HU196052B - Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids - Google Patents
Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU196052B HU196052B HU861614A HU161486A HU196052B HU 196052 B HU196052 B HU 196052B HU 861614 A HU861614 A HU 861614A HU 161486 A HU161486 A HU 161486A HU 196052 B HU196052 B HU 196052B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- formula
- group
- organic
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 44
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical group OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DKKGGIHZVKOAPK-RXMQYKEDSA-N (2R)-2-(propanoylamino)pentanedioic acid Chemical compound C(C[C@@H](NC(=O)CC)C(=O)O)C(=O)O DKKGGIHZVKOAPK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;tetrachloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)(Cl)Cl WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- FRXPDEZCWCPLIH-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl propanoate Chemical class C1=CC=C2C(OC(=O)CC)=CC=CC2=C1 FRXPDEZCWCPLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000012629 purifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
- C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű onaftil-propionsavak racém elegyeinek optikai rezolválására, amely képletben
R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése halogénatom,
A találmány szerint valamely (II) általános képletű vegyület racém elegyét, ahol Rj; és Rj jelentése a fenti és R3 egy reaktív csoportot jelent, reagáitatjuk egy (III) általános képletű, optikailag aktív aminosawal, melyben R4 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxicsoporttal, fenilcsoporttal, szubsztituált fenilcsoporttal, benzilcsoporttal szubsztituált benzilcsoporttal szubsztituálva van m értéke 0.1, 2, 3 vagy 4, és így egy (IV) általános képletű diasztereomer amid párt kapunk, melyben R1; R2, R4 és m jelentése a fenti és M jelentése hidrogénatom vagy alkálifém kation vagy egy szerves bázis kationja, melyet az (V) általános képletű diasztereomerekké rezolválunk.
Egy ezt követő savas hidrolízissel az (V) általános képletű vegyületekből megkapjuk az VI általános képletű optikailag aktív α-naftil-propionsavakat, melyekben Rí és Rj jelentése a fenti.
Az α-naftil-propionsavak az irodalomból biológiai tulajdonságaikról ismertek, a naftilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében mind racém elegyek, mind a megfelelő d vagy 1 optikailag aktiv izomerek formájában fordulhatnak elő.
Annak az (I) általános képletű vegyületnek a d izomeije, melyben Rí jelentése metilcsoport és Rj jelentése hidrogénatom, név szerint a d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav a 3 904 682 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban van ismertetve, és nemzetközileg naproxenként ismert (INN = nemzetközi kereskedelmi szabadnév), és figyelemreméltó jelentősége van nagyon jó gyulladásgátló tulajdonságai miatt.
Előállítását sokszor ismertették az irodalomban, főleg a szabadalmi irodalomban. Ezek az eljárások általában a d, l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy egy prekurzorának a szintéziséből állanak és az ezt követő rezolválásból az optikai antipódokká optikailag aktív szerves bázisokkal, így cinkonidinnal, dehidro-abietilaminnal, N-metil-D-glukaminnal, N-alkil-D-glukaminokkal való sóképzés útján (lásd a 2 035 846 számú francia közrebocsátott bejelentést és a 3 683 015, 4 246 164. 4 246 193 és 4 423 244 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). Ezeknek a rezolválási eljárásoknak többé-kevésbé komoly hátrányaik vannak. Például gyakran számos átkristályosítást kell elvégezni ahhoz, hogy a kívánt izomer sóját a kívánt tisztaságban megkapjuk, továbbá a rezolválandó elegy tisztasági foka Figyelemre méltóan befolyásolja magát a rezolválást.
A naproxen és általában az optikailag aktív Oí-naftil-propionsavak sztereospecifikus szintézisével próbálták ezeket a hátrányokat kiküszöbölni (lásd a 81993 és 100671 számú közrebocsátott európai bejelentéseket). Tapasztalataink szerint azonban úgy tűnik hogy ezek az eljárások sok problémával járnak, így azzal, hogy Grignard reagenseket használnak, az optikai tisztaság nem mindig kielégítően nagy, és optikailag aktív intermediereket kell alkalmazni.
Ezért még mindig fennáll az igény az a-naftil-propionsavak műszakilag és gazdaságilag eredmé10 nyes rezolválási eljárása iránt.
A találmány az (I) általános képletű a-naftil-propionsavak racém elegyei optikai rezolválásának új eljárására vonatkozik.
Az eljárás szerint valamely (II) általános képletű cif-naftil-propionsavszármazék lényegében véve racém elegyét egy (III) általános képletű aminosav d vagy 1 enantiomerjével reagáitatjuk, adott esetben egy ol-. dószer vagy oldószerrendszer és egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, és így egy (IV) általános letű diasztereomer amid párt kapunk.
A diasztereomer amid párt ezután rezolváljuk igen nagy hozammal, amely megközelítőleg kvantitatív lehet meghatározott kísérleti körülmények között, az (V) általános képletű diasztereomer amidok egyikévé, adott esetben egy alkalmas oldószerben vagy oldószerrendszerben oldott szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében.
