NO164090B - Fremgangsm te til optisk spalting av en racemisk blv alfa-naftylprorionsyrer, par av eller individuelle stereoisomere amider soten, samt anvende lse av amidene til fremst av alfa-naftylprpionsyrene. - Google Patents
Fremgangsm te til optisk spalting av en racemisk blv alfa-naftylprorionsyrer, par av eller individuelle stereoisomere amider soten, samt anvende lse av amidene til fremst av alfa-naftylprpionsyrene. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164090B NO164090B NO861497A NO861497A NO164090B NO 164090 B NO164090 B NO 164090B NO 861497 A NO861497 A NO 861497A NO 861497 A NO861497 A NO 861497A NO 164090 B NO164090 B NO 164090B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- bromo
- amides
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 24
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 11
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Chemical class 0.000 claims description 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 claims 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/12—Saturated polycyclic compounds
- C07C61/125—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system
- C07C61/13—Saturated polycyclic compounds having a carboxyl group bound to a condensed ring system having two rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til optisk spalting -av en racemisk blanding av a -naftylpropionsyrer med formelen
hvor R^ er et uforgrenet eller forgrenet alkylradikal som inneholder 1-6 karbonatomer, og
1*2 er et hydrogen- eller et halogenatom. ;Oppfinnelsen vedrører også par av eller individuelle stereoisomere■amider som dannes under fremgangsmåten, samt anvendelse av amidene til fremstilling av a-naftylpropionsyrene. ;a-naftylpropionsyrene er kjente fra litteraturen for sine biologiske egenskaper. På grunn av nærværet av det asymmetriske karbonatom som er bundet til naftylkjernen kan de foreligge både i form av racemiske blandinger og i form av de optisk aktive d-eller 1-isomerer. ;d-isomeren av forbindelsen med formelen I, hvor er metylradikalet og R£ er et hydrogenatom, nemlig d-2-(6- metoksy-2-naftyl)propionsyre, som er beskrevet i US-patentskrift ;3.904.682 og som er internasjonalt kjent som naproksen (INN = internasjonalt navn som ikke er et varemerke), er viktig på grunn av dens meget gode betennelsesmotvirkende egenskaper. ;Fremstillingen av nevnte isomer er blitt rapportert mange ganger i litteraturen, hovedsakelig i patentlitteraturen. Van-ligvis omfatter disse fremgangsmåter fremstilling av d,l-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre eller et forstadium av denne og etterfølgende spalting i optiske antipoder via dannelse av salter med optisk aktive organiske baser som cinkonidin, de-hydroabietylamin, N-metyl-D-glukamin, N-alkyl-D- glukaminer (se fransk patentpublikasjon 2.035.846 og US-patentskrifter 3.683.015, 4.246.164, 4.246.193 og 4.423.244). Alle disse spaltingsmetoder har mer eller mindre alvorlige ulemper. Som eksempel er det ofte nødvendig å utføre atskillige «krystalli-sasjoner for å oppnå saltet av den ønskede isomer med ønsket renhetsgrad. I tillegg har renhetsgraden til blandingen som skal spaltes betydelig innvirkning på selve spaltingen. ;Stereospesifikk fremstilling av naproksen, og generelt av de optisk a-naftylpropionsyrer (se ålment tilgjengelige euro-peiske patentsøknader 81993 og 110671) er blitt forsøkt for å unngå disse ulemper. Disse fremgangsmåter synes imidlertid å medføre en mengde problemer, såsom anvendelse av Grignard-reagenser, at den optiske renhet ikke alltid er tilstrekkelig høy og at det er behov for å anvende optisk aktive mellom-produkter. ;Det. er derfor fremdeles behov for teknisk og økonomisk gode fremgangsmåter til spalting av a-naftylpropionsyrene. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved ;a) at en stort sett racemisk blanding av en forbindelse med forme]en ;;hvor R^ og R- er som angitt ovenfor og ;R, er halogen, ;omsettes med d- eller 1-enantiomeren av en aminosyre med formelen ;hvor R- er et uforgrenet eller forgrenet alkylradikal med 1-8 karbonatomer og eventuelt substituert med en kårboksygruppe, i en blanding av et alifatisk keton og vann og i nærvær av en sterk base, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur, til dannelse av et par diastereoisomere amider med formelen ;[d,d + l,d] eller [d,l + 1,1] ;hvor R^, R2 og R^ er som angitt ovenfor og M er et hydrogenatom eller en kation av et alkalimetall eller en kation av en organisk base, ;b) at paret av diastereoisomere amider spaltes optisk i et enkelt diastereoisomert amid under oppvarming av en molar mengde ;av paret av diastereoisomere amider ved en temperatur på mellom 50°C og reaksjonsblandingens koketemperatur i en alkohol med 3-5 karbonatomer i en blanding derav med vann eller i vann, eventuelt i nærvær av 1-3 raolekvivalenter av en alkalibase, i et tidsrom på mellom 30 minutter og 24 timer, hvoretter reaksjonsblandingen avkjøles for å medvirke til krystallisasjon for utvinning, ved filtrering av det ønskede enkelte diastereoisomere amid med formelen ;;d,d eller 'l/d eller d,l eller 1,1 ;hvor R^, R2 R^ og M er som angitt ovenfor, idet når M ikke er hydrogen, frembringer forbindelsen med formelen V hvor M er et hydrogenatom ved etterfølgende behandling med en vandig løs-ning av en organisk eller uorganisk syre, samt ;c) at det derved oppnådde enkelte diastereoisomere amid underkastes sur hydrolyse ved behandling av det ved koking i et tidsrom på mellom 3 og 24 timer i nærvær av vandige løsninger av organiske syrer eller mineralsyrer eller blandinger derav til dannelse av en forbindelse med formelen ;d eller 1 ;hvor Rj oq R2 har de ovenfor angitte betydninger, ;hvorved når R^ i forbindelsene med formlene IV, V eller VI er halogen kan denne katalytisk fjernes til dannelse av de korresponderende forbindelser hvor R2 er hydrogen. ;Amidene er kjennetegnet ved at de har formelen ;;[d,d + l,d] eller [d,l + 1,-1] ;hvor R^, R4j og M har de ovenfor angitte betydninger.' ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved følgende reaksjonsskjema: ;Den første bokstav i hvert av parene av symboler d,d, l,d, d,l og 1,1 i forbindelse med de diastereoisomere amider med formlene IV og V vedrører resten av a-naftylpropiongruppen, mens den andre bokstav vedrører resten av aminosyren. ;Det utgangsmateriale med formelen II som foretrekkes for utførelse av den foreliggende oppfinnelse er den forbindelse hvor Rj er et metylradikal og R2 er et hydrogen- eller bromatom. ;De foretrukne aminosyrer med formelen III er de hvor R4 er et uforgrenet eller forgrenet alkylradikal med 1-4 karbonatomer substituert med karboksy, fortrinnsvis asparagin- eller glutaminsyre. ;I praksis omsettes en molekvivalent av en stort sett racemisk blanding av en forbindelse med formelen II med en molekvivalent av en d- eller 1-enantiomer av en aminosyre med formelen III, blandingen av alifatisk keton og vann i nærvær av en sterk base ved en temperatur på 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur . ;Temperaturen hvor amideringsreaksjonen utføres kan variere innenfor vide grenser, fra ca. 0°C til koketemperaturen for reaksjonsblandJngen, avhengig av de anvendte reaktanter. ;Det ble iaktatt at idet R-, i utgangsforbindelsen med formelen II er et halogenatom foregår reaksjonen tilfredsstil-lende ved lav temperatur, fortrinnsvis mellom 0°C og 20°C. Dessuten er nærværet av en sterk base, organisk eller uorganisk, fortrinnsvis et alkalimetallhydroksyd, nødvendig for å buffre surheten som dannes under reaksjonen. Utbyttene i disse reak-sjoner er praktisk talt kvantitative og i hvert fall aldri lavere enn 80%. ;Det dannes et par av diastereoisomere amider med formelen ;;[d,d + l,d] eller [d,l + 1,1] ;hvor R.,, R,,, P 4 og M er som angitt ovenfor, som kan være paret [d,d + l,dl eller paret. [d,l + l,l] avhengig av om den anvendte optisk aktive aminosyre er d-isomeren eller 1-isomeren. Det derved oppnådde par av diastereoisomere amider kan isoleres og karakteriseres om ønskelig., eller den optiske spalting i de enkelte diastereoisomere amider kan foregå direkte med råpro-duktet fra reaksjonen i følge trinn B i reaksjcnsskjema 1. ;Den optiske spalting utføres ved å løse eller suspendere et par av diastereoisomere amider med formelen IV, [d,d + l,d] eller [d,l + 1,1] i en alkohol med 3-5 karbonatomer i en blanding derav med vann eller i vann. ;Løsningen eller suspensjonen oppvarmes ved en temperatur på mellom 50°C og reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av en alkalibase. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter ved reaknjonsblandingens koketemperatur i et tidsrom på mellom 3 0 minutter og 24 timer, mens vannet, soir. eventuelt er blitt innført for å løse alkalibasen eventuelt avdestilleres fra reaksjonsblandingen. ;<1> Blant alkoholene foretrekkes n-butanol. Foretrukne alkali-baser er natrium- og kal.iumhydroksyda ;Mengden alkalibase kan variere fra 1 til 3 molekvivalenter alkalibase for hver molekvivalent av paret av de diastereoisomere am id £ r som skal spaltes. Når spaltingsreaksjonen utføres i vann kan én eller flere molekvivalenter av en organisk base, f,eks. dibenzylamin, tilsettes ved slutten av oppvarmingen for derved å oppnå krystallisasjon av et salt av en organisk base med det diastereoisomere amid-. ;Etter at krystallisasjonen er fullført ved avkjøling, kan reaksionsblandingen og det diastereoisomere amid med formelen V, hvor M er kationen av den anvendte organiske eller uorganiske base, utvinnes ved filtrering av det krystalliserte faste stoff og etterfølgende vasking og tørking av dette. Ved behandling av saltet med en vandig løsning av en organisk eller uorganisk syre utfelles amidet med formelen V, og M er et hydrogenatom. De enkelte diastereoisomere amider d,d eller l,d eller d,l eller 1,1 som er oppnådd ved den beskrevne optiske spalting kan renses ytterligere, f.eks. ved re-krystallisasjon fra egnete løsningsmidler, f.eks. de som ble anvendt under den optiske spalting. ;Utbyttet av det enkelte diastereoisomere amid er eksep-sjonelt høyt ved denne fremgangsmåte. Faktisk er det nesten alltid høyere enn 70%, regnet av utgangsparet av diastereoisomere amider og ikke av det enkelte diastereoisomere amid i paret. Med andre ord spaltes én molar mengde av et par av de diastereoisomere amider |~d,d + l,d] eller [d,l + 1,1] ved denne fremgangsmåte slik at det ikke oppnås den maksimale mengde av den enkle diastereoisomer i paret, nemlig 0,5 mol, men minst 0,7 mol. Dessuten er det faktum at amider fremstilt av stort sett racemiske blandinger . a-naftylpropionsyrer med optisk aktive d- eller 1-aminosyrer kan spaltes optisk ved fraksjonar krystallisasjon noe helt nytt. ;Det må påpekes at ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det mulig å oppnå endelige optisk aktive a-naftylpropionsyrer med formelen VI i utbytter som er absolutt høyere enn de som oppnås med de klassisk optiske spaltingsmetoder som er kjent fra litteraturen. Ikke i noen av disse kjente fremgangsmåter, som alle er basert på dannelsen av par av diastereoisomere salter med optisk aktive organiske baser, oppnås det ønskede enkle diastereoisomere salt i utbytter på over 50%, regnet over paret av diastereoisomere salter som må spaltes optisk. ;Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnås det ønskede diastereoisomere amid, som er et forstadium for syren med formelen VI, i et utbytte som er høyere enn 70% regnet over paret av diastereoisomere utgangsamider. ;I betraktning av at også utbyttene i den etterfølgende hydrolyse (trinn C) alltid er høyere enn 80% fremgår det at ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er frembrakt en ny og nyttig fremgangsmåte til fremstilling av optisk aktive a-naftylpropionsyrer. ;For å oppnå sluttforbindelsene med formelen VI underkastes det enkle diastereoisomere amid med formelen V som er oppnådd i trinn B sur hydrolyse, f.eks. ved å koke det i et tidsrom på mellom 3 og 24 timer i nærvær av vandige løsninger av mineralsyrer eller organiske syrer eller blandinger derav. ;Om nødvendig kan den derved oppnådde ønskede syre med formelen VI renses ytterligere på kjent måte for å oppnå den høyeste maksimale renhetsgrad. ;Når R2 i forbindelsene med formlene IV, V og VI er et halogenatom er det mulig å erstatte det katalytisk med et hydrogenatom, f.eks. ved. den hydrogeneringsfremgangsmåte som er kjent fra US-patentskrift 4.423.244. ;Oppfinnelsen vil bli nærmere beskrevet i de etter-følgende eksempler. ;Bestemmelsen av den optiske dreining blir utført ved hjelp av et Perkin Fimer apparat nr. 241. ;Utgangsmaterialene med formelen II ble fremstilt ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen. ;De optisk aktive aminosyrer med formelen III er kommersielt tilgjengelige forbindelser eller blir fremstilt ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen. ;Eksempel .1 ;N-[ d, 1- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl] - 1- asparaginsyre [ d, l + 1, 1] ;En løsning av 78,3 g (0,239 mol) av d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionsyreklorid i 180 ml vannfri aceton ble langsomt dråpevis og under kraftig omrøring helt i en løsning av 31,87 g (0,239 mol) D-(-)-asparaginsyre i en blanding av 180 ml vann og 47,88 ml (0,478 mol) av en 30 vektprosentig vandig løsning av natriumhydroksyd, mens temperaturen ble holdt på ca. 10°C og pH-verdien på ca. 9,5 ved hjelp av en 15 vektprosentig vandig natriumhydroksydløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time etter avslutningen av tilsetningen, mens temperaturen ble økt til ca. 20°C, hvoretter den ble filtrert, og acetonen fjernet ved avdampning i vakuum. Den vandige løsning ble surgjort til pH 6,5 med en konsentrert saltsyreløsning og vasket noen ganger med etylacetat. Resten av etylacetat i den vandige løsning ble fjernet ved avdampning i vakuum, og deretter ble det til den vandige løsning tilsatt 150 ml maursyre. Bunnfallet ble ekstrahert med metyletylketon. Det organiske sjikt ble først vasket med vann og deretter med 10 prosentig vekt/volum vandig natriumsulfat-løsning, tørket over natriumsulfat, filtrert på avfargende jordarter og inndampet i vakuum, hvorved det ble oppnådd 82 g forbindelse, som hadde |_ot] 2 0 = 1,2° (C = 1% i metanol), med et utbytte på 80,7% av det teoretiske. ;Eksempel 2 ;N- Cd, 1- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl] - d- asparaginsyre f_ d, d + l, <f| ;Ved stort sett å bruke fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 under anvendelse av L-(+)-asparaginsyre istedenfor D-(-)-asparaginsyren ble tittelforbindélsen oppnådd, som hadde foj 2 0 D = -1,1° (C = 1 prosent i metanol). ;Eksempel 3 ;N-~[_d-2- ( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl.| - 1- asparaginsyre nai ;10,6 g (0,025 mol) av N-[ d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionyl]-1-asparåginsyre ble løst i 100 ml n-butanol ved oppvarming ved 80°C, og deretter bie det tilsatt 6,25 ml (0,063 mol) av en 30 vektprosentig vandig natriumhydroksyd-løsning. Det ble oppnådd en suspensjon som ble kokt med til-bakeløp i 6 timer, hvoretter det ble tilsatt ytterligere 50 ml n-butanol, og deretter ble den oppvarmet ytterligere til til-bakeløpstemperatur under fjerning av vann ved destillasjon inntil 117°C var oppnådd. Blandingen ble avkjølt til 20°C, og det utfelte faststoff ble filtrert og oppsamlet og løst i 50 ml vann. Løsningen ble filtrert på avfargende jordarter, oppvarmet ved ca. 80°C og tilsatt 50 ml maursyre. Forbindelsen ble krystallisert ved avkjøling til ca. 40°C og ble vasket på filteret med vann. Det ble oppnådd 7,5 g av forbindelsen, som ;hadde et smeltepunkt på 170-172°C og [a]<2>°D = -10,3° (C = 1% metanol) i et utbytte på 70,7% fra de diastereoisomere utgangsamider. ;Eksempel 4 ;N- |. d— 2 — ( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl] - 1- asparaginsyre Ld, l] ;En løsning av 65,52 g (0,20 mol) av d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionsyreklorid i 100 ml vannfri aceton ble langsomt dråpevis og under kraftig omrøring tilsatt til en løsning av 2 6,60 g (0,20 mol) av D-(-)-asparaginsyre i en blanding av 100 ml vann og 4 0 ml (0,40 mol) av en 30 vektprosentig vandig natriumhydroksydløsning, mens temperaturen ble holdt på ca. 80°C og pH-verdien på ca. 9,5 ved hjelp av en 15 vektprosentig vandig natriumhydroksydløsning. Acetonen ble avdestillert i vakuum etter avslutningen av den dråpevise tilsetning, mens pH-verdien ble stabilisert på 9,5. Den vandige løsning ble deretter tynnet med 100 ml vann, brakt på pH 6,5 med konsentrert saltsyre, vasket fire ganger med etylacetat og til slutt inndampet i vakuum for fjerning av spor av løsnings-midlet, ion vandige løsning ble surgjort til pH 2,5 ved tilsetning av konsentrert vandig saltsyre og ekstrahert to ganger med 100 ml n-butanol. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann og oppvarmet til tilbakeløpstemperatur for fjerning av vann inntil temperaturen ved destillasjonen var over 111°C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til ca. 80°C, hvor det ble tilsatt ytterligere 600 ml n-butanol og 50 ml 30 vektprosentig vandig natriumhydroksydløsning. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 1 time, og deretter krystalliserte dinatriumsaltet av N-[d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionyl]-1-asparaginsyre, som ble filtrert, vasket på filteret med n-butanol og tørket under vakuum, hvorved det ble oppnådd 80,2 g med et utbytte: på 85,6%. ;61 g av saltet ble løst i 250 ml vann og tilsatt 250 ml maursyre. N-[d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionyl] -1-asparaginsyre begynte å krystallisere ved avkjøling, og ved ca. 20°C ble den filtrert og vasket på filteret, først med. 1:1 blanding av maursyre og vann og deretter med vann. Etter tørking i vakuum ble det oppnådd 38,3 g ren forbindelse, som hadde |>']2°D = -10,2° (C = 1% metanol) og smeltepunkt på 170-172°C i et utbytte på 69,3% av det teoretiske. ;Det totale utbytte av hele prosessen var 59,3%, regnet av utgangskloridet av d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyren. ;Eksempel 5 ;N- [ d- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl|- 1- asparaginsyre r_ d, n 10 g (0,0235 mol) av N-[d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionylJ-1-asparaginsyre ble løst i 100 ml n-butanol ved oppvarming ved 80°C, og deretter ble det tilsatt 3,83 g 86 prosentig natriumhydroksyd (0,0589 mol) løst i 6,2 ml vann. Det ble oppnådd en suspensjon som ble kokt med tilbakeløp i 1 time for fjerning av vann ved destillasjon. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til ca. 20°C, det utfelte faststoff ble filtrert, vasket på filteret med n-butanol og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 11,4 g av dikaliumsaltet av N- f.d-2- ( 5-brom-6-metoksy-2-naf tyl) propionyl ] -1-asparaginsyre i ét utbytte på 96,7%. Saltet ble løst ved ca. 80°C i 50 ml vann, og til løsningen ble det tilsatt 50 ml maursyre. N-|d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionyl]-1-asparaginsyre begynte å krystallisere ved avkjøling. Suspensjonen ble filtrert ved ca. 20°C, og faststoffet ble vasket på filteret med vann. Under tørking i vakuum ble 7,4 g forbindelse, som hadde de samme kjemisk-fysikalske karakteristikker som forbindelsen som er beskrevet i eksempel 4, oppnådd i et utbytte på 74% beregnet av paret av diastereoisomere utgangsamider. ;Eksempel 6 ;d- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionsyre ;30 g (0,071 mol) av N-[ d- 2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionyl]-1-asparaginsyre fra eksempel 4 ble suspendert i en blanding av 30 ml vann, 30 ml iseddik og 17,6 ml konsentrert vandig saltsyre. Blandingen ble kokt med tilbakeløp under om-røring i ca. 4 timer og ble deretter avkjølt til ca. 20°C. Det krystalliserte faststoff ble filtrert, vasket på filteret, først med 1:1 blanding av vann og eddiksyre og deretter med vann, og til slutt ble det tørket i vakuum. Det ble oppnådd 20,7 g av ren d-2-(5-bron~6-metoksy-2-naftyl)propionsyre, med r.aJ 578 = +46° (c = l%i'kloroform) , i et utbytte'på 94,7% av det teoretiske. ;Eksempel 7 ;N- fd, 1- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl]- 1- glutaminsyre [ d, l + 1, 1] ;En løsning av 114,3 g (0,349 mol) av d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionsyreklorid i 200 ml vannfri aceton ble under kraftig omrøring helt langsomt dråpevis i en løsning av 51,4 g (0,349 mol) D-(-)-glutaminsyre i en blanding av 200 ml vann og 69,9 ml (0,699 mol) av en 30 vektprosentig vandig natriumhydroksydløsning, mens temperaturen ble holdt på ca. 10°C og pH-verdien på ca. 9,5 ved hjelp av en 15 vektprosentig vandig natriumhydroksydløsning. Etter at den dråpevise tilsetning var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 10°C i en time, hvoretter den ble filtrert og acetonen fjernet ved avdampning i vakuum. Den vandige løsning ble brakt på pH a6,5 og vasket noen ganger med etylacetat. Sporene av etylacetat som var igjen i den vandige løsning ble fjernet ved inn-dampning i vakuum, og deretter ble den vandige løsning surgjort til konstant pH 2,0 ved tilsetning av konsentrert vandig saltsyre. Den utfelte forbindelse ble filtrert og vasket på filteret med vann og tørket i vakuum. 137,5 g forbindelse som hadde f.a|<2>°D = +10,9° (C = 1% i metanol) og smeltepunktet = 160-161,5°C ble oppnådd i et utbytte på 89,9% av det teoretiske. ;Eksempel 8 ;N- | Id, 1- 2- ( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl] - d- glutaminsyre [ d, d + l, d] ;Ved stort sett samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 7 men under anvendelse av L-(+)-glutaminsyre istedenfor D-(-)-glutaminsyren ble tittelforbindelsen oppnådd, som hadde [°CI D = -11,4° (C = 1% i metanol) og smeltepunkt på 160-162°C. ;Eksempel 9 ;N-[ d- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl]- 1- glutaminsyre Id,!] 20 g N- |.d, 1-2-( 5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionyl]-1-glutaminsyre ble suspendert i 200 ml n-butanol, og etter oppvarming til ca. 80°C ble det tilsatt 11,5 ml av en 30 vektprosentig vandig natriumhydroksydløsning, og reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Etter langsom avkjøling til ca. 20°C ble det krystalliserte faststoff filtrert og vasket på filteret med n-butanol. Etter tørking i vakuum ble 21,6 g av dinatriumsaltet av N-[d-2(5-brom-6-metok.sy-2-naftyl )propionyl_]-1-glutaminsyre oppnådd. Dette salt ble løst i 200 ml vann til dannelse av en løsning som ble filtrert på avfargende jordarter og brakt på 100°C, hvoretter det. ble tilsatt maursyre til pH 3,0. Etter langsom avkjøling til 0°C ble det krystalliserte faststoff filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum. 18,2 g av den rene forbindelse som hadde [a]2°D = +15,2° (C - 1% i metanol) og smp. 144-147°C, oppnådd i et utbytte på 91%, regnet av utgangsparet av diastereoisomere amider. ;Eksempel 10 ;N- Hd- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl] - 1- glutaminsyre Id , 12 ;En løsning av 65,52 g (0,20 mol) av d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionsyreklorid i 100 ml vannfri aceton ble langsomt dråpevis under kraftig omrøring tilsatt til en løsning av 29,40 g (0,20 mol) D-(-)-glutaminsyre i en blanding av 100 ml vann og 4 0 ml (0,40 mol) av en 30 vektprosentig vandig natriumhydroksydløsning, mens temperaturen ble holdt på ca. 10°C og pH-verdien på ca. 9,5 ved hjelp av en 15 vektprosentig vandig løsning av natriumhydroksyd. Ved avslutning av den dråpevise tilsetning, hvor pH-verdien var stabilisert på 9,5, ble aceton avdestillert i vakuum. Deretter ble den vandige løsning tynnet med 10 0 ml vann, brakt på pH 6,5 med konsentrert vandig saltsyre, vasket tre ganger med etylacetat og til slutt inndampet i vakuum for fjerning av spor av løsningsmiddel. ;Den vandige løsning ble deretter surgjort til pH 2,5 med konsentrert vandig saltsyre og to ganger ekstrahert med 200 ml n-butanol. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med en 10 prosentig vandig løsning av natriumsulfat og deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur for å fjerne vann inntil destillasjonstemperaturen overskred 130°C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til ca. 80°C og deretter tilsatt ytterligere 400 ml n-butanol og 50 ml av en 30 vektprosentig vandig løsning av natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i ytterligere 1 time for fjerning av vann inntil destillasjonstemperaturen nådde 100°C og ble deretter avkjølt til ca. 20°C, hvorved dinatriumsaltet av N-[d-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionyl]-1-glutaminsyren krystalliserte og ble filtrert, vasket på filteret med n-butanol og tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 92,4 g i et utbytte på 95,8%. ;50 g av dette salt ble løst ved ca. 90°C i 200 ml vann, hvoretter det ble tilsatt 200 ml maursyre, og løsningen ble kokt med tilbakeløp. N-[d-2-(5-rom-6-metoksy-2-naftyl)-propionyl]-1-glutaminsyre begynte å utkrystallisere ved av-kjøling og ved 20°C filtrert og vasket på filteret, først med 1:1 blanding av vann og maursyre og deretter med vann. Etter tørking i vakuum ble det oppnådd 3 5 g av den rene forbindelse som hadde |<.> a<.>) n = +15,4° (C = 1% i metanol) og smp. ;145-147°C, i et utbytte på 77%. Keie prosessens totalutbycte var 73,8% basert på kloridet av utgangsforbindelsen d,l-2-05-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionsyre. ;Eksempel 11 ;d- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl} propionsyre ;30 c (0,069 mol) av N- [d,-2-{ 5-brom-6-raetoksy-2-naftyl)propiony.lJ-1-glutaminsyre ble suspendert i en blanding av 30 ml vann, 30 ml eddiksyre og 17,1 ml konsentrert saltsyre, og reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 14 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til ca. 20°C, det utfelte faststoff filtrert og vasket, først med en 1:1-blanding av eddiksyre og x*ann og deretter med vann, samt tørket i vakuum. 17,3 g av den kromatografisk rene forbindelse, som hadde [a|<2>°5_B +45,2° (C = 1% i kloroform) ble oppnådd i ot utbytte på 81,1% av det teoretiske.
Eksempel 12
N- { d- 2- ( 5- brom- 6- rmet:oksy- 2- naft. yl?propionyl,| - d- glutaminsyre, dibenzylaminsalt ld, dj
20 g (0,0456 mol) av N-\ å,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionyl 11-d-glutaminsyre ble suspendert i 100 ml vann og tilsatt 4,56 ml (0,0456 mol) av en 30 vektprosentig vandig natriumhydroksydløsning, og reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp for å oppn?. fullstendig oppløsning. Til løsningen ble det tilsatt 8,73 ml (0,04 56 mol) dibenzylamin, hvoretter løsningen ble avkjølt til 90°C, og krystallisasjonen ble påskyndet ved hjelp av en liten mengde rent dibenzylaminsalt av N- [_d-2- (5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionyl] -
d-glutaminsyre. Etter avkjølning til omgivelsestemperatur ble suspensjonen tynnet med 100 ml vann, avkjølt til 0°C og filtrert. Faststoffet ble vasket på filteret med vann og tørket i vakuum hvorved det ble oppnådd 16,2 g av den rene tittelforbindelse i et utbytte på 85,3%, regnet over mengden av d,d-diastereoisomere amid i paret av diastereoisomere amider. Denne forbindelse hadde faJ 2 0 D = +4,7° (C = 1% i metanol) og smeltepunkt 159-163°C.
Eksempel 13
N- Xd- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionyl]- d- glutaminsyre Id, d|
15 g av dibenzylaminsaltet av N-[d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionyl]-d-glutaminsyre ble suspendert i 150 ml vann og i 100 ml metylenklorid og ble under omrøring langsomt tilsatt en 30 vektprosentig vandig løsning av natriumhydroksyd for å oppnå fullstendig oppløsning. Den tofasete løsning ble filtrert gjennom avfargende jordarter, og deretter ble de to faser atskilt. Det organiske sjikt ble vasket, mens det vandige sjikt ble vasket med 50 ml metylenklorid, oppvarmet ved ca. 9 0°C og surgjort til pH 3,0 med maursyre. Etter av-kjøling til ca. 20°C ble suspensjonen filtret, og faststoffet ble vasket på filteret med vann og deretter tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 7,5 g av den rene forbindelse som hadde [oQ~ ? 0 = -7,9° (C = 1% i metanol) og smeltepunkt 175-176°C, i et utbytte på 96% av det teoretiske.
Eksempel 14
d-2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) propionsyre
4,38 g (0,01 mol) av N-[d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionyl]-d-glutaminsyre ble hydrolisert slik som beskrevet i eksempel 11 ved anvendelse av proposjonale mengder reaktanter. 2,6 g av kromatografisk ren forbindelse som hadde [a| 2 0 <=>
+76,3° (C = 1% i kloroform) ble oppnådd i et utbytte på 84% av det teoretiske.
Claims (19)
1. Fremgangsmåte til optisk spalting av en racemisk blanding av a-naftylpropionsyrer med formelen
hvor R2 er et uforgrenet eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer og
er et hydrogenatom aller et halogenatom, karakterisert veda) at en stort sett racemisk blanding av en forbindelse med formelen
hvor R^ og R2 er som angitt ovenfor og R^ er halogen,
omsettes med d- eller 1-enantiomeren av en aminosyre med formelen
hvor R^ er et uforgrenet eller forgrenet alkylradikal med 1-8 karbonatomer og eventuelt substituert med en kårboksygruppe,
i en blanding av et alifatisk keton og vann og i nærvær av en sterk base, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur, til dannelse av et par diastereoisomere amider med formelen
[d,d + l,d] eller [d,l + 1,1].
hvor R^, R2 og R4 er som angitt ovenfor og M er et hydrogenatom eller en kation av et alkalimetall eller en kation av en organisk base, b) at paret av diastereoisomere amider spaltes optisk i et enkelt diastereoisomert amid under oppvarming av en molar mengde av paret av diastereoisomere amider ved en temperatur på mellom 50°C og reaksjonsblandingens koketemperatur i en alkohol med 3-5 karbonatomer i en blanding derav med vann eller i vann, eventuelt i nærvær av 1-3 molekvivalenter av en alkalibase, i et tidsrom på mellom 30 minutter og 24 timer, hvoretter reaksjonsblandingen avkjøles for å medvirke til krystallisasjon for utvinning, ved filtrering av det ønskede enkelte diastereoisomere amid med formelen
d,d eller l,d eller d,l eller 1,1
hvor R^, R2 R4 og M er som angitt ovenfor, idet når M ikke er hydrogen, frembringes forbindelsen med formelen V hvor M er et hydrogenatom ved etterfølgende behandling med en vandig løsning av en organisk eller uorganisk syre, samt c) at det derved oppnådde enkelte diastereoisomere amid underkastes sur hydrolyse ved behandling av det ved koking i et tidsrom på mellom 3 cg 24 timer i nærvær av vandige løsninger av organiske syrer eller mineralsyrer eller blandinger derav til dannelse av en forbindelse med formelen
d eller 1
hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, hvorved når R, i forbindelsene med formlene IV, V eller VI er halogen kan denne katalytisk fjernes til dannelse av de korresponderende forbindelser hvor R£ er hydrogen.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at i forbindelsen med formelen II som anvendes er R^ et metylradikal og R2 et hydrogen- eller et bromatom.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at i forbindelsen med formelen III som anvendes er R. et uforgrenet eller forgrenet alkylradikal med 1-4 karbonatomer og substituert med en karboksygruppe.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 3, karakterisert ved at aminosyren med formelen III som anvendes er asparaginsyre eller glutaminsyre.
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med formlene II og III anvendes i ekvimolekylære mengder.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert, ved. at trinn b) utføres i nærvær av en alkalibase i form av natrium- eller kaliumhydroksyd.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at trinn c) utføres i en blanding av eddiksyre, saltsyre og vann.
8. Fremgangsmåte i samsvar med et av de. foregående krav, karakterisert ved. at trinn b) utføres i en blanding av butanol og vann.
9. Par av diastereoisomere amider, karakterisert ved at amidene har formelen
[d,d + l,d] eller [d,l + 1,1] hvor Rj, R0, og m har de. i krav 1 angitte betydninger.
10. Forbindelse i samsvar med krav 9, karakterisert ved at den er N- [d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftylJpropionyl]-1-asparaginsyre.
11. Forbindelse i samsvar med krav 9, karakterisert ved at den er N-[d,1-2-(5-brom-6-metok sy-2-naftyl)propionyli-d-asparaginsyre.
12. Forbindelse i samsvar med krav 9, karakterisert ved at den er N-[d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionyl]-1-glutaminsyre.
13. Forbindelse i samsvar med krav 9, karak-teris© r t. ved a*- der: er M- [d, 1-2-(5-brom-6-metok sy-2-naftylJpropionyl]-d-glutaminsyre.
14. Diastereoisomere amider. karakterisert v e d at de har formele:'.
d,d eller d,l eller 1,1 hvor R^, R2, R^ og M har de i krav 1 angitte betydninger.
15. Forbindelse i samsvar med krav 14, karakterisert ved at den er N-[d-2-(5-brom-6-metoksy-2-nafty1)propionyl]-1-asparaginsyre.
16. Forbindelse i samsvar med krav 14, karakterisert ved at den er N- [d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)propionyl]-1-glutami nsyre.
17. Forbindelse i samsvar med krav 14, karakterisert ved at. den er N- [d-2- ( 5-brom-6-me t ok sy-2-n afty1)pr op i o ny1]-d-glu t ami nsyre.
18. Forbindelse i samsvar med krav 14, karakterisert ved at den er N- [d-2 - ( 5-br om-6-metoksy-2-naftyl)propionyl]-d-glutaminsyre, dibenzylaminsalt.
19. Anvendelse av forbindelsene i folge; ot av kravene 9-18 til fremstilling av a-naftylpropionsyrer med formelen
hvor R^ er et ufergrenet eller forgrenet alkylradikal med 1-6 karbonatomer og R, er et hydrogenatom eller et halogenatom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03407/85A IT1203605B (it) | 1985-04-18 | 1985-04-18 | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO861497L NO861497L (no) | 1986-10-20 |
| NO164090B true NO164090B (no) | 1990-05-21 |
| NO164090C NO164090C (no) | 1990-08-29 |
Family
ID=11106610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO861497A NO164090C (no) | 1985-04-18 | 1986-04-17 | Fremgangsmaate til optisk spalting av en racemisk blandingav alfa-naftylprorionsyrer, par av eller individuelle stereoisomere amider som dannes underemgangsmaaten, samt anvendelse av amidene til fremst av alfa-naftylprