JPS6056942A - ２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸の光学活性ν−メチルエフェドリンエステル及びその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（１） ％式％） で示される２、２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
の光学活性Ｎ−メチルエフェドリンエステル及びその塩
に関するものである。

式（１１で示されるエステルには、カルボン酸部分につ
いて言えばｄ−、ｌ！−またはｄｌ！−２゜２−ジメチ
ルシクロプロパンカルポン がそのいずれも含まれる。またアルコール残基について
言えば、Ｎ−メチルエフェドリンのｄまたは１体である
。

式（１）で示される化合物の酸成分である２，２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸は農医薬中間体として重
要な化合物である。例えば、該カルボン酸と置換−２−
シクロベンテノン−４−オールあるいは置換フルフリル
アルコール等のアルコールとのエステルは人畜に対して
低毒性で、害虫に対して速効性の殺虫剤として有用なピ
レスロイド系殺虫剤と呼ばれるエステルと同様な作用を
示すことが知られている（英国特許第１，２６０，８４
７号明細書）。またβ−ラクタム系抗生物質の生体内分
解酵素阻害剤の構成成分かかる用途には光学活性体の使
用が望ましい場合が多い。

本発明はかかる有用な２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸の光学異性体をイ］利に製造するために重要
な新規化合物を提供するものである。

２．２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は通常の合
成法ではラセミ体ずなわち（ト）体として合成されるた
め、所望の光学異性体を取得するためにはさらに光学活
性有機塩素等を用いて光学分割する必要があった。

光学活性な２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
の製造方法としては、ｄｔ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸を光学分割する方法が知られており、
１）キニーネによる分割（特開昭５５−５１０２３号公
報）、２）ｄ−またはｌ−α−７エネチルアミンによる
分割（英国特許第１．２６０．８４７号明細書）が公知
であしかし、前者の方法は分割剤としては非常に高価で
、しかもその供給が不安定なキニーネを使用しなければ
ならないうえ、収率も低いという問題があり、また後者
の方法は旋光度がｄ一体は＋６５°、ｌ一体は一７２°
という光学純度の低いｄ−またはＩ！−２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸しか得られないという問題
があり、これらの方法はいずれも光学純度の高いｄ−１
たはＩ！−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
を工業的に有利に得る方法とは言い難い。

しかるに、本発明者らは前記式（１）で示される新規化
合物即ち、２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
光学活性Ｎ−メチルエフェドリンエステル及びその塩が
光学活性２．２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を
効率よく製造するに好都合な誘導体であることを見い出
し。

さらに種々検討を加えて本発明を完成した。

すなわち、式（１）で示される新規エステルはその分子
中に不斉炭素原子を有するが、本発明はこれら不斉炭素
原子に基づくつぎの立体異性体を包含する。

カルボン酸部分について言えばｄ−１Ｉ！−またはｄｌ
！を含むこれらの任意の割合の混合物と、アルコール残
基について言えば、ｄまたは２−Ｎ−メチルエフェドリ
ンから成るエステルである。

該カルボン酸のｄＩ！またはｄとｌの任意の割合の混合
物から成るエステルより一方の対掌体のカルボン酸のエ
ステルを分離することが可能となる。かかる分離方法と
してはシリカゲルあるいはアルミナ等の充填カラムクロ
マトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィーなどでも可能であるが、式（１）で表わさ
れる塩基性エステルの鉱酸塩たとえば塩酸塩とすること
により、結晶性を増大させると、分別再結晶が極めて好
都合に行われることを見い出したものである。かくして
得られたエステルを立体保持的に加水分解することによ
り光学活性な２．２−’）メチルシクロプロパンカルボ
ンにより極めて効率よく光学活性２．２−ジメチルシク
ロプロパンカルボン酸を製造することが可能となったも
のである。

以下、本発明について詳細に説明する。尚、ここで用い
る記号’　”’−ｔ　ｌ−はエステルを構成する酸また
はアルコールに関する光学異性を表わすものであって、
エステルの光学異性ヲ表わすものではない。

式（１）で示される化合物は例えば次のようにして製造
される。

スナわち、２．２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
はｄＩ！体または４体、１体の任意の割合の混合物を用
いることができる。

２．２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸は塩化チオ
ミル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、ホスゲンある
いは塩化リン等で処理して酸クロライドに、あるいは臭
化リン、臭化チオニル等で処理して酸ブロマイドに、あ
るいは無氷酢酸、塩化アセチル等で処理して酸無水物に
変換したのちｄ−又は／−Ｎ−メチル−エフェドリンと
反応して当該ジアステレオマーエステルを合成する。

用いる酸ハロゲン化剤あるいは脱水剤は原料のカルボン
酸１モルに対して１〜４゛モルを用い約１５℃から１０
０℃の温度で実施することができる。このときの溶媒と
してはペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の飽和炭化水素
、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ジクロルメタン等のハ
ロゲン化炭化水素等反応に関与しないものを用いるとと
ができる。

得られた酸ハライドあるいは酸無水物に一２０℃から６
０℃の温度でｄ−又はＪ−Ｎ−メチルエフェドリンを作
用させて塩基性ジアステレオマーエステルを合成する。

溶媒としては上記と同様の溶媒、即ち、飽和炭化水素、
芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素等反応に関与しな
いものを用いることができる。脱酸剤としてピリジン、
トリエチルアミン等の有機塩基を用いることができるが
用いなくてもよい。

エステル化で用いる光学活性Ｎ−メチルエフェドリンは
１体、４体のいずれをも用いることができ、その光学純
度によって分割後に得られる該カルボン酸及びその誘導
体の光学純度が左右される。

エステル化して得られた塩基性ジアステレオマーエステ
ル混合物はそのままでクロマトグラフィー等で光学分割
することができるが、その鉱酸塩、特に塩酸塩とするこ
とにより分割結晶化が好都合に行なわれるようになる。

この場合、一般にＪ−Ｎ−メチルエフェドリンエステル
の塩からは４体のカルボン酸のジアステレオマー塩が晶
出し、またｄＮ−メチルエフェドリンエステルの塩から
は１体のカルボン酸のジアステレオマー塩が晶出する。

言い換えれば、各母液からはその対掌のカルボン酸のジ
アステレオマーが得られることになる。

分別結晶化に用いる溶媒を例示すれば水、希塩酸水、食
塩水あるいはメタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等のアルコール類又はこれらの混合溶媒を挙げること
ができる。ジアステレオマー塩の混合物をこれらの溶媒
を用いて一担室温乃至８０℃に加熱して均一な溶液にし
、徐冷して結晶を析出させる。このとき種晶を用いても
よいし、自然晶析でもよい。゛溶解のための加熱温度を
高くするとエステルの加水分解を生起するので注意を要
する。冷却温度の下限は用いる溶媒の種類や条件によっ
て異なるが、通常実際的な操作性からは一２０℃以上で
あり、できれば常温付近で十分結晶が析出するＪ：うに
条件を選ぶことが望ましい。もし必要とあらば取得した
結晶は再結晶を繰りかえし精製することができる。析出
した結晶はｒ液より炉別される。こうして得られた塩は
所望により通常の方法で遊離塩基とすることができる。

以上のようにして得られた光学活性な該カルボン酸エス
テルまたはその塩は、Ｊ［！；性もしくは酸性条件下で
加水分解することにより、光学活性を保持したｄ−２，
２−ジメチルシクロプロパン冨を重カルボン酸またはＩ
！−２，２−ジメチルシクロプロパン＝１−Ｃカルボン
酸を与よる。

塩基性条件下で加水分解する場合に用いる塩基としては
、苛性ソーダや苛性カリなどのカルボン酸エステルを加
水分解する際に通常用いられる塩基が使用され、その量
はエステル１モルに対し１〜４モルである。反応温度と
しては、約５０℃から還流条件下で実施される。反応時
間は反応条件と関係するが、通常０．５時間から１０時
間で十分である。溶媒は水の他、メタノール、エタノー
ルなどの有機溶媒と水との混合溶媒を用いることもでき
、界面活性剤を添加することもできる。

反応後光学活性なＮ−メチルエフェドリンを回収したの
ち、水層を酸析、抽出すると光学活性を保持した２、２
−ジメチルシクロプロパンカルボン酸を得ることができ
る。

また、前述の分別結晶化処理において晶析しなかった該
カルボン酸のＮ−メチルエフエドリンエステルを含有す
る母液より相当する光学活性該カルボン酸誘導体を得る
ことができるのは言うまでもない。

所望によってはアルカリによって酸を中和、脱離した後
、次の方法によってカルボン酸部分のみを選択的にラセ
ミ化することができる。

すなわち、当該カルボン酸のＮ−メチルエフェドリンエ
ステルをアルカリ金属もしくはその水素化物またはそれ
らの分散体、あるいはアルカリ金属アルコラードで処理
することにより副反応を伴うことなく、効率よくカルボ
ン酸部をラセｔ　化できる。ラセミ化された当該カルボ
ン酸エステルに既述の分割精製を施せば光学活性な当該
カルボン酸エステルを得ることができる。

以上に詳述したごとく、本発明で得られる２゜２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸の光学活性Ｎ−メチルエ
フェドリンエステル誘導体は光学活性な該カルボン酸に
導くことができる極めて有用な化合物である。

次に実施例によって本発明の化合物をさらに説明する。

実施例１ １００−のフラスコにｄＩ！−２，２−ジメチルシクロ
プロパンカルボン酸２０．Ｏｆにｎ−ヘキサン２０．Ｏ
ｆ１ジメチルホルムアミド０．１２を加え７０℃に加熱
攪拌しながら滴下ロートより塩化チオニル３１．３９と
ｎ−ヘキサン２０、Ｏｆの混合液を滴下した。同温度で
３時間攪拌したのち、反応液を減圧下に留去し、残留液
を蒸留するとｂｐ、５８〜ｂ で２２．Ｉ　Ｐのｄｌ！−２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸クロライドを得た。

１００−の）、ラスコにＪ−Ｎ−メチルエフェドリン５
．９ｆと塩化メチレン２５Ｆを加え、水冷下に攪拌しな
がら滴下ロートより上記留出液４．４Ｆと塩化メチレン
５ｆの混合液を滴下した。同温度で１時間攪拌したのち
、室温下で一夜静置した。

反応後、反応液に１．５チ水酸化ナトリウム水溶液を加
えて２回抽出分液し、有機層を水洗したのち濃縮し、８
．９Ｆの残留液を得た。

残留液を蒸留するとｂｐ　１１５〜１２１℃７０．４閲
−で８．７ＰのｄＩ！−２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボン酸／−Ｎ−メチルエフェドリンエステルを得
り。

コノモノハ！光度Ｃｄ）　２１ｓ−４３−７°（Ｃ＝１
．Ｏ。

エタノール）を示し、赤外線吸収スペクトル、核磁気共
鳴スペクトルは以下のようであった。

赤外線吸収スペクトル（液体フィルム法ａｌ＋）１７２
０　、１６００　、１２６５　、１１６０１Ｈ−核磁気
共鳴スペクトル（ｄｌ！−２，２−ジメチルシクロプロ
パンカルボン酸−Ｊ−Ｎ−メチルエフェドリンエステル
、９ＱＭｉｌｚ　。

ｃ’ｏｃｌ、　） 誓　トド唖のへ凶へ−一一一一〇 実施例２ ｄｌ！−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸ク
ロライド４．４２とｄＮ−メチルエフェドリン５．９Ｆ
から実施例１と同様に反応して８．８２のｄｌ！−２，
２−ジメチルシクロプロパンカルボン１ｌｄＮ−メチル
エフェドリンエステルを得た。

２６　０ このものは旋光度〔α〕。＋４３．４　（Ｃ＝１．０エ
タノール）を示し赤外線吸収スペクトル（液体フィルム
法）は実施例１と一致した。

また核磁気共鳴スペクトル（ｚｔｉ−ＮＭＲ。

９０　ＭＨｚ　、　ｃＤＣ１！、　）は光学異性体の帰
属を除いて実施例１と一致した。

実施例３ 実施例１で得た　ａ／−２，２−ジメチルシクロプロパ
ン−１−カルボン１１２−／−Ｎ−メチルエフェドリン
エステル４．４Ｆに１０％塩酸水５．９Ｆを加えて６０
℃で攪拌した後、徐々に冷却し２０℃に保って析出した
結晶を沖取した。このものを乾燥したところ２．Ｏｆで
あった。一部をサンプリングし遊離の塩基性ジアステレ
オマーエステルにし、ガスクロマトグラフィーで光学異
性体比率の分析を行ったところ６体：ｌ！体（２，２−
ジメチルシクロプロパンカルボン酸部分を表わす。以下
同じ。）＝９７．５　：　２．５　であり、炉液を同様
にして分析したところ６体：Ｉ！体−１８，６：　８１
．４であった。

この結晶を水より再結晶したところｄ体＝１！体−９９
，９：　０．１の光学異性体比率の結晶が得られた。

このものの融点はｍＰ　２４０〜２４２℃（分解）、旋
光度は〔α）　”　＋　１８．３°（Ｃ−１，０３，水
）であり った。

実施例４ 実施例３で得たｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカ
ルボン酸−／−Ｎ−メチルエフェドリンエステル塩酸塩
１．４２に１．５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩
基性とし、塩化メチレンを加えて抽出し、有機層を水洗
後無水硫酸ソーダを加えて乾燥し、濃縮したとこる１、
２Ｆの残留液を得た。このものをクーゲルローノ戸で蒸
留すると１３０−１３５℃１０．ＩＩＩＩＩ）１ｇで１
．２２のｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン
酸−／−Ｎ−メチルエフェドリンエステルを留出液とし
て得た。このものの旋光度は〔α）Ｄ−１４，６２°（
ｎｅａリテアリ、赤外線吸収スペクトルは実施例１と一
致した。

核磁気共鳴スペクトルを以下に示した。

ｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸−Ｊ−
Ｎ−メチルエフェドリンエステル１ＨＮＭＲ（９０ＭＨ
ｚ　、　ＣＤＣｌ！ｓ　）！ ψト哨へへ−〜中−一〇 ｄ−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボンｌ１Ｒ−
Ｎ−メチルエフェドリンエステ“ル”３ＣＮＭＲ（５０
−６ＭＨｚ　Ｉ　ＣＤＣ／３　）実施例５ 実施例３で得た炉液に２０％水酸化ナトリウム水溶液を
加えてＰＨ１１以上にしてトルエンで３回抽出した。有
機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダを加えて乾
燥した。

硫酸ソーダを枦去した後、減圧下°に溶媒を留去し残留
液２．６２を得た。このものはガスクロマトグラフィー
より、６体１８．６％、Ｊ体８１．４％からなるＩ！ｒ
ｉｃｈ２．２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸Ｊ−
Ｎ−メチルエフェドリンエステルであることを確認した
。

２５−フラスコに窒素気流中で上記残留液２．５Ｆとカ
リウム　ｔｅｘｔ　ブチラ−＋−ｏ、１ｐを加え１２０
℃の油浴中で１時間攪拌した。

反応後トルエンを加え水洗した後濃縮し２．４１の残留
液を得た。残留液を蒸留するとｂｐ１１５〜１２１℃１
０．４ｍＨｔｔで２．３５９の留出液を得た。

このものはガスクロマトグラフィーより、６体４８．５
％、１体５１．５％からなるｄＩ！−２，２−ジメチル
シクロプロパンカルボン酸／−Ｎ−メチルエフェドリン
エステルであることを確認した。

実施例６ 実施例２で得たｄ４’−２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフェドリンエステル８
．ＯＦに１０％塩酸水１０．６　Ｆを加えて実施例３と
同様に処理して３．５１の乾燥ケーキを得た。このもの
の光学異性体比率は１体＝ｄ体＝　９７．０　：　３．
０であり、炉液を同様にして分析したところ、１体＝ｄ
体＝　２１．０　：　７９．０であった。

同様にして水より再結晶するとＥ体＝ｄ体＝ｉｏｏ　：
　ｏの光学異性体比率のＪ−２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフェドリンエステ
ル塩酸塩の結晶を得た。

このものの旋光度は〔α）　２５−１８．５３°（Ｃ＝
１．０２　、水）であった。

実施例７ 実施例６で得たＩ！−２，２−ジメチルシクロプロパン
カルボン酸−ｄＮ−メチルエフェドリンエステル塩酸塩
２．８　′Ｉを用いて実施例４と同様に操作し濃縮残留
液２．５ｆを得た。

このものを蒸留すると沸点９１〜１０２℃１０、ｌ１ｍ
１ｋで２．４ｖのｌ！−２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボンｆｉ−ｄ−Ｎ−メチルエフェドリンエステル
を留出液として得た。

このものの旋光度は〔α）、＋１４．４８°（ｎｅａＱ
であり、赤外線吸収スペクトルは実施例１と一致ｔ、り
。核磁気共鳴スペクトル（１ｉＩ　ＮＭＲ。

９０ＭＨｚ、ＣＤＣＺ３）は実施例４と一致した。

参考例１ ５０−のフラスコに実施例４で得たｄ−２゜２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボン酸−１−Ｎ−メチルエフェド
リンエステル１．１２にメタノール１．２Ｆ、２０％水
酸化ナトリウム水溶液１．２ｇを加え還流下、２時間攪
拌した。

反応後、減圧下に溶媒留去し、残留液に水を加え塩化メ
チレンで中性物を抽出した。

水層は塩酸酸性にしたのち塩化メチレンで抽出し、有機
層を水洗したのち無水硫酸ソーダを加えて乾燥した。硫
酸ソーダをｒ去後、減圧下に溶媒留去し残留液０．５２
を得た。

■ このものをクーゲルロールにて蒸留すると１４０〜ｂ 得た。このものはガスクロマトグラフィー及び赤、外線
吸収スペクトルからｄ−２，２−ジメチルシクロプロパ
ンカルボン酸であることが確認されその光学異性体比率
はｄｌｌ＝９９．５１０．５で、旋光度〔α〕。＋１３
１．２°（ｃ−２，０６４、Ｅｒ０Ｈ）　、　ｎＤｌ、
４３５４であった。

また中性物抽出液は水洗後濃縮し０．７Ｆの無色結晶を
得た。このものはガスクロマトグラフィー及び赤外線吸
収スペクトルから１−Ｎ−メチルエフェドリンであるこ
とが確認された。

参考例２ ５０−のフラスコに実施例７で得たＩ！−２゜２−ジメ
チルシクロプロパンカルボン酸−ｄ−Ｎ−メチルエフェ
ドリンエステル２．２Ｆにメタノール２．４Ｓ’、２０
％水酸化ナトリウム水溶液２．３９　Ｆを加え、参考例
１と同様に処理し濃縮残留液０．９９を得た。このもの
を■ クーゲルロールにて蒸留し１３５〜１４０’Ｃ／２０　
ｍ　Ｈｇで０．９１の留出液を得た。

このものはガスクロマトグラフィー及び赤外線吸収スペ
クトルから１！−２，２−ジメチルシクロプロパンカル
ボン酸であることが確認されその光学異性体比率はｄｌ
ｌ　−０／１００で旋光度は〔α）Ｄ−１３１，２°（
ｃ　＝　２．０　、　ｌ１ｔ０１１）　。

５ ＩＩＤｌ、４３７０であった。

また中性物抽出液は参考例１と同様に処理し１．４Ｆの
無色結晶を得た。このものはガスクロマトグラフィー及
び赤外線吸収スペクトルからｄ−Ｎ−メチルエフェドリ
ンであることが確認された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式（１） で示される２、２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸
   の光学活性Ｎ−メチルエフェドリンエステル及びその塩