Ezt az amidot ezt követően savas hidrolízissel átalakítjuk a kívánt (VI általános képletű, optikailag aktív a-naftil-propionsavvá.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat mutatja be.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárással nyert (IV) és (V) általános képletű amidok újak,
A fenti (I) (IV) általános képletű vegyületekben Rí jelentése 14 szénatomos, el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú alkilcsoport, R2 jelentése halogénatom,
R3 jelentése halogénatom, hidroxicsoport, el nem ágazó vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomos alkoxiesoport, amely szubsztituálva van halogén atommal vagy fenilcsoporttal, vagy mindkettővel, el nem ágazó vagy elágazó láncú 2-6 szénatomos alifás acil-oxi-csoport, benzoil-oxi-csoport, szubsztituált benzoil-oxi-csoport, szulfonil-oxi-csoport és benzol-szulfonil-oxi-csoport.
4-metil-benzol-szulfonil oxi-csoport, 2-imidazolil-karbonil-oxi-csoport, R4 jelentése 1-8 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van karboxicsoporttal, fenilcsoporttal, szubsztituált fenilcsoporttal, benzilcsoporttal. szubsztituált benzilcsoporttal. M jelentése hidrogénatom vagy alkálifém kation vagy egy szerves bázis kationja és m értéke 0, 1, 2. 3 vagy 4.
Továbbá ad d, 1, d, d, 1 és 1, 1 szimbólumpárok első betűje a (IV) és az (V) általános képletű diasztereomer amidra vonatkozik és az a-naftil-propionsav-csoportot jelöli, míg a második betű az aminosavesoportot jelöli.
A találmány megvalósítása szempontjából előnyösek azok a (II) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben Rí jelentése metilcsoport és Rj hidrogénatomot vagy brómatomot jelent.
Előnyös (III) általános képletű aminosavak azok, amelyekben R4 el nem ágazó vagy elágazó láncú, 14 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely karboxicsoporttal van szubsztituálva, és m értéke nulla, előnyösen az aszparaginsav vagy a glutaminsav.
A gyakorlatban a (II) általános képletű vegyület lényegében racém elegyének moláris ekvivalens mennyiségét reagáitatjuk egy (III) általános képletű aminosav d vagy 1 en.intiomeijének moláris ekvivalens mennyiségével, adott esetben égy oldószer vagy oldószerrendszer és egy szerves _vagy szervetlen bázis jelenlétében körülbelül 0öC és~a~reakcióelegy
196 052 forráspontja közötti hőmérsékleten.
Sok oldószer alkalmas a reakció kivitelezésére, például az aromás szénhidrogének, mint a benzol, toluol, nitri-benzol, a xilolok, az 14 szénatomos halogénezett szénhidrogének, mint a metilén-kloridszén-tetraklorid és az l,l;2,2,-tetraklór-metán, a mono- és dialkíl-amidok, a tetrahidrofurán, a dioxán, az alifás ketonok, az acetonitril és ezek vízzel alkotott elegyei.
Előnyös oldószerek az alifás ketonok és vízzel alkotott elegyei.
Az a hőmérséklet, amelyen az amidálási reakciót végezzük, széles határok között változhat, körülbelól 0°C és a reakcióelegy fonáspontja között, az alkalmazott reagenstől függően.
Megfigyeltük, hogyha a (II) általános képletű kiindulási vegyületben R3 halogénatomot jelent, a reakció kielégítően megy végbe alacsony hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0°C és 20°C között. Továbbá, egy erős bázis-szerves vagy szervetlen bázis —, előnyösen egy alkáltfém-hidroxid jelenlétes szükséges ahhoz, hogy a reakció folyamán keletkező savasságot pufferoljuk. Ezeknek a reakcióknak a hozama gyakorlatilag kvantitatív és mindenesetre soha sem 80% alatti.
Egy (IV) általános képletű diasztereomer amid pár - melyben Rn R2, R4 M és m jelentése a fenti - keletkezik, amely attól függően, hogy az alkalmazott optikailag aktív aminosav d izomer vagy 1 izomer, (d, d.+ 1, d) vagy (d, 1 + 1,1) pár lehet. Az így kapott disztereomer amid párt izolálhatjuk és azonosíthatjuk, vagy kívánt esetben a rezolválást az egyes diasztereomer amidokká közvetlenül elvégezhetjük a nyers reakciótermékkel az 1. reakcióvázlat B lépése szerint.
A rezolválást úgy végezzük, hogy feloldunk vagy szuszpendálunk egy (IV) általános képletű (d, d * 1, d) vagy (d, 1 + 1, 1). diasztereomer amid párt egy alkalmas oldószerben vagy oldószerrendszerben, mint amilyen például egy aromás szénhidrogén, egy 14 szénatomos halogénezett szénhidrogén, az 1-6 szénatomos alkoholok, a mono- és dialkil-amidok, az alifás ketonok, glikolok, glikolok monoéterei, dioxán. acetonitril, tetrahidrofurán és vízzel készült elegyeik, vagy víz.
Az oldatot vagy szuszpenziót felmelegítjük körülbelül 50öC és a reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékletre, adott esetben alkálilúg jelenlétében. A reakcióelegyet ezután a reakcióelegy forráspontján hevítjük 30 perc és 24 óra közötti időtartam alatt, adott esetben ledesztilláljuk a reakcióközegből a vizet, amelyet esetleg az alkálilúg oldására vittünk be.
A rezolválás kivitelezésére előnyösen oldószerek a 3-5 szénatomos alkoholok, különösen az n-butanol, vízzel alkotott elegyeik vagy a víz. Előnyösen alkálilúg a nátrium- és kálium-hidroxid.
Az alkalmazott alkálilúg mennyisége széles határok között változat, előnyösen körülbelül 1-3 mól ekvivalens alkálilúgot használunk a rezolválandó diasztereomer amid pár moláris ekvivalensére számítva. Ha a rezolválási reakciót vízben végezzük, egy vagy több mól ekvivalens szerves bázist, mint például dibenzíl-amint adagolhatunk a hevítés végén, így az egyes diasztereoiner amidnak egy szerves bázissal képzett sójának a kristályosítását éljük el.
Ezt követően a kristályosítást a reakcióelegy hűtésével végezzük és az (V) általános képletű egyes diasztereomer amidot, melyben M az alkalmazott szerves vagy szervetlen bázis kationját jelenti, a kristályosított szilárd anyag szűrésével és ezt követő mosásával és szárításával nyeljük ki. Ha az említett sót egy szerves vagy szerveden sav vizes oldatával kezel, _ jük, az (V) általános képletű amid válik ki, melyben. ιυ M hidrogénatomot jelent. A fent leírt rezolválási módszerrel kapott egyes d, d vagy 1, d vagy d, 1 vagy 1, I diasztereomer amidokat tovább tisztíthatjuk, például átkristályosítással alkalmas oldószerekből, például azokból, amelyeket a Rezolválási eljárásban •jg alkalmaztunk.
Az egyes diasztereomer amid hozam kivételesen nagy ebben az eljárásban. Ténylegesen majdnem mindig 70% feletti a kiindulási diasztereomer amid párra és nem a párban lévő egyes diasztereomer amidra számítva. Másszóval, egy mól mennyiségű (d, d »
1, d) vagy (d, 1 + 1,1) diasztereomer amid párt ezzel az eljárással úgy rezolválunk, hogy a párban előforduló egyes diasztereomemek nem az elméleti mennyiségét, vagyis 0.5 mólt nyerünk ki, hanem legalább 0,7 mólt. Ezen felül az a tény, hogy azokat az amidokat, melyeket az ö-naftil-propionsavak lényegében véve ra25 cém elegyeiből optikailag aktív d vagy 1 aminosavakkal nyerünk frakcionált kristályosítással rezolválni lehet, teljesen új.
Rá kell mutatnunk, hogy a találmány szerinti eljárással a (VI) általános képletű, optikailag aktív n, o-naftil-propionsavak végső prekuzoijait olyan hozamokkái lehet előállítani, amelyek lényegesen nagyobbak, mint az irodalomból ismert klasszikus rezolválási módszerekkel elért hozamok. Ténylegesen, egy olyan eljárással sem, amely a diasztereomer pároknak optikailag aktív szerves bázisokkal való sóképzésén alapul, lehet kinyerni a kívánt egyes diasztereomer sót 50%-osnál nagyobb hozammal a rezolválandó diasztereomer sópárra számítva.
A találmány szerinti eljárással a kívánt diasztereomer amidot, amely a (VI) általános képletű sav prekurzora, 70%-osnál nagyobb hozammal kapjuk meg a kiindulási diasztereomer amid párra számítva.
Figyelembe véve, hogy az ezt követő hidrolízis (C lépés) hozamai mindig 80%-nál nagyobbak, levezethető, hogy a találmány új és hasznos módszert szolgáltat optikailag aktív α-naftil-propionsavak előállítására.
43 Annak érdekében, hogy az (I) általános képletű végső vegyületeket megkapjuk, a B lépésben kapott (V) általános képletű egyes diasztereomert savas hidrolízisnek vetjük alá, például úgy, hogy forrásponton hevítjük 3 és 24 óra közötti időtartam alatt
5q ásványi vagy szerves savak vizes oldata vagy ezek ke• veréke jelenlétében.
Szükség szerint az így nyert (I) általános képletű savat további tisztításnak vethetjük alá az ismert eljárások szerint annak érdekében, hogy a legnagyobb fokú tisztaságban megkapjuk azokat.
Az (I) általános képletű vegyületek'l-izomerjei értékes közbenső termékek más, erősebb gyulladásgátló hatással rendelkező vegyületek előállításánál.
A továbbiakban ismertetett példák a találmány jobb bemutatását szolgálják, de nem tekinthetők a találmány korlátozásánál;
Az optikai forgatóképességet Perkin Elmer 241 típusú berendezéssel határoztuk meg.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat az irodalomban ismert módszerekkel állítottuk elő.
A (IH) általános képletű, optikailag aktív aminosavak kereskedelmi termékek vagy az irodalomban ismert módszerekkel állítottuk elő azokat.
1. példa
N-(d, l-2-/5-bród-6-metoxi-2-naftity-propíonil)-1 -aszparaginsav (d, 1 + 1,1)
78,3 g (0,239 mól) d, l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-klond 180 ml vízmentes acetonnal készített oldatát lassan, cseppenként, erős keverés közben beleöntjük 31,87 g (0,239 mól) D-(-)-aszparaginsavnak olyan oldatába, amely 180 ml víz és 47,88 ml (0,478 móL) 30%-os nátrium-hidroxid vizes oldatának elegyével készült, ezalatt a hőmérsékletet kb. 10°C-ort, és a pH-t 9,5 értéken tartjuk,
15%-os (tömeg/tömeg) vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A reakcióelegyet tovább keverjük még egy óráig a csepegtetés befejezése után, ezalatt a hőmérsékletet kb. 20°C-ra emeljük, majd szűrjük és az acetont vákuumban történt bepárlással eltávolítjuk. A vizes oldatot 6,5 pH értékig savanyítjuk koncentrált vizes sósav-oldattal és néhányszor mosuk etil-acetáttal. A vizes oldatban visszamaradó etil-acetát nyomokokat eltávolítjuk vákuumban való bepárlással és ezt köyetően a vizes oldathoz 150 ml hangyasavat adunk. A csapadékot metíl-butil-ketonnal extraháljuk, az szerves fázist először vízzel, majd 10%-os (tömeg/térő fogat) vizes nátrium-szulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, derítő anyagokon keresztül szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 82 g terméket kapunk, melynek fajlagos forgatóképessége: («]?? - *1,2°C (C = 1% metanolban), a hozam az elméleti értékre számítva 80,7%.
2. példa
N-(d,l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-d-aszparaginsav(d, d + 1, d)
Lényegében az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, L-(+)-aszparaginsavat használunk a D-(-) aszparaginsav helyett, a címben adott vegyületet nyerjük, melynek fajlagos forgatóképessége (a]^ --1,1° (c -1% metanolban).
3. példa
N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionil)l-aszparaginsav(d, 1)
10,6 g (0,025 mól) N-(d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsavat feloldunk 100 ml n-butanolban 80°C-ra melegítve és utána hozzáadunk 6,25 ml (0,063 mól) 30%-os (tömeg/tömeg) vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Egy szuszpenziót kapunk, amelyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával hevítünk, majd további 50 ml butanolt adunk az elegyhez és tovább hevítjük reflux hőmérsékletig, a vizet desztillációval eltávolítjuk, míg 117°C-ot elérünk. Az elegyet 20°C-ra hűtjük, és a szilárd csapadékot szűrjük, összegyűjtjük és 50 ml vízben feloldjuk. Az oldatot derítőanyagon át szűrjük, kb. 80°C-ra melegítjük és 50 ml hangyasavat adunk hozzá. A termék kb. 40°C-ra hűtve kristályosodik és a szűrőn vízzel mossuk. J,5 g terméket nyerünk, amelynek op-ja 170-172 C és fajlagos forgatóképcsségc (0¾0 = -10,3° (c «= 1% metanolbán), a hozam 70,7 % a kiindulási diasztereomer amid párra számítva.
4. példa
N-(d,2-/5-bróm-6-metoxí-2-naftil/-propinoil)-l-aszparaginsav(d, 1)
65,5 g (0,20 mól) d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav-klorid 100 ml vízmentes acetonnal, készített oldatát lassan, cseppenként, erős keverés közben hozzáöntjük 26,60 g (0,20 mól) D-(-)-aszparaginsavnak olyan oldatába, mely 100 ml víz és 40 ml (0,40 mól) 30%-os (w/w) nátrium-hidroxid vizes oldatának elegyével készült, ezalatt a hőmérsékletet 10°C-on és a pH-t kb. 9,5 értéken tartjuk 15%os (ömeg/tömeg) vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. Az acetont vákuumban kidesztilláljuk a csepegtetés végén mikor a pH-érték, 9,5-nél Stabilizálódik Ezután a vizes oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, 6,5 pH-értékre visszük konc. vizes sósavval négyszer mossuk, etil-acetáttal és végül vákuumban bepároljuk az oldószernyomok eltávolítása céljából. A vizes oldatot 2.5 pH-értékig savanyítjuk konc. vizes sósav adagolásával és kétszer extraháljuk 100 ml n-butanollal. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és forrási-hőmérsékletre melegítjük a víz eltávolítása céljából, amíg a desztilláció hőmérséklete 111°B fölé emelkedik. A reakcióelegyet ezután kb. 8ü°C-ra hűtjük, és hozzáadunk még 6000 ml n-butanolt és 50 ml 30%-os tömeg/tömeg vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet egy órán keresztül visszafolyatóhűtő alkalmazásával hevítjük, és ezután az N-(d-2-/5-brótn6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsav dinátriumsója kikristályosodik, amelyet leszűrünk, a szűrőn n-butanollal mosunk, és vákuumban szárítunk, így 80,2 g, 85,6%-os hozamot kapunk.
A fenti só 61 g-ját feloldjuk 250 ml vízben kb. 90°C-on és 250 ml hangyasavat adunk hozzá.
Az N-(d-2-/ 5 -bróm-6-me toxi-2-naftiI/-propionil)-l-aszparaginsav kristályosodri kezd hűtésre és kb. 20°C-on leszűrjük a szűrön mossuk, először hangyasav/víz 1 : 1 arányú elegyével, majd vízzel. Vákuumban való szárítás után 38,3 g tiszta terméket kapunk* melynek fajlagos forgatóképessége [a]2ft = —10,2° (c = 1% metanolban), op.-ja 170—172°C, a hozam 69,3% az elméleti kitermelésre számítva.
Az egész eljárás teljes hozama 59,3%, a kiindulási i, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav-klorid•a számítva. .
5. példa
N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsav(d. 1) g (0,235 mól) N-(d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsavat 100 ml n-butarolban oldunk 80oC-on melegítve, és ezután hozzáadunk 3,83 g 96%-os kálium-hidroxidot (0,0589 riól), mely 6,2 ml vízben VEin feloldva. Egy szuszpenziót kapunk, melyet eg)' órán keresztül melegítünk visszafolyató hűtő alkalmazásával és a vizet desztillációval eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet kb. 20°C-ra hűtjük. a kicsapódott szilárd anyagot szűrjük, a szűrön n-butanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 11,4 g N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftíI/-propionil)-l-aszparaginsav dikáliumsót nyerünk, ez 96,7%-os hozam. A sót feloldjuk kb. 80 C-on, 50 ml vízben és az oldatot 50 ml hangyasavval elegyítjük. Az N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftiI/-propionil)-1-aszparaginsav hűtés közben kristályosodni kezd. A szuszpenziót kb. 20°C-on megszűrjük és a szilárd anyagot szűrjük vízzel mossuk. Vákuumban történő szárítás után 7,4 g olyan terméket kapunk, melynek kém iái-fizi kai jellemzői ugyanazok, mint azé a terméké, melyet a 4. példában leírtunk. A hozam 74%, a kiindulási diasztereomér amid párra számítva.
6. példa d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav g (0,071 mól) N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-aszparaginsavat - melyet a 4. példa szerint állítunk elő — egy 30 ml vizet, 30 ml jégecetet és 17,6 ml konc. vizes sósavat tartalmazó elegyben szuszpendálunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával hevítjük, keverés közben kb. 24 órán keresztül és azután kb. 20°C-ra hűtjük. A kristályos szilárd anyagot szüljük, a szűrőn mossuk, először 1 : 1 arányú víz/ecetsav eleggyel, majd utána vízzel és végül vákuumban szárítjuk. 20,7 g tiszta d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsavat nyerünk, amelynek fajlagos forgatóképessége M2§78 - *40° (c = 1% kloroformban), a hozam az elméleti érték 94.7%-a.
7. példa
N-(d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-glutaminsav(d, 1 + 1,1)
114.3 g (0.349 mól) d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav-kloridot feloldunk 200 ml vízmentes acetonban. Az oldatot lassan, cseppenként erős keverés közben hozzáöntjük, egy olyan oldathoz, mely 51.4 g (0.349 niól) D-(-)-glutaminsavat tartalmaz 200 ml víz és 69,9 ml (0,699 mól) 30%-os tömeg/tömeg nátrium-hidroxid vizes oldatának ben. miközben a hőmérsékletet kb. 10°C-on tartjuk, a pH-t pedig kb. 9,5 értéken, 15%-os tömeg/tömeg nátrium-hidroxid vizes oldatának segítségével. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet egy órán keresztül 10 C-on keverjük, utána leszűrjük, és az acetont vákuumban történő lepárlással eltávolítjuk. A vizes oldatot pH = 6,5 értékre beállítjuk, és néhányszor mossuk etil-acetáttal. A vizes oldatban visszamaradó etil-acetát nyomokat vákuumban történő lepárlással eltávolítjuk, utána a vizes oldatot megsavanyítjuk, konstansan 2,0 pH értékig koncentrált vizes sósav adagolásával. A kicsapódott terméket szűrjük, a szűrőn vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 137,5 g terméket nyerünk, melynek fajlagos forgatóképessége [α]λθ = 10,9°C (c = 1% metanolban) és op-ja 160—l61,5°C, 89,9% hozammal, az elméleti értékre számítva.
8. példa
N-(d,I-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-d-glutaminsav(d, d +1, d)
Lényegében a 7. példában leírt módszer szerint dolgozunk L-(+)-glutaminsavat használva a D-(-)-glutaminsav helyett, a címben adott terméket nyerjük, melynek fajlagos forgatóképessége [»1λθ = -11,4°C (c = 1% metanolban) és op-ja 160-162öc.
9. példa
N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propioniI)-l-glutaminsav(d, 1) g N-(d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propiohil)-l-glutaminsavat 200 ml n-butanolban szuszpendálunk és kb. 80°C-ra való hűtés után 11,5 ml 30%-os tömeg/tömeg vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és a reakcióelegyet 3 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Miután lassan kb. 20 C-ra hűtjük a reakcióelegyet a kristályosodott szilárd anyagot szűrjük és a szűrön n-butanollal mossuk. Vákuumban való szárítás után 21,6 g N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-glutaminsav dinátriumsót kapunk. 'Ezt a sót 200 ml vízben feloldjuk, az oldatot derítő földön szűrjük, 100 C-ra melegítjük és hangyasavat adunk hozzá 3,0 pH értékig. Miután lassan 0°C-ra hűtjük, a kristályos szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk 8,2 g tiszta terméket kapunk, melynek fajlagos forgatóképessége [α]λ° - +15,2° (c = 1% metanolban) és op-ja 1440C-r470C, a hozam a kiindulási dias?tereomer amid párra számítva; 91%.
10. példa
N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-glutaminsav(d, 1).
65,52 g (0,20 móL) d, l-2-/5-bróm-6-meto\i-2-naftil/-propionsav-klorid 100 ml vízmentes acetonnal készített oldatát lassan, cseppenként, erős keverés közben hozzáadjuk olyan oldathoz, mely 29,40 g (0,20 mól) D-(-)-glutaminsavat tartalmaz 100 ml víz és 40 ml (0,40 mól) 30%-os tömeg/tömeg vizes nátrium-hidroxid elegyében, míg a hőmérsékletet kb. 10°C-on tartjuk pH értéket kb. 9,5-re állítjuk be 15%-os tömeg/tömeg vzes nátrium-hidroxid adagolásával. A csepegtetés végén amikor a pH érték 9,5nél stabilizálódik, az acetont vákuumban kidesztilláljuk. Ezután a vizes oldatot 100 ml vízzel felhígítjuk. pH = 6.5-re állítjuk be koncentrált vizes sósavval, háromszor mossuk etil-acetáttal és végül vákuumban bepároljuk az oldószernyomok eltávolítása céljából.
A vizes oldat pH-ját ezután 2,5- értékre állítjuk be koncentrált vizes sósavval és kétszer extraháljuk 200 ml n-butanollal. Az egyesített szerves fázisokat 10%-os vizes nátriuiu-szulfát-oldattal mossuk és forrás hőmérsékletre hevítjük, hogy a vizet eltávolítsuk, míg a desztilláció hőmérséklete 108°Cofölé. emelkedik. Ezután a reakcióelegyet kb. 80 C-ra hűtjük és hozzáadunk még 400 ml n-butanolt és 50 ml 30%-os (w/w) vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet még egy óráig hevítjük forrás hőmérsékleten, ismét eltávolítjuk a vizet, amíg a desztillácíő hőmérséklete eléri a 100°C-ot, azután kb. 20°Cra hűtjük az elegyet, így az N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-glutaminsav nátriumsója kikristályosodik. A kristályokat szűrjük, a szűrőn n-butanollal mossuk és vákuumban szárítjuk, 92,4 g terméket kapunk, 95,8%-os hozammal.
A fentiekben kapott só 50 g-ját feloldjuk kb. 90°C-on 200 ml vízben, 200 ml hangyasavat adunk hozzá, és reflux hőmérsékletig hevítjük. Hűtés közben az N-(d-2-/5-brórn-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-1-glutaminsav kristályosodni kezd és 20°C-on
196 952 szűrjük és a szűrőn mossuk, először 1 : 1 arányú víz/hangyasav-cleggyel, majd utána vízzel, Vákuumban történő szárítás után 35 g tiszta terméket nyerünk, melynek fajlagos forgatóképessége: [θί]λθ = + 15,4Ö (c = 1% metanolban) és op-ja 145—r470C, A hozam 77%. Az egész folyamat globális hozama 73,8%, a kiindulási d, l-2-/bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav-kloridra vonatkoztatva.
11. példa d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav g (0,069 mól) N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-l-gíutaminsavat 30 ml víz, 30 ml ecetsav és 17,1 ml konc. sósav elegyében szuszpendálunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán keresztül hevítjük. Ezután a reakcióelegyet kb. 20°C-ra hűtjük, a kivált szilárd anyagot szűrjük, először 1 : 1 arányú ecetsav/víz elegyével, majd vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 17,3 g kromatográfiásan tiszta terméket nyerünk melynek fajlagos forgatóképessége [α]ϊ78 = * 45,2° (c - 1% kloroformban), a hozam az elméletileg számítottnak 81,1%-a.
12. példa
N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-d-glutaminsav, dibenzil-amin-só(d,l)2Ö g (0,0456 mól) N-(d, l-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-d-glutaminsavat szuszpendálunk 100 ml vízben, hozzáadunk 4,56 ml (0,0456 mól) 30%-os tömeg/tömeg vizes nátrium-hidroxid-oldatot és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával hevítjük, míg teljes oldódást észlelünk. Az oldathoz 8,73 ml (0Ό456 mól) dibenzil-amint adunk, utána lehűtjük 90°C-ra és a kristályosodás céljából beoltjuk kis mennyiségű, tiszta N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-d-glutamlnsav dibenzil-amin-sóval. Miután szobahőmérsékletre hűtjük, a szuszpenziót felhígítjuk 100 ml vízzel, 0°C-ra hűtjük, és szüljük. A szilárd anyagot a szűrőn vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 16,2 g tiszta, a címben adott vegyületet kapunk, 85,3%-os hozammal, a d, d-diasztereomer-amid mennyiségre számítva, amelyet a diasztereomer-amid pár tartalmaz. Ez a termék [α]^θ = +4,7° (c = 1% metanolban) fajlagos forgatóképességet mutat és op-ja 159-163°C,
13. példa
N-(d-2-/5-bróm-6-metoxí-2-metil/-propionil)-d-glutaminsav(d, d) g N-(d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionil)-d-gh'taminsav dibenzil-aminsót 150 ml vízben és 100 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és lassan, keverés közben hozzáadunk 30%-os tömeg/tömeg vizes nátrium-hidroxid-oldatot, míg a szuszpenzió teljesen feloldódik. A kétfázisú oldatot derítő földön keresztül szűrjük és ezután a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist kiöntjük, míg a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal mossuk, kb. 90 C-ra melegítjük és 3,0 pH értékig savanyítjuk hangyasavval. Ezután kb. 20*’C-ra hűtjük, a szuszpenziót szűrjük és a szilárd anyagot a szűrőn vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 7,5 g tiszta terméket nyerünk, melynek fajlagos forgatóképessége —7,9° (c = 1% metanolban) és op-ja 175-1/6°C a hozam 96%-a az elméleti értékre számítva.
14. példa d-2-/5-bróm-6-metoxi-2-naftil/-propionsav 5 4,38 g (0,01 mól) N-(d-2-/S-bróm-6-metoxi-2-naftil/-proplonil)-d-glutaminsavat hidrolizálunk all. példában ismertetett módszer szerint, arányosan viszonyított reagens mennyiségét használva. 2 6 g kromatográfiásan tiszta temréket - melynek [aj^g értéke +46,3° (c = 1% kloroformban) - nyerünk az.
·υ elméleti értékhez viszonyítva 84%-os hozammal.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1 g 1. Eljárás az (I) általános képletű ö-naftil-propionsavak racém elegyének optikai rezolválására, ahol Rj jelentése el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú1-4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése halogénatom, azzal jellemezve, hogy20 valamely (II) általános képletű racém szubsztrátumot. melyben R! és R2 jelentése a fenti és R3 jelentése halogénatom, hidroxiesoport, el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkoxiesoport, amely halogénatommal vagy fenilcsoporttal vagy mindkettővel szubsztituálva van, el nem ágazó25 láncú vagy elágazó láncú alifás, 2-6 szénatomos acil-oxo-csoport, benzoil-oxi-csoport, szubsztituált benzoil-oxi-csoport, szulfonil-oxi-csoport, benzol-szulfonil-oxi-csoport, 2-imidazolil-karbonil-oxi-csoport, egy (III) általános képletű aminosav d vagy 1 enantiomerjével - melyben R4 jelentése el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van karboxiesoporttal, fenilcsoporttal, szubsztituált febilcsoporttal és m értéke 0, 1, 2, 3 és 4 reagáltatunk, adott esetben egy oldószer vagy egy oldószerrendszer és egy gg szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében, 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten és így egy (IV) általános képletű diasztereomer amid párt kapunk, melyben Rb R2, R4 és m jelentése a fenti és M hidrogénatomot vagy egy alkálifém kationt vagy egy szerves bázis kationját jelenti:40 majd a kapott diasztereomer amid párt rezolváljuk egyes diasztereomer amiddá úgy, hogy egy moláris mennyiségű diasztereomer amid párt alkalmas oldószerben vagy oldószerrendszerben, adott esetben 1-3 mól ekvivalens alkálilúg jelenlétében 50°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 3045 perc és 24 óra időtartam alatt hevítünk, majd a reakcióelegyet hű tjük és így elősegítjük a kristályosítást, majd szűréssel kinyeijük a kívánt (V) általános képletű egyes diasztereomer amidot, melyben Rt, R2 R4, M és m jelentése a fenti, amelyet, ha M jelentése cn hirogénatom tói eltérő, ez! követően egy szerves vagy - szervetlen sav vizes oldatával reagáltatunk, és így olyan (V) általános képletű vegyületet nyerünk, melyben M jelentése hidrogénatom, és az így kapott egyes diasztereomer amidot savas hidrolízisnek vetjük alá úgy, hogy 3 és 24 óra közötti55 időtartam alatt forraljuk szerves vagy szervetlen savak vizes oldatainak vagy azok elegyének jelenlétében.
- 2. Az I. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyben Rí jelentése metilcsoport , R2 jelentése hidrogénatom60 vagy brómatom és R3 jelentése az 1. igénypontban196 052 megadott.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R4 jelentése el nem ágazó láncú vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. amely karboxilcsoporttal szubsztituálva van és m értéke nulla.
- 4 A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű vegyületként aszparaginsavat vagy glutaminsavat alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségben
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy inért szerves oldószerként, melyben a (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk, aromás szénhidrogéneket, 1-4 szénatomos halogénezett szénhidrogéneket, mono- és dialkil-amidokat, glíkolokat, glikol monoésztereket, tetrahidroTuránt, dioxánt, alifás ketonokat, acetonitrilt és ezek vizes elegyét alkalmazzuk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként alifás ketonokát, és azok vizes elegyét alkalmazzuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelleme zve, hogy alkálilúgként nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves vagy szervetlen sav vizes oldataként ecetsav, sósav és víz elegyét alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03407/85A IT1203605B (it) | 1985-04-18 | 1985-04-18 | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40607A HUT40607A (en) | 1987-01-28 |
| HU196052B true HU196052B (en) | 1988-09-28 |
Family
ID=11106610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861614A HU196052B (en) | 1985-04-18 | 1986-04-17 | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4724102A (hu) |
| EP (1) | EP0204911B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61289057A (hu) |
| KR (1) | KR860008115A (hu) |
| AT (1) | ATE53989T1 (hu) |
| AU (1) | AU580668B2 (hu) |
| CA (1) | CA1266057A (hu) |
| DE (2) | DE204911T1 (hu) |
| DK (1) | DK176786A (hu) |
| ES (1) | ES8706705A1 (hu) |
| FI (1) | FI861821A (hu) |
| GR (1) | GR861003B (hu) |
| HU (1) | HU196052B (hu) |
| IL (1) | IL78517A (hu) |
| IT (1) | IT1203605B (hu) |
| NO (1) | NO164090C (hu) |
| NZ (1) | NZ215636A (hu) |
| PT (1) | PT82415B (hu) |
| YU (1) | YU44699B (hu) |
| ZA (1) | ZA862387B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| US5191112A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-02 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for optical resolution of (±)-2-(3-benzoyl)-phenylpropionic acid |
| US5220053A (en) * | 1992-01-24 | 1993-06-15 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US5196575A (en) * | 1992-02-19 | 1993-03-23 | Hoechst Celanese Corp. | Supercritical separation of isomers of functional organic compounds at moderate conditions |
| US5278334A (en) * | 1992-10-01 | 1994-01-11 | Ethyl Corporation | Racemization process |
| US5380867A (en) * | 1992-12-02 | 1995-01-10 | Hoechst Celanese Corporation | Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| IT1317826B1 (it) * | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB899023A (en) * | 1960-09-06 | 1962-06-20 | Pfizer & Co C | Resolving optically active ª--phenoxy alkanoic acids |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| US3683015A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-08 | Norman H Dyson | Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US3988365A (en) * | 1973-04-11 | 1976-10-26 | Syntex Corporation | Resolution of 2-(6-methoxy-2-napthyl)propionic acid |
| DE2826952A1 (de) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Bayer Ag | Enantiomerentrennung von chiralen carbonsaeuren |
| US4246193A (en) * | 1979-11-26 | 1981-01-20 | Syntex Corporation | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| US4322548A (en) * | 1980-02-13 | 1982-03-30 | Kay Fries, Inc. | Resolution of racemic mandelic acid |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| CA1190751A (en) * | 1982-06-18 | 1985-07-23 | J. Barry W. Bailey | Process and apparatus for continuous converting of copper and non-ferrous mattes |
-
1985
- 1985-04-18 IT IT03407/85A patent/IT1203605B/it active
-
1986
- 1986-03-27 US US06/844,834 patent/US4724102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-27 NZ NZ215636A patent/NZ215636A/xx unknown
- 1986-04-01 ZA ZA862387A patent/ZA862387B/xx unknown
- 1986-04-03 EP EP86104553A patent/EP0204911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 AT AT86104553T patent/ATE53989T1/de active
- 1986-04-03 DE DE198686104553T patent/DE204911T1/de active Pending
- 1986-04-03 DE DE8686104553T patent/DE3672127D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-07 YU YU548/86A patent/YU44699B/xx unknown
- 1986-04-10 AU AU55939/86A patent/AU580668B2/en not_active Ceased
- 1986-04-16 GR GR861003A patent/GR861003B/el unknown
- 1986-04-16 IL IL78517A patent/IL78517A/xx unknown
- 1986-04-16 JP JP61087849A patent/JPS61289057A/ja active Pending
- 1986-04-17 DK DK176786A patent/DK176786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-17 CA CA000506913A patent/CA1266057A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-17 ES ES554088A patent/ES8706705A1/es not_active Expired
- 1986-04-17 HU HU861614A patent/HU196052B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 NO NO861497A patent/NO164090C/no unknown
- 1986-04-17 PT PT82415A patent/PT82415B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 KR KR1019860003010A patent/KR860008115A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-30 FI FI861821A patent/FI861821A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61289057A (ja) | 1986-12-19 |
| IT8503407A0 (it) | 1985-04-18 |
| PT82415A (en) | 1986-05-01 |
| PT82415B (pt) | 1988-03-03 |
| HUT40607A (en) | 1987-01-28 |
| ZA862387B (en) | 1986-11-26 |
| EP0204911A3 (en) | 1988-08-03 |
| FI861821A (fi) | 1986-10-19 |
| NO164090B (no) | 1990-05-21 |
| KR860008115A (ko) | 1986-11-12 |
| CA1266057A (en) | 1990-02-20 |
| NO861497L (no) | 1986-10-20 |
| ES8706705A1 (es) | 1987-07-01 |
| FI861821A0 (fi) | 1986-04-30 |
| ATE53989T1 (de) | 1990-07-15 |
| ES554088A0 (es) | 1987-07-01 |
| EP0204911B1 (en) | 1990-06-20 |
| GR861003B (en) | 1986-08-12 |
| IL78517A (en) | 1990-02-09 |
| AU5593986A (en) | 1986-10-23 |
| YU44699B (en) | 1990-12-31 |
| DK176786A (da) | 1986-10-19 |
| DK176786D0 (da) | 1986-04-17 |
| US4724102A (en) | 1988-02-09 |
| EP0204911A2 (en) | 1986-12-17 |
| YU54886A (en) | 1988-02-29 |
| IL78517A0 (en) | 1986-08-31 |
| NZ215636A (en) | 1989-05-29 |
| DE3672127D1 (de) | 1990-07-26 |
| DE204911T1 (de) | 1987-05-21 |
| NO164090C (no) | 1990-08-29 |
| IT1203605B (it) | 1989-02-15 |
| AU580668B2 (en) | 1989-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
| SK283663B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
| AU2009208107A1 (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された（キノリン−２−イル−メトキシ）−フエニル酢酸の合成方法 | |
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| US4665212A (en) | Process for preparing 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid compounds | |
| US4622419A (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of α-naphthyl-propionic acids | |
| JPH0461867B2 (hu) | ||
| EP0143371B2 (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthyl-propionic acids | |
| HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| HU198073B (en) | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid | |
| JPS6346743B2 (hu) | ||
| JP4093608B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の製造方法 | |
| WO1990008126A1 (en) | Resolution process | |
| EP0160241B1 (en) | Process for producing an alpha-aromatic group substituted alkanoic acid derivative | |
| JP3552260B2 (ja) | １−アミノ−２−インダノール類の光学分割法 | |
| EP0437566A1 (en) | PHENYLGLYCINE DERIVATIVES. | |
| JPH10279564A (ja) | 光学活性なグアニジン誘導体 | |
| WO1991003453A1 (en) | Optically active 2-(alkyl-substituted phenyl)-propionic acid derivative and optical resolution of (±)-1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| JPH11322668A (ja) | １，１’―ビナフチル―２，２’―ジカルボン酸の光学分割方法 | |
| JPH089569B2 (ja) | ２―（ｒ）―ハロゲノ―４―フェニル酪酸誘導体の製造方法 | |
| JP2003238506A (ja) | 光学活性なβ−フェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| JP2001048845A (ja) | 光学活性１−フェニル−２−（ｐ−置換フェニル）エチルアミン類の製造方法 | |
| HU184386B (en) | Process for producing 2-amino-2-methyl 1-3-phenyl 1-propionic-amide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |