JPS61289057A - α−ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式（■）： （式中、Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖アル
キル基　Ｒ２は水素原子または）＼ロゲン原子をあられ
す）であられされるα−ナフチルプロピオン酸のラセミ
混合物の光学分割法に関する。

［従来の技術］ α−ナフチルプロピオン酸は、その生物学的特性が文献
によって知られている。すなわち、ナフチル核に結合し
た不斉炭素原子の存在によって、α−ナフチルプロピオ
ン酸はラセミ混合物および対応するｄもしくはｇの光学
活性異性体の両方の形で存在することが可能である。

一般式（１）においてＲ１がメチル基でＲ２がノ１０ゲ
ン原子である化合物のｄ異性体、すなわち米国特許第３
９０４８８２号明細書に記載され、ナプロキセン（ＩＮ
Ｎ、国際非環有名（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＮｏｎ
ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ　Ｎａｍｅ））として国際的に
知られているｄ−２−（［ｉ−メトキシ−２−ナフチル
）−プロピオン酸は、その非常にすぐれた消炎活性によ
って顕著な重要性を有する。

その製法は、文献、とりわけ主に特許文献中に数多く報
告されている。通常これらの製法は、ｄ、Ｎ−２−（６
−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸またはその
前駆体を合成し、ひきつづいてシンコニジン、デヒドロ
アビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌａｍ
ｉｎｅ）　、Ｎ−メチル−〇−グルカミンまたはＮ−ア
ルキル−Ｄ−グルカミンのような光学活性な有機塩基と
の塩を形成して光学対掌体に分割することを意図してい
る（フランス特許出願公開第２０３５８４８号公報、米
国特許第３８８３０１５号、同第４２４８１８４号、同
第４２４８１９３号および同第４４２３２４４号各明細
書参照）。

［発明が解決しようとする問題点］ これらの分割法は、すべて多かれ少なかれ重大な欠点を
有する。たとえば所望の異性体の塩を所望の純度でうる
ために何回か再結晶を行なうことがしばしば必要であり
、さらに、分割される混合物の純度が分割それ自体に著
しく影響する。

これらの欠点を回避するために、ナプロキセン、および
一般に光学活性なα−ナフチル−プロピオン酸の立体特
異的合成（ヨーロッパ特許出願公開第８１９９３号およ
び同第１１０６７１号各公報参照）が試みられている。

しかし、われわれの経験によると、これらの方法はグリ
ニヤール試薬を用いたり、光学純度が必ずしも充分に高
くないことや、光学活性な中間体を用いる必要があるな
どの多くの問題を含んでいるように思われる。それゆえ
、α−ナフチル−プロピオン酸の技術的および経済的に
有効な分割法がなお必要である。

［問題点を解決するための手段］ 本発明の分割法は、一般式（ＩＩ） ：？ｌｌ３ Ｒ’ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｒ３はハロゲン
原子；水酸基；）＼ロゲン原子もしくはフェニル基もし
くはその両方で置換された炭素数１〜８の直鎖もしくは
分岐鎖アルコキシ基：炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐
鎖脂肪族アシロキシ基；ベンゾイロキシ基；置換ベンゾ
イロキシ基；スルホニロキシ基；ベンゼンスルホニロキ
シ基；４−メチルベンゼンスルホニロキシ基および２−
イミダゾリル−カルボニロキシ基よりなる群から選ばれ
た話をあられす）であられされるα　−ナフチルプロピ
オン酸誘導体の実質的なラセミ混合物を、一般式旧）： （式中　Ｒ４はカルボキシル基で任意に置換された炭素
数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、フェニル基
または置換フェニル基、ｍは０〜４の整数をあられす）
であられされるアミノ酸のｄ−もしくはΩ−エナンチオ
マーと溶媒もしくは溶媒系および有機もしくは無機塩基
の任意の存在下で反応させて一般式（Ｍ： ０００Ｍ （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４および印は前記と同じ、Ｈは
ハロゲン原子、アルカリ金属カチオンまたはを機塩基カ
チオンをあられす）であられされるアミドのジアステレ
オアイソマーの対をうろことからなる。

えられたアミドのジアステレオアイソマーの対は、つい
で適当な溶媒もしくは溶媒系中において有機もしくは無
機塩基の任意の存在下、一般式Ｍ： ０００Ｍ 「 Ｒ２（ｄ、ｄまたはΩ、ｄまたはｄｌｇまたはｇ、Ω） （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびＨは前記と同じ）
であられされるアミドの単一のジアステレオアイソマー
の１つに、非常に高い収率、とりわけ実験的条件におい
てはほぼ定量的な収率で分割される。

このアミドは、ひきつづいて酸加水分解によって一般式
（＋７Ｄ： ＣＩ＋３ 曜 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）であられされる
所望の光学活性なα−ナフチルプロピオン酸にかえられ
る。

［実施例］ 本発明の方法は、つぎのような化学反応式であられすこ
とができる。

（１）工程（Ａ） （［） ＣＯＯＩ＋ （ｄまたはρ） （Ｎｌ ０００Ｍ （［Ｖｌ　　　（［ｄ、ｄ　＋　Ｎ　、ｄｌまたは［ｄ
、　　Ｒ十　ｇ　、Ω］） （２）工程（Ｂ） ０００Ｍ ［ｄ、　　Ω　　＋　Ω　、ｆＩ］） ■ ０００Ｍ ｄ、Ωまたはｇ、Ω） （３）工程（Ｃ） ０００Ｍ ■ はｄ、４７　　また、はｇ　、ｉＪ） ■ 叙上の工程（Ａ）および（１３）でえられた一般式Ｎお
よび一般式（■であられされるアミドは新規であり、そ
れゆえ本発明の他の目的を構成する。

一般式剪および一般式Ｍに関してｄ、ｄ　、Ω、ｄ１ｄ
、ΩおよびΩ、Ωの各記号の最初の文字はα−ナフチル
−プロピオン酸残基に関し、一方、２番目の文字はアミ
ノ酸残基に関する。

一般式（ＩＩ）であられされる出発物質は、本発明の目
的を達成するために、Ｒ１がメチル基でＲ２か水素原子
またはハロゲン原子であるのが好ましい。

一般式（ＩＩＩ）であられされるアミノ酸は、Ｒ４がカ
ルボキシル基で置換された炭素数１〜４の直鎖もしくは
分岐鎖アルキル基でｍが０であるもの、好ましくはアス
パラギン酸またはグルタミン酸であるのが好ましい。

実際には、一般式（１）であられされる化合物の実質的
なラセミ混合物のモル当量が、一般式（Ｉ［Ｉｌであら
れされるアミノ酸のｄ−またはΩ−エナンチオマーのモ
ル当量と、溶媒もしくは溶媒系および有機もしくは無機
塩基の任意の存在下、約Ｏ℃から反応混合物の沸点のあ
いだの温度で反応させられる。

この反応には多くの溶媒が適しており、たとえばベンゼ
ン、トルエン、ニトロベンゼン、キシレンのような芳香
族炭化水素；塩化メチレン、四塩化炭素および１，１，
２．２−テトラクロロエタンのような炭素数１〜４のハ
ロゲン化炭化水素；モノおよびジアルキルアミド；テト
ラヒドロフラン；ジオキサン；脂肪族ケトン；アセトニ
トリル；およびそれらの水との混合物があげられる。

好ましい溶媒は、脂肪族ケトンおよびその水との混合物
である。

アミド化の行なわれる温度は、用いた試薬に依存して０
℃から反応混合物の沸点までの広い範囲にわたって変化
してよい。

一般式（ＩＩ）であられされる出発物質においてＲ３が
ハロゲン原子であるときは、反応は低温、好ましくは約
０〜約２０℃で充分進行する。さらに、反応のあいだに
生ずる酸性度を緩衝するために有機もしくは無機の強塩
基、好ましくはアルカリ金属の水酸化物の存在すること
が必要である。これらの反応の収率は実際定量的であり
、いかなるばあいも８０％より下がることはない。

一般式Ｎであられされるアミドのジアステレオアイソマ
ーの対かえられ、それは用いた光学活性なアミノ酸がｄ
異性体であるかΩ異性体であるかに依存して［ｄ、ｄ−
１、ｄｌの対であるかまたは　［ｄ、Ｒ十Ω、ｇ］の対
である。こうしてえられたアミドのジアステレオアイソ
マーの対は、もし望むなら単離して特徴づけられ、また
は工程（Ｂ）にしたがって反応生成物をそのままアミド
のｊｌｔ−のジアステレオアイソマーに分割することが
できる。

分割は、一般式■であらイつされるアミドのジアステレ
オアイソマーの対［ｄ、ｄ十ｇ、ｄｌまたは［ｄ、ｇ＋
ｌ）　’＋　Ｎ　］を適当な溶媒、たとえば芳香族炭化
水素、炭素数１〜４のハロゲン化炭化水素、炭素数１〜
６のアルコール、モノもしくはジアルキルアミド、脂肪
族ケトン、グリコール、グリコールのモノエーテル、ジ
オキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたは
それらの水との混合物に溶解または懸濁させることによ
っ′て行なわれる。

溶液または懸濁液は、アルカリ塩基の任意の存在下、約
５０℃から反応混合物の沸点のあいだの温度に加熱され
る。ばあいによってはアルカリ塩基を溶解させるために
用いられているかもしれない水を反応環境から留去しな
がら、反応混合物はついで反応混合物の沸点に３０分か
ら２４時間のあいだ加熱される。

分割を行なうのに適した溶媒は、炭素数３〜５のアルコ
ール、とりわけｎ−ブタノール、それらの水との混合物
または水である。好ましいアルカリ塩基は水酸化ナトリ
ウムおよび水酸化カリウムである。

用いるアルカリ塩基の量は広い範囲で変化してよく、好
ましくは分割されるべきアミドのジアステレオアイソマ
ーの対各１モル当量に対して約１〜約３モル当量のアル
カリ塩基が用いられる。分割反応が水中で行なわれると
きは、たとえばジベンジルアミンのような有機塩基の１
モル当量またはそれ以上を加熱の終りに加えることがで
き、アミドの単一のジアステレオアイソマーの有機塩基
との塩の結晶かえられる。

ひきつづいて反応混合物を冷却することによって結晶化
が完了し、一般式ＭにおいてＨが用いた有機もしくは無
機塩基のカチオンであるアミドの単一のジアステレオア
イソマーが、結晶固体を濾過し、つづいて洗浄および乾
燥することによって回収されてよい。有機もしくは無機
酸の水溶液で液塩を処理することによって、一般式■）
においてＭが水素原子であるアミドが沈澱する。叙上の
方法によってえられたｄ、ｄ　。

Ω、ｄ、　ｄ、ΩまたはΩ１ｇのアミドのｉｔ−のジア
ステレオアイソマーは、たとえば分割工程に用いた適当
な溶媒から再結晶させることによってさらに精製するこ
とかできる。

アミドの単一のジアステレオアイソマーの収率はこの方
法において例外的に高い。実際それは、アミドのジアス
テレオアイソマーの対に含まれるアミドの単一のジアス
テレオアイソマーにもとづいてではなく出発物質のアミ
ドのジアステレオアイソマーの対にもとづいて計算して
ほとんどつねに７０％よりも高い。いいかえると、アミ
ドのジアステレオアイソマーの対［ｄ、ｄ＋Ω、ｄｌま
たは　［ｄ、Ω十Ω、Ω］はこの方法によって分割され
て、ジアステレオアイソマーの対に含まれている単一の
ジアステレオアイソマーの最大量、すなわち　０．５モ
ルではなく、少なくとも　０．７モルかえられる。さら
に光学活性なｄまたはΩアミノ酸とのα−ナフチルプロ
ピオン酸の実質的なラセミ混合物からなるアミドが分別
結晶によって分割されるという事実は全く新規である。

本発明に記載された方法を用いて、一般式■であられさ
れる光学活性なα−ナフチルプロピオン酸の最終的な前
駆体が、文献によって知られる８典的な分割法に比べて
まったく高い収率でうろことか可能であることは指摘さ
れなければならない。事実、すべて光学活性な有機塩基
との塩のジアステレオアイソマーの対の生成にもとづく
これらの方法のいずれにおいても、分割されるべき塩の
ジアステレオアイソマーの対にもとづいて計算して５０
％より高い収率ではえられない。

本発明の目的とする方法にお′いては、一般式■であら
れされる酸の前駆体である所望のアミドのジアステレオ
アイソマーは、出発物質のアミドのジアステレオアイソ
マーの対にもとづいて計算して７０％よりも高い収率で
えられる。

ひきつづく工程（Ｃ）の加水分解の収率がつねに８ｏ％
よりも高いことをも考慮に入れると、本発明は光学活性
なα−ナフチルプロピオン酸の新規でイイ用な製造方法
を提供することになる。

一般式■）であられされる最終化合物をうるために、工
程（Ｂ）でえられた一般式Ｍであられされるアミドの単
一のジアステレオアイソマーは、たとえば無機もしくは
有機酸の水溶液またはそれらの混合物の存在下、３〜２
４時間のあいだ沸点に加熱することによって酸加水分解
に供される。

必要ならば、かくしてえられた一般式■であられされる
所望の酸は、最大の純度でそれをうるために知られた技
術によってさらに精製してもよい。

一般式■、Ｍおよび■であられされる化合物においてＲ
２がハロゲン原子であるときは、たとえば米国特許第４
４２３２４４号明細書に記載された水素添加法によって
該ハロゲン原子を水素原子で触媒反応により置換するこ
とが可能である。

つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するか
、本発明はもとよりこれらに限られるものではない。

なお以下の実施例において、比旋光度の測定はパーキン
　エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）２４１装置を
用いて行なった。出発物質である一般式（Ｉｆ）であら
れされる化合物は文献に公知の方法にしたがって製造し
た。一般式［１［Ｄであらオ〕される光学活性なアミノ
酸は市販のものを用いるかまたは文献に公知の方法にし
たがって製造した。

実施例Ｉ Ｎ−［ｄ、ｇ−２−（５−ブロモ　−６−メドキシー２
−ナフチル）−プロピオニルコーΩ−アスパラギン酸［
ｄ、ρ十ｇ、ｐコの製造 無水アセトン　１８０　ｍｌ中のｄ、ｊｌｌ　−２−（
５−ブロモ−６−メドキンー２−ナフチル）−プロピオ
ン酸の塩化物７８．３ｇ（０，２３９モル）の溶ｉ（Ｋ
を、水１８０ｍ１および水酸化ナトリウムの３０％（Ｗ
ハ）水溶液４７　、８８　ｍｌ（０，４７８モル）から
なる混合物中のＤ−（−）−アスパラギン酸３１．８７
ｇ（０，２３９モル）の溶液に激しく撹拌しながら滴下
してゆっくり加え、そのあいだ温度を約１０℃にだもち
、水酸化ナトリウムの１５％（Ｗハ）水溶液を用いてＩ
’ｌｌを約９．５にだもった。

滴下終了後、反応混合物をさらに１時間撹拌し、そのあ
いだ温度を約２０°Ｃに上昇させ、ついでン濾過しアセ
トンを真空下に蒸発させて除去した。

水溶液を濃塩酸を用いてｐＨ６，５の酸性にし、酢酸エ
チルでときどき洗浄した。水溶液中に残っている痕跡量
の酢酸エチルを真空下に蒸発させて除去し、ひきつづき
水溶液にギ酸１５０ｍ１を加えた。沈澱をメチルブチル
ケトンで抽出した。

有機層を最初に水で、つぎに硫酸ナトリウムの１０％（
Ｗ／Ｖ）水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
脱色用土類で濾過したあと真空下で蒸発させて［αコ２
０　ｍ＋１．２°（ｃ−１％、メタノール中）の生成物
８２ｇを理論収率の８０．７％の収率でえた。

実施例２ Ｎ−［ｄ、　Ｎ　−２−（５−ブロモ−６−メドキシー
２−ナフチル）−プロピオニル］−ｄ−アスパラギン酸
［ｄ、ｄ＋ｇ、ｄコの製造 Ｄ−（−）−アスパラギン酸のかわりにＬ−（＋）−ア
スパラギン酸を用いたほかは実施例１と同様の操作を行
なうことによって　［α１２０　−−１．ピ（ｅ＝１％
、メタノール中）の標題の化６合物をえた。

実施例３ Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフ
チル）−プロピオニル］−ｇ−アスパラギン酸［ｄ、　
ｇ］の製造 ８０℃に加熱することによってＮ−［ｄ、Ω−２−（５
−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオニ
ル］−ｇ−アスパラギン酸１０．６ｇ（０，０２５モル
）をｎ−ブタノールｌ　ＯＯｍｌ中に溶解し、ついで水
酸化すｌ−！Ｊ　ラムノ３０Ｘ（Ｗ／Ｗ）水溶液０．２
５　ｍｌ　（０，０８３モル）を加えた。えられた懸濁
液を６時間還流し、さらにｎ−ブタノール５０ｍ１を加
え、蒸留によって水を取り除くことによって還流下に加
熱し、最終的に温度を　１１７°Ｃにした。混合物を２
０°Ｃに冷却し、沈澱した固体を浄過して集め、水５０
ｍ１中に溶解させた。えられた溶液を脱色用土類で漢過
し、約８０°Ｃに加熱してギ酸５０ｍ１を加えた。約４
０°Ｃに冷却することによって生成物が結晶化し、これ
をフィルター」二において水で洗浄した。融点が１７０
〜１７２°Ｃで比旋光度が［α］曾−−１０．３”　（
ｅ−１％、メタノール中）の目的生成物７．５ｇが、出
発物質のアミドのジアステレオアイソマーの対にもとづ
いて計算して７０，７％の収率でえられた。

実施例４ Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフ
チル）−プロピオニルゴーΩ−アスパラギン酸［ｄ、Ω
］の製造 無水アセトン　１００ｍ１中のｄ、Ω−２−（５−ブロ
モ−６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸の塩
化物６５．２ｇ（０，２０モル）の溶液を、水１００　
ｍｌおよび水酸化ナトリウムの３０％（Ｗ／Ｗ）水溶液
４０ｍ１（０，４０モル）からなる混合物中のＤ−（−
）−アスパラギン酸２［ｉ、６０ｇ（０，２０モル）の
溶液に激しく撹拌しながら滴下してゆっくり加え、その
あいだ温度を約１０℃にだもち、水酸化ナトリウムの１
５％（Ｗ／Ｗ）水溶液を用いてｐＨを約９．５にだもっ
た。滴下終了後、ｐＨ値が９．５に安定したとき、アセ
トンを真空下に留去した。ついで水溶液を水１００　ｍ
ｌで希釈し、１９塩酸を用いてｐＨを６．５にしたあと
酢酸エチルで４回洗浄し最後に痕跡量の溶媒を取り除い
た。濃塩酸を加えることによって水溶液をｐ１１２．５
の酸性にし、１１−ブタノール　１００ｍ１で２回抽出
した。集められた９機層を水で洗浄し、還流下に加熱し
て水を取り除き、最終的に蒸留の温度が１１ピＣをこえ
るようにした。ついで反応混合物を約８０℃に冷却し、
さらにｎ−ブタノールＧ　ＯＯｍｌおよび水酸化ナトリ
ウムの３０％（Ｗ／Ｗ）水溶液５０ｍ１を加えた。反応
混合物を還流下に１時間加熱し、ついでＮ−［ｄ−２−
（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）−プロピ
オニル］−１−アスパラギン酸のニナトリウム塩か結晶
化した。これを浄過し、フィルター上においてｎ−ブタ
ノールで洗浄したあと真空下に乾燥させてＮ−［ｄ−２
−（５−ブロモ−６−メドキンー２−ナフチル）−プロ
ピオニル］−ｇ−アスパラギン酸のニナトリウム塩１１
０．２ｇを８５．６％の収率てえた。

液塩８１ｇを約９０℃の水２５０ｍ１に溶解し、ギ酸２
５０　ｍｌを加えた。冷却することによってＮ−［ｄ−
２−（５−ブロモ　−６−メトキシ　−２−ナフチル）
−プロピオニル］−１）−アスパラギン酸が結晶化しは
じめ、これを約２０℃で浄過し、フィルター−Ｌにおい
てまずギ酸／水（１／ｌ）の混合物で、ついで水で洗浄
した。真空下で乾燥したのち、比旋光度が［α］２０＝
−１０，２°（ｃ−１％、メタノール中）で融点が１７
０〜１７２°Ｃの純粋な生成物か理論収率の６９．３％
の収率でえられた。

全１−程の総収率は、ｄ、Ｎ　−２−（５−ブロモ−６
−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸の塩化物に
もとづいて計算して５９．３％であった。

実施例５ Ｎ−［ｄ−２τ（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフ
チル）−プロピオニル］−ｇ−アス、パラギン酸［ｄ、
　Ｎ　］の製造 ８０℃に加熱することによってＮ−［ｄ、Ω−２−（５
−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオニ
ルー−Ｎ−アスパラギン酸１０ｇ（０，０２３５モル）
をｎ−ブタノール１００　ｍｌに溶解し、ついで水０゜
２ｍｌに溶解した８６％水酸化カリウム　３．８３ｇ（
０，０５８９モル）を加えた。えられた懸濁液を還流下
に加熱して蒸留によって水を取り除いた。ついで反応混
合物を約２０℃に冷却し、沈澱した固体をン濾過し、フ
ィルター上においてｎ−ブタノールで洗浄したあと真空
下に乾燥させてＮ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メド
キシー２−ナフチル）−プロピオニル］−Ｎ−アスパラ
ギン酸のニナトリウム塩１１．４ｇを９６．７％の収率
でえた。液塩を約８０℃で水５０ｍ１に溶解し、溶液に
ギ酸５０ｍ１を加えた。冷却することによってＮ−［ｄ
−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）−
プロピオニル］−１−アスパラギン酸が結晶化しはじめ
た。懸濁液を濾過し、固体をフィルター上において水で
洗浄した。真空下に乾燥したのち、実施例４でえられた
生成物と同じ物理化学的性質を宵する生成物７．４ｇを
出発物質のアミドのジアステレオアイソマーの対にもと
づいて計算して７４％の収率でえた。

実施例６ ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）
−プロピオン酸の製造 実施例４でえられたＮ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−
メドキシー２−ナフチル）−プロピオニル］−ｇ−アス
パラギン酸３０ｇ（０，０７１モル）を、水３０ｍ１、
氷酢酸３０ｍ１および濃塩酸１７　、６　ｍｌよりなる
混合物中に懸濁させた。混合物を撹拌しながら約４時間
還流下に加熱し、ついで約２０℃に冷却した。結晶化し
た固体を濾過し、フィルター上でまず水／酢酸の１＝１
混合物で、ついで水で洗浄し、最後に真空下で乾燥させ
た。比旋光度が［αコ２０−＋４６°（ｃ−１％、りｏ
ｃｙホルム中）の純粋なｄ−２−（５−ブロモ−６−メ
ドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸２０．７ｇが理
論収率の９４．７％の収率でえられた。

実施例７ Ｎ−［ｄ、　４７−２−（５−ブロモ−６−メドキシー
２−ナフチル）−プロピオニル］−Ｊ？−グルタミン酸
［ｄ、Ω＋ｊ？　、　４２　］の製造 無水アセトン２００　ｍｌ中のｄｌｌ−２−（５−ブロ
モー６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸の塩
化物１１４．３ｇ（０，３４９モル）の溶液を、はげし
く撹拌しながら水２００　ｍｌおよび水酸化ナトリウム
の３０％（Ｗ／Ｗ）水溶液よりなる混合物中のＤ−（−
）−グルタミン酸５１．４ｇ　（０，３４９モル）の溶
液にゆっくり滴下し、そのあいだｉｎ度を約ｌＯ℃にた
もちｐＨ値を水酸化ナトリウムの１５％（Ｗ／Ｗ）水溶
液を用いて約９．５にだもった。滴下終了後、反応混合
物を撹拌しなから１０°Ｃに１時間だもち、ついで濾過
してアセトンを真空下に蒸発させて取り除いた。

水溶液を１）１１８．５にし、酢酸エチルでときどき洗
浄した。水溶液中に残っている痕跡−の酢酸エチルを真
空下に蒸発させて取り除き、ついで水溶液のｐＨ値が２
．０の一定になるように濃塩酸を加えることによって酸
性にした。沈澱した生成物を濾過し、フィルター上にお
いて水で洗浄し、真空下で乾燥した。比旋光度が［α］
會−＋１０．９″（ｃ−１％、メタノール中）で融点が
１６０〜１Ｂ１．５°Ｃの生成物１３７．５ｇが理論収
率の８９．９％でえられた。

実施例８ Ｎ−［ｄ、Ω−２−（５−ブロモ−６−メトキシ　−２
−ナフチル）−プロピオニル］−ｄ−グルタミン酸［ｄ
、ｄ＋１）　、ｄｌの製造 Ｄ−（−）−グルタミン酸のかわりにＬ−（＋）−グル
タミン酸を用いたほかは実質的に実施例７と同様の操作
を行なって、比旋光度が［α］翌−−１１．４°（ｃ−
１％、メタノール中）で融点が１６０〜１６２℃の標題
の化合物をえた。

実施例９ Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモー６−メドキシー２−ナフ
チル）−プロピオニル］−Ｎ−グルタミン酸［ｄ、　、
Ｉｌｌ　］　の製造 Ｎ−［ｄ、　、＆　−２−（５−ブロモ　−６−メトキ
シ　−２−ナフチル）−プロピオニル］−Ｎ−グルタミ
ン酸２０ｇをｎ−ブタノール２００　ｍｌ中に懸濁し、
約８０　’Ｃに加熱したのち水酸化ナトリウムの３０％
（Ｗ／Ｗ）水溶液１１．５ｍｌを加え反応混合物を還流
下に３時間加熱した。約２０℃にゆっくり冷却したのち
、結晶化した固体をン濾過し、フィルター上においてｎ
−ブタノールで洗浄した。真空下で乾燥したのちＮ−［
ｄ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ　−２−ナフチル
）−プロピオニル］−ｇ−グルタミン酸のニナトリウム
塩２１．６ｇをえた。この塩を水２００　ｍｌに溶解し
、溶液を脱色用上類で浄過し、１００℃にしたあとギ酸
を加えてｐＨを３．０にした。０℃にゆっくり冷却した
のち、結晶化した固体を浄過し、水で洗浄して真空下で
乾燥させた。比旋光度が［α］　　−＋１５．２’　（
ｃ−１％、メタノール中）で融点が１４４〜１４７°Ｃ
の純粋な生成物が、出発物質のアミドのジアステレオア
イソマーの対にもとづいて計算して９１％の収率でえら
れた。

実施例ｌ０ Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフ
チル）−プロビオニルコーｇ−グルタミン酸［ｄ、Ω］
の製造 無水アセトン　１００　ｍｌ中のｄ、、Ｑ　−２−（５
−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン
酸の塩化物６５．５２ｇ（０，２０モル）の溶液を、水
１００　ｍｌおよび水酸化ナトリウムの３０％（Ｖハ）
水溶液４０　ｍｌ（０，４０モル）よりなる混合物中の
Ｄ−（、−）−グルタミン酸２９．４０ｇ（０，２０モ
ル）の溶液にはげしく撹拌しながら滴下し、そのあいだ
温度を約ｌＯ°Ｃにだもち、ｐＨ値を水酸化ナトリウム
の１５％（Ｗ／Ｗ）水溶液を用いて約９．５にだもった
。滴下終了後、ｐＨ値が９．５に安定したときアセトン
を真空下に留去した。ついで水溶液を水１００ｍ１で希
釈し、濃塩酸でｐＨ値を６．５にし酢酸エチルで３回洗
浄したあと、最後に真空下で蒸発させて痕跡全の溶媒を
取り除いた。

つぎに水溶液を濃塩酸でｐＨ２，５の酸性にし、ｎ−ブ
タノール２００　ｍｌで２回抽出した。集められた存機
層を硫酸ナトリウムの１０％水溶液で洗浄し、ついで還
流下に加熱して水を取り除き蒸留の温度を最終的に１０
８°Ｃをこえるようにした。

つぎに反応混合物を約８０℃に冷却し、さらにｎ−ブタ
ノール４００　ｍｌおよび水酸化ナトリウムの３０％（
Ｗハ）水溶液５０　ｍｌを加えた。反応混合物をさらに
１時間還流下に加熱し、そうして蒸留の温度が１００℃
になるまで再び水を取り除き、ついで約２０℃に冷却す
るとＮ　［ｄ−２〜（５−ブロモ−６−メドキシー２−
ナフチル）−プロピオニル］−４１１−グルタミン酸の
ニナトリウム塩が結°晶化した。これをン濾過し、フィ
ルター上（こおいてｎ−ブタノールで洗浄し、真空下に
乾燥させてＮ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキン
ー２−ナフチル）−プロピオニル］−ｇ−グルタミン酸
のニナトリウム塩９２．４ｇを９５．８％の収率でえた
。

えられた塩５０ｇを約９０℃で水２００　ｍｌに溶解し
、ギ酸２００　ｍｌを加えて還流下に加熱した。冷却す
ることによってＮ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メド
キシー２−ナフチル）−プロピオニル］−、Ｑ−グルタ
ミン酸が結晶化しはじめた。２０°Ｃで浄過し、フィル
ター上においてまず水／ギ酸の１７１混合物で、ついで
水で洗浄した。真空下に乾燥したのち、比旋光度が［α
瞠０−　　＋１５．４°（ｃ−１％、メタノール中）で
融点が１４５〜１４７°Ｃの純粋な生成物３５ｇが７７
％の収率でえられた。全工程の総収率は、出発物質のｄ
、４７−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の塩化物にもとづいて計算して７３
．８％であった。

実施例１１ ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）
−プロピオン酸の製造 Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフ
チル）−プロピオニル］−ｇ−グルタミン酸３０ｇ（０
，０８９モル）を、水３０ｍ１酢酸３０　ｍｌおよび濃
塩酸１７．１ｍｌよりなる混合物中に懸濁し、反応混合
物を１４時間還流下に加熱した。ついで反応混合物を約
２０℃に冷却し、沈澱した固体を浄過し、まず酢酸／水
の１：ｌ混合物で、ついで水で洗浄したあと真空下に乾
燥させた。比旋光度が［αコ２〇−＋４５．２°（Ｃ−
１％、クロロホルム）のクロマトグラフ的に純粋な生成
物１７．３ｇが理論収率の８１，１％の収率でえられた
。

実施例１２ Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフ
チル）−プロピオニル］−ｄ−グルタミン酸のニベンジ
ルアミン塩［ｄ、ｄ］の製造 Ｎ−［ｄ　、Ω　−２−（５−ブロモ　−６−メトキシ
　−２−すフチル）−プロピオニル］−ｄ−グルタミン
酸２０ｇ（０，０４５６モル）を水１００ｍ１に懸濁し
、水酸化ナトリウムの３０％（Ｗ／Ｗ）水溶液４．５６
　ｍｌ　（０，０４５６モル）を加え、反応混合物を還
流下に加熱して完全に溶解させた。えられた溶液にジベ
ンジルアミン８．７３　ｍｌ　（０，０４５６モル）を
加え、ついで９０℃に冷却し、少量の純粋なＮ−［ｄ−
２−（５−ブロモ−８−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオニル］−ｄ−グルタミン酸のニベンジルアミン塩
を種晶として用いて結晶化を行なった。周囲温度に冷却
したのち、懸濁液を水１００ｍ１で希釈し、０℃に冷却
して浄過した。固体をフィルター上において水で洗浄し
、真空下に乾燥させて純粋な標題の化合物１８．２ｇを
、アミドのジアステレオアイソマーの対の中に含まれる
アミドのｄ、ｄ−ジアステレオアイソマーの量にもとづ
いて計算して８５．３％の収率でえた。この生成物は比
旋光度が［α］２゜−＋４．７’　（ｃ−１％、メタノ
ール中）で融点は１５９〜１Ｇ３℃であった。実施例１
３ Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−８−メトキシ−２−ナフ
チル）−プロピオニル］−ｔｌ−グルタミン酸［ｄ、ｄ
ｌの製造Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー
２−ナフチル）−プロピオニル］−ｄ−グルタミン酸の
ニベンジルアミン塩１５ｇを水１５０ｍ１および塩化メ
チレン１５０　ｍｌ中に懸濁させ、撹拌しながら完全に
溶解するまで水酸化ナトリウムの３０％（ｗハ）水溶液
をゆっくり加えた。二相溶液を脱色用土類を用いてン濾
過し、ついで２つの相を分離した。有機層を捨て去り、
水層を塩化メチレン５０ｍ１で洗浄し、約９０°Ｃに加
熱し、ギ酸を用いてｐｌ！３．０の酸性にした。約２０
℃に冷却したあと懸濁液を浄過し、固体をフィルター上
において水で洗浄し、真空下に乾燥させて比旋光度が［
α］２０−−７．９°（Ｃ一１％、メタノール中）で融
点が１７５〜１７［ｉｏＣの純粋な生成物７．５ｇを理
論収率の９Ｂ％の収率でえた。

実施例ｌ４ ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフチル）
−プロピオン酸の製造 Ｎ−Ｃｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−ナフ
チル）−ブロピオニルコーｄ−グルタミン酸４．３８ｇ
（０，０１モル）を、これに見合う量の試薬を用い実施
例１１の操作にしたがって加水分解した。比旋光度が［
α］ξ９．−＋４６．３°（ｃ−１駕、クロロホルム中
）のクロマトグラフ的に純粋な生成物２．６ｇが理論収
率の８４％の収率でえられた。

特許出願人　　アルファ・ケミカルズ・イタリアーナ・
エッセ・ピ・ア

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（Ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖ア
   ルキル基、Ｒ＾２は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ＾
   ３はハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子もしくはフェ
   ニル基もしくはその両方で置換された炭素数１〜８の直
   鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基；炭素数２〜６の直鎖も
   しくは分岐鎖脂肪族アシロキシ基；ベンゾイロキシ基；
   置換ベンゾイロキシ基；スルホニロキシ基；ベンゼンス
   ルホニロキシ基；４−メチルベンゼンスルホニロキシ基
   ；および２−イミダゾリル−カルボニロキシ基よりなる
   群から選ばれた基をあらわす）であらわされるα−ナフ
   チルプロピオン酸誘導体の実質的なラセミ混合物を、一
   般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾４はカルボキシル基で任意に置換された炭
   素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、フェニル
   基または置換フェニル基、ｍは０〜４の整数をあらわす
   ）であらわされるアミノ酸のｄ−もしくはｌ−エナンチ
   オマーと溶媒もしくは溶媒系および有機もしくは無機塩
   基の任意の存在下、約０℃から反応混合物の沸点のあい
   だの温度で反応させて一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（IV） （［ｄ，ｄ＋ｌ，ｄ］または ［ｌ，ｄ＋ｌ，ｌ］） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびｍは前記と同じ
   、Ｍはハロゲン原子、アルカリ金属カチオンまたは有機
   塩基カチオンをあらわす）であらわされるアミドのジア
   ステレオアイソマーの対をうる工程、 （Ｂ）工程（Ａ）でえられたアミドのジアステレオアイ
   ソマーの対１モルを適当な溶媒もしくは溶媒系において
   約１〜約３モル当量のアルカリ塩基の任意の存在下、約
   ５０℃から反応混合物の沸点のあいだの温度に３０分か
   ら２４時間のあいだ加熱し、ついで結晶化を助けるため
   に反応混合物を冷却し、濾過することによって一般式（
   Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ｄ，ｄまたはｌ，ｄまたはｄ，ｌまた はｌ，ｌ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｍおよびｍは前記と同
   じ）であらわされる所望のアミドの単一のジアステレオ
   アイソマーを回収することによってアミドのジアステレ
   オアイソマーの対をアミドの単一のジアステレオアイソ
   マーに分割する工程であり、工程（Ｂ）でえられたアミ
   ドのジアステレオアイソマーの対が一般式（IV）におい
   てＭが水素原子以外の置換基であるときは、有機もしく
   は無機酸の水溶液でひきつづき処理することによって一
   般式（Ｖ）においてＭが水素原子である化合物がえられ
   る、および （Ｃ）工程（Ｂ）でえられたアミドの単一のジアステレ
   オアイソマーを酸加水分解に供するため、有機もしくは
   無機酸の水溶液もしくはそれらの混合物の存在下、沸点
   に３〜２４時間加熱し、一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ｄまたはｌ） （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ）であらわされ
   るｄ−またはｌ−体のα−ナフチルプロピオン酸をうる
   工程 該工程（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）において一般式（I
   V）、（Ｖ）および（VI）におけるＲ＾２がハロゲン原
   子であるときは触媒反応により該ハロゲン原子を取り除
   いてＲ＾２が水素原子であるそれぞれ一般式（IV）、（
   Ｖ）および（VI）であらわされる化合物をうることがで
   きる、 からなる一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前記と同じ）であらわされ
   るα−ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の光学分割
   法。 ２　一般式（II）であらわされるα−ナフチルプロピオ
   ン酸誘導体においてＲ＾１がメチル基であり、Ｒ＾２が
   水素原子または臭素原子である特許請求の範囲第１項記
   載の光学分割法。 ３　一般式（III）であらわされるアミノ酸においてＲ
   ＾４がカルボキシル基で置換された炭素数１〜４の直鎖
   もしくは分岐鎖アルキル基であり、ｍが０である特許請
   求の範囲第１項記載の光学分割法。 ４　一般式（III）であらわされるアミノ酸がアスパラ
   ギン酸またはグルタミン酸である特許請求の範囲第３項
   記載の光学分割法。 ５　一般式（II）であらわされるα−ナフチルプロピオ
   ン酸誘導体および一般式（III）であらわされるアミノ
   酸が等モル量で用いられる特許請求の範囲第１項記載の
   光学分割法。 ６　一般式（II）であらわされるα−ナフチルプロピオ
   ン酸誘導体と一般式（III）であらわされるアミノ酸が
   その中で反応させられる不活性な有機溶媒が芳香族炭化
   水素、炭素数１〜４のハロゲン化炭化水素、モノもしく
   はジアルキルアミド、グリコール、グリコールのモノエ
   ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、脂肪族ケト
   ン、アセトニトリルおよびそれらの水との混合物よりな
   る群から選ばれたものである特許請求の範囲第１項記載
   の光学分割法。 ７　有機溶媒が脂肪族ケトンまたは水とのその混合物で
   ある特許請求の範囲第６項記載の光学分割法。 ８　工程（Ｂ）が水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウ
   ムよりなる群から選ばれたアルカリ塩基の存在下で行な
   われる特許請求の範囲第１項記載の光学分割法。 ９　工程（Ｃ）が酢酸、塩酸および水の混合物中で行な
   われる特許請求の範囲第１項記載の光学分割法。 １０　一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （［ｄ，ｄ＋ｌ，ｄ］または［ｄ，ｌ＋ ｌ，ｌ］） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖ア
   ルキル基、Ｒ＾２は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ＾
   ４はカルボキシル基で任意に置換された炭素数１〜８の
   直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、フェニル基または置換
   フェニル基、ｍは０〜４の整数、Ｍは水素原子、アルカ
   リ金属カチオンまたは有機塩基カチオンをあらわす）で
   あらわされるアミドのジアステレオアイソマーの対。 １１　Ｎ−［ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ
   −２−ナフチル）−プロピオニル］−ｌ−アスパラギン
   酸である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２　Ｎ−［ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ
   −２−ナフチル）−プロピオニル］−ｄ−アスパラギン
   酸である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １３　Ｎ−［ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ
   −２−ナフチル）−プロピオニル］−ｌ−グルタミン酸
   である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １４　Ｎ−［ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ
   −２−ナフチル）−プロピオニル］−ｄ−グルタミン酸
   である特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 １５　一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ｄ，ｄまたはｌ，ｄまたはｄ，ｌまた はｌ，ｌ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖ア
   ルキル基、Ｒ＾２は水素原子またはハロゲン原子、Ｒ＾
   ４はカルボキシル基で任意に置換された炭素数１〜８の
   直鎖もしくは分岐鎖アルキル基、フェニル基または置換
   フェニル基、ｍは０〜４の整数、Ｍは水素原子、アルカ
   リ金属カチオンまたは有機塩基カチオンをあらわす）で
   あらわされるアミドのジアステレオアイソマー。 １６　Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
   −ナフチル）−プロピオニル］−ｌ−アスパラギン酸で
   ある特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 １７　Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
   −ナフチル）−プロピオニル］−ｌ−グルタミン酸であ
   る特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 １８　Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
   −ナフチル）−プロピオニル］−ｄ−グルタミン酸であ
   る特許請求の範囲第１５項記載の化合物。 １９　Ｎ−［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
   −ナフチル）−プロピオニル］−ｄ−グルタミン酸であ
   る特許請求の範囲第１５項記載の化合物。