JPS61103853A - ２―フェニルプロピオン酸エステル類の光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、式（１） （式中、Ｒはβ−ナフチル基または２−（β−ナフチル
）エチル基を示す。）で示される２−フェニルプロピオ
ン酸エステルおよびその光学活性体および２−フェニル
プロピオン酸のｐ−ニトロフェニルエステルおよびその
光学活性体に関する。

これらエステル類の光学活性体を立体保持的に加水分解
することにより容易に光学活性な２−フェニルプロピオ
ン酸が取得できる。

光学活性な２−フェニルプロピオン酸は塩基類の光学分
割剤として法尻に用いられる有用な化合物であり、また
医薬品、農薬などの中間体や修飾剤としても有用である
。

従来の技術 従来、ラセミ体を光学分割する光学活性な２−フェニル
プロピオン酸の製法として、下記の方法が知られている
。

（イ）光学活性な塩基性光学分割剤との塩形成によるジ
アステレマー分割法：例えば、分割剤としてα−フェネ
チルアミンを用いる方法（Ａｒｋｉｖ−ｋｅｍｉ、、１
０２８３（１９５６）を参照〕、同じくα−フェニルー
β−（ｐ−トリル）エチルアミンを用いる方法〔特開昭
５６−６３９４６号を参照〕。

（ロ）光学活性なアルコール類とのエステル形成による
ジアステレオマー分割法：例えば、（−）また、本発明
の化合物については、従来１．２−フエニルプロビオン
酸のβ−ナフチルエステルと２−（β−ナフチル）エチ
ルエステルについては、光学活性体、ラセミ体ともに知
られていなかった。

また、２−フェニルプロピオン酸のｐ−ニトロフェニル
エステルについては、ケミカル　アブストラクト（Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ）８９，１０７２２３
ｑ（原軸　、Ｃ１ｂａ　Ｆｏｕｎｄ、Ｓｙｍｐ、、　５
３，１４９（１９７８））および８４．１６４３７ｔ（
原軸、Ｊ、Ｃ，Ｓ、　Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、９６
９（１９７４）　）に記載はあるが、これらの文献のい
ずれにも物性、製法についての記載がないので、本発明
において初めて単離、精製されたといえる。

解決しようとする５　点 従来の光学分割による光学活性な２−フェニルプロピオ
ン酸の製造技術は、いずれも高価な分割剤を必要とする
。また、２−フェニルプロピオン酸の不要な光学活性体
をラセミ化し、再使用する場合、（イ）の方法はラセミ
化が非常に遅いため実用的でない。また、（ロ）の方法
では、光学活性なアルコール部分の影響で完全なラセミ
化が実現できない問題の他に、アルコール部分の光学純
度が落ちる副反応の問題もあり、（イ）、（ロ）共に実
用的な製法とは言い難いものであった。

一方、ラセミ体の光学分割法として、優先晶出による方
法は高価な光学活性分割剤を必要とせず、少量の種晶を
用いた晶析操作で光学分割を行うことができる有利な方
法であるが、２−フェニルプロピオン酸でこの方法を適
用できる化合物は全く知られていなかった。

間　ヴを”するための 本発明者は・２−フ＝′ルプ″″１オ′酸の光学　　　
　　。

分割に優先晶出法を適用すべく、ラセミ化も容易である
種々のエステル誘導体を探索した結果、式（ｎ） （式中、Ｒはｐ−ニトロフェニル基、β−ナフチル基ま
たは２−（β−ナフチル）エチル基を示ス。

）で示される２−フェニルプロピオン酸エステルが、優
先晶出可能な化合物であることを見出した。

本発明の（±）−２−フェニルプロピオン酸エステルは
、それぞれ（±）−２−フェニルプロピオン酸自身ある
いは酸クロリドと、ｐ−二トロフェノール、β−ナフト
ールまたは２−（β−ナフチル）エチルアルコールとの
反応等、既知のエステル合成法によって合成することが
できる。

また、本発明の光学活性な２−フェニルプロピオン酸エ
ステルは、それぞれ光学活性な２−フェニルプロピオン
酸からのエステル化によって、あるいは下記の（±）−
２−フェニルプロピオン酸エステルの光学分割法によっ
て合成できる。

これらを、本発明の優先晶出法によって分割するには、
ラセミ体の過飽和溶液に、（＋）一体または（−）一体
の種晶を加え、これと同種の光学活性体を優先的に晶出
させることにより達成される。また、部分的に分割され
た（即ち、一方の光学活性体がより多く存在する）混合
体の過飽和溶液も同様に分割に用いることができ、この
場合には、必ずしも、種晶を外部から加える必要はなく
、自然超高により分割が進行する。

これらの過飽和溶液は、ラセミ体または部分分割された
混合物を適当な溶媒に加熱溶解した後冷却する方法、溶
液を濃縮する方法、あるいは溶解度を減少させるような
溶媒を添加する方法等、常法に従って調製することがで
きる。

分割に用いる溶媒としては、２−フェニルプロピオン酸
エステルが適当な溶解度を示すもの、例えば石油エーテ
ル、ベンジン、リグロイン、ｎ　−ヘキサンまたはシク
ロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、ベンゼンまたは
トルエンのような芳香族炭化水素類、エチルエーテルま
たはイソプロピルエーテルのようなエーテル類、四塩化
炭素、りロロホルムまたはジクロロメタンのようなハロ
ゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、メ
タノール、エタノール、イソプロパツール、ｎ−プロパ
ツールまたはｔ−ブタノールのようなアルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトン、ＤＭＦまたはＤＭＳＯの
ような非プロトン性極性溶媒類およびこれらの混合溶媒
等を挙げることができる。なお、ラセミ化のための塩基
を共存させる場合は、この塩基と直接反応する溶媒は避
けなければならない。

種晶の添加量、粒度には特に制限はないが、通常は、溶
液中のラセミ体または部分分割された混合体に対し１〜
２０重量％程度の結晶を砕いた粉末を用いるのが適当で
ある。

操作温度も特に制限はなく溶媒の沸点まで可能であるが
、用いる溶媒に対する２−フェニルプロピオン酸エステ
ルの溶解度に従って、安定過飽和溶液が得られるよう調
節する必要がある。

分割の方法としては、交互に逆の光学活性体を分割させ
る回分法、カラム内に種晶を存在させ、過飽和溶液を連
続的に流入させる連続法、また一方の光学活性体と他方
の光学活性体をある間隔をもった場所に種晶として浸せ
きし同時にそれぞれの種晶を成長させる方法等、優先晶
出法として既知である種々の方法を用いることができる
。

このようにして得られた光学活性な２−フェニルプロピ
オン酸エステルは、光学純度が不充分な場合には、再結
晶等によりさらに光学純度を上げることができる。

ラセミ化剤を共存させる場合、ラセミ化剤としでは、（
ｉ）使用するエステルのそれぞれに対応するエステル部
分のアルコール残基またはフェノール残基のアルカリ金
属塩またはアルカリ土類金属塩、即ちｐ−ニトロフェノ
ール、β−ナフトールまたは２−（β−ナフチル）エタ
ノールのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩〔例
えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩〕
。

（ｉｉ　）　　ドＪ″″″チ″ｒ″ｙ・′アザ″″′り
０つ′デ　　　　　ｆセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロ
ノネン（ＤＢＮ）またはジアザビシクロオクタン（Ｄ　
Ｂ　Ｏ）のような含窒素塩基等を用いることができる。

また、ラセミ化剤の濃度は、多いほどラセミ化反応が速
くなるので好ましいが、余り多すぎると溶液の粘性が高
くなったり、副反応がおこる。塩基の強さによって異な
るが、例えばジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジ
アザビシクロノネン（ＤＢＳ）のような強塩基の場合、
０．１〜２０％（−／讐）程度が好ましい。

大嵐班 以下に、参考例および実施例を示し本発明を更に詳しく
説明する。なお、これらの実施例によって、本発明が限
定されるものではない。

実施例ｔ、　　＜±）−ｐ−二トロフェニルエステルの
合成。

（±）−２−フェニルプロピオン酸７．５０　ｇ　（５
０ミリモル）と塩化チオニル７、１４　ｇ　（６０ミリ
モル）を四−化炭素中、１時間加熱、還流させた。溶媒
および未反応の塩化チオニルを減圧留去して（±）−２
−フェニルプロピオン酸塩化物の淡黄色油状物を得た。

この油状物にベンゼン３０ｍ１．　ｐ−二トロフェノー
ル７．３０　ｇ　（５２，５ミリモル）およびピリジン
４．７５　ｔ　（６０，０ミリモル）を加え、室温で２
時間撹拌した。反応液にＩＯ！塩酸水１０ｍ１を加え、
酢酸エチルで抽出し、有機層を溶媒留去して淡黄色固体
１３．９　ｇを得た。これをエタノールより再結晶して
、（±）−２−フェニルプロピオン酸ｐ−ニトロフェニ
ルの無色結晶１０．４　ｇ　（３８，４ミリモル、収率
７７χ）を得た。

融点７５５．０〜５６．５℃ ’ＨＮＭＲ：ＣＣＤＣ１ｚ）　　δ：１．６０（ｄ、３
１１．Ｊ＝６）１ｚ）　３．９７（ｑ。

ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）　７．０〜８．２（ｍ、９Ｈ）ＩＲ
（ＫＢｒ）　１７４５．１５３０，１３４０，１２００
，１１４０，１０８０，９００，８７０、７４０．７０
０ｃｍ−’ ＭＳ、ｍ／ｅ（強度比）：２７ＨＭ”　、４）、１３３
（３４）、１０５（１００）実に例ｚ〜６．２−フェニ
ルプロピオン酸の各種エステル類の合成 ２−フェニルプロピオン酸の（＋）体、（−）体または
（±）体とｐ−ニトロフェノール、β−ナフトールまた
は２−（β−ナフチル）エタノールとの反応、後処理を
実施例１の方法に準じて行った。（反応のモルスケール
を変更した場合は、モルスケールの変更率と同比率で溶
媒、原料の使用量を変更した。）これら反応の結果を以
下に示した。

Ｘ施例２．　　（−）−ｐ−二トロフェニルエス′チル
の合成 反応モルスケールニア、０　ミリモル（原料２−フェニ
ルプロピオン酸のモル数） ２−フェニルプロピオン酸の種Ｍ：　　（−）一体（α
）　％’−７９．１°（ｃ＝１．ＥｔＯＩｌ）　（１０
０Ｘｅ、ｅ、）フェノールまたはアルコールの種類：ｐ
−ニトロフェノール 収率：８３％ 融点ニア８．５〜７９．０℃（エタノールから再結晶）
゛ ＭＳ、ｍ／ｅ（強度比）と’ＨＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）
　　δとＩＲ（ＫＢｒ）”：実施例１に同じ ［α）　％’−１３４，５°（ｃ＝１．ＥＬＯＩＩ）　
（１００χｅ、ｅ、）Ｘ施例３　、　　（±）−β−ナ
フチルエステルの合成 反応モルスケール：　１０．０ミリモル（原料２−フェ
ニルプロピオン酸のモル数） ２−フェニルプロピオン酸の種類：（±）一体フエノー
ルまたはアルコールの種類：β−ナフトール 収率：６７％ 融点：５４．０〜５５．０℃（イソプロパツールから再
結晶） ｎｓ　＋ｍ／ｅ（強度比）：２７６（Ｍ、”　、、２３
）、１４４（９６）、１３．２（１００）　、　１０５
　（８４） ’ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｈ）　　δ：Ｌ、５２Ｃｄ、３Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ）４．００（ｑ、　ＩＨ。

Ｊ＝６）＋２）、７．０〜７．９（ｍ、１２Ｈ）ＩＲ（
ＫＢｒ）　１７４０，１４５０，１１４０，１０６０，
９１０，８２０，７５０゜７００ｃｍ　−’ 〔α）　％ＳＱ。

実施例４．（＋）−β−ナフチルエステルの合成 反応モルスケール＝４．Ｏミリモル（原料２−）エニル
プロピオン酸のモル数） ２−フェニルプロピオン酸の種’Ｒ，：　　（＋）７体
、〔α〕２″’＋７９．１　　°　（ｃ＝１　、　［Ｅ
ｔＯＨ）　（１００χｅ、ｅ、）ひ フェノールまたはアルコールの種類：β−ナフトール 融点ニア８．０〜７８．５℃（イソブーパノールから再
結晶） ＭＳ、ｍ／ｅ（強度比）と’ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｈ）　
　δとＩＲ（ＫＢｒ）　　：実施例３に同じ （α：１　％５＋１３５．３°（ｃ＝ｌ、ＥｔＯＨ）　
（１００χｅ、ｅ、）実施例５．　（±’）−２−（β
−ナフチル）エチルエステルの合成 反応モルスケール：　１０．０ミリモル（原料２−フェ
ニルプロピオン酸のモル数） ２−フェニルプロピオン酸の種類＝（±）一体フエノー
ルまたはアルコールの種［４’２−（β−ナフチル）エ
タノール 収率ニア９％ 融点７６８．０〜６９ｏ　０℃（エタノールから再結晶
）　　。

ＭＳ　、ｍ／ｅ（強度比）：３０４（Ｍ”　、６）、１
５４（１００）’）ｌ　ＮＭＲ：（ＣＤＣｔｚ）　　δ
：１．４８（ｄ、３８．Ｊ＝６Ｈｚ）３．００（ｔ、２
Ｈ。

Ｊ＝６Ｈｚ）　、　３．６６、（ｑ、　ＬＨ，Ｊ＝６Ｈ
，ｚ）　、　４．３５　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ、）
　、　７゜１　〜７．９（ｍ、１２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）　　１７２０，１３３０，１２００，１
１６５，１１００，９６０，８２５，７５０．７０５ｃ
ｍ　　伺 〔α）　％ＳＱ。

実施例６．　　（＋）−２−（β−ナフチル）エチルエ
ステルの合成 反応モルスケール：１．８　ミリモル（原料２−フェニ
ルプロピオン酸のモル数） ２−フェニルプロピオン酸の種類：（＋）一体、〔αｌ
”、’＋７９．１　’　（ｃ＝１．ＥｔＯＨ）、（１０
０χｅ、ｅ、）フェノールまたはアルコールの種類：２
（β−ナフチル）エタノール 収率：５９％ 融点７８９．５〜９０．５℃（エタノールから再結晶） ＭＳ、ｍ／ｅ（強度比）と’Ｈ、ＮＭＲ：　（ＣＤＣｈ
）　　δとＩＲ（ＫＢｒ）　　：実施例５に同じ 〔α）　：’＋２２．．５°（ｃ＝０．５．　ｆｉｔＯ
Ｈ）　（１００χｅ、ｅ、）Ｘ施例７　、　　＜±）−
ｐ−ニトロフェニルエステルの種晶添加による分割晶析 （±）−２−フェニルプロピオン酸ｐ−ニトロフェニル
０．５０５ｇをエタノール９．７８０ｇに加熱溶解した
。溶液を２０℃に冷却し、（−）−２−フェニルプロピ
オン酸ｐ−ニトロフェニル（（αＪ　”−１３４，５°
（ｃ＝１．０．ＥｔＯＨ）　、　１００χｅ、ｅ、　）
の口 粉末結晶１００■を接種し、２０″Ｃで３０分、続いて
ｌ　’Ｃ／　ｈ　ｒの冷却速度で１６℃まで冷却しつつ
撹拌した後、結晶をろ別、乾燥した。結晶の収ｆＪ　１
３０　ｍｇ、〔α）　２５−１３１．８°（ｃ＝１．０
．ＥｔＯｌ（）　、９８゜Ｏχｅ、ｅ、。

ろ法例の２−フェニルプロピオン酸ｐ−ニトロフェニル
の旋光度は〔α）　”＋１１．２°（ｃ＝１．帆ＥｔＯ
Ｈ）　＋　８．３Ｘｅ、ｅ、であった。

実施例８．　（±）−２−（β−ナフチル）エチルエス
テルの種晶添加による分割晶析 （±）−２−フェニルプロピオン酸２　　　（β−ナフ
チル）エチル１．ＯＯｇをエタノール２４゜６６ｇに加
熱溶解した。この溶液を２９℃に冷却１、、（＋）−２
−フェニルプロピオン酸２−（β−ナフチル）エチル（
（α）　２Ｓ＋２２．５°（ｃ＝０．５゜Ｅ　ＬＯＩＩ
）　、　１００Ｘｅ、　ｅ、　）の粉末結晶５１■を接
種し、２９°Ｃで３０分、続いてｌ　’Ｃ／　ｈ　ｒの
冷却速度で２３°Ｃまで冷却しつつ攪拌した後、結晶を
ろ別、乾燥した。結晶の収量１２０■、（α：ｌ　％’
＋２０．８゜（ｃ＝０．５．　ＥｔＯＨ）　、　９２．
４Ｘｅ、ｅ、。

ろ法例の２−フェニルプロピオン酸２−（β−ナフチル
）エチルの旋光度は〔α）　：Ｓ−０，８°（Ｃ・０゜
５、ＥｔＯ）１）、３．６χｅ、ｅ、であった。

実施例９．　（±）−β−ナフチルエステルのラセミ他
剤共存下での優先晶析 （±）−２−フェニルプロピオン酸β−ナフチル２．０
０ｇを、３０℃で、５重量％ジアザビシクロウンデセン
（ＤＢＵ）クメン溶液１．８４ｇに溶解させた後、２４
℃で（＋）−２−フェニルプロピオン酸β−ナフチル１
００　ｍｇ　（Ｃ（Ｘ’Ｊ　２ｓ＋１す ３０°（ｃ＝１．０．　ＥｔＯＨ）　、　９６χｅ、ｅ
、）を加えた。２４°Ｃで３０分かく拌した後、０．５
℃／ｈｒの冷却速度で　　　　　　＋１４“Ｃまで冷却
し、更に１４゛Ｃで２時間かく拌した。結晶をろ取し、
冷エタノールで洗浄、乾燥し、無色結晶７０６　ｍｇを
得た。〔α）　、’＋ｌｕＯ°（ｃ＝１．０．Ｅｔｏｌ
ｔ）、　９６χｅ、ｅ、。これは、（＋）一体６８２■
が得られたことになり、種晶分を除くと原料の（±）一
体の２９％に相当する。

実施例１０．　（±）−β−ナフチルエステルのラセミ
他剤共存下での優先晶析 （±）−２〜フェニルプロピオン酸β−ナフチル２．６
２５ｇを、３５°Ｃで、５重量％ジアザビシクロウンデ
セン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）イソプロピルエーテル溶液３．０９
ｇに溶解させた後、２９℃で（＋）−２−フェニルプロ
ピオン酸β−ナフチル１００　ｍｇ　（ＣＣｌ３”＋１
３５．３°（ｃ＝１．０．ＥｔＯ）１）、１００χｅ、
　ｅ、）を加えた。２８℃で３０分か（拌した後、１．
０’Ｃ／ｈｒの冷却速度でｌｏ’ｃまで冷却し、更に１
０°Ｃで２時間かく拌した。結晶をろ取し、冷エタノー
ルで洗浄、乾燥し、無色結晶１．８４７ｇを得た。〔α
〕２５＋１３２．４°（ｃ＝１．０．Ｅｔｏｌｌ）、　
９７．９％ｅ、ｅ、。

む これは、（＋）一体１．８０７ｇが得られたことになり
、種晶分を除くと原料の（±）一体の６４％に相当する
。

参考例１．光学活性な２−フェニルプロピオン酸β−ナ
フチルの加水分解による光学活性な２−フェニルプロピ
オン酸の製造 （＋）−２−フェニルプロピオン酸β−ナフチル−、Ｏ
Ｏｇ　（３，６２ｍｍｏｌ、　　（α）　２５＋１３５
．３°（ｃ＝１゜Ｏ，ＥｔＯＨ）、１００χｅ、　ｅ、
　）に、３５％塩酸１．００ｇおよび酢酸３．ＯＯｇを
加え、１２０°Ｃで２０分加熱、攪拌した。反応液を冷
却し、トルエン１５ｍ１、水５ｍｌを加え、分液し、ト
ルエン層を水５ｍｌで２回洗浄後、０．１規定濃度の水
酸化すｌ−ＩＪウム水溶液４０ｇを加え、よく振とうし
、分液した。　　トルエン層を溶媒留去、乾燥し、β−
ナフトールの淡褐色結晶０．　５１　ｇ　（３，５４ｍ
ｍｏｌ。

９８％回収）を得た。

一方、アルカリ層に３５％塩ｍ０．５０ｇを加えて酸性
とし、トルエン１５ｍ１で抽出し、トルエン層を溶媒留
去、乾燥し、（＋）−２−フェニルプロピオン酸の無色
油状物０．４９ｇ　（３，２７ｍｍｏｌ、９０％回酸回
収得た。（α）　”＋７５．７°（ｃ＝１．０．　Ｅｔ
ＯＨ）　、　９６Ｚｅ、ｅ、。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはβ−ナフチル基または２−（β−ナフチル
   ）エチル基を示す。）で示される２−フェニルプロピオ
   ン酸エステルおよびその光学活性体。
2. （２）２−フェニルプロピオン酸のｐ−ニトロフェニル
   エステルおよびその光学活性体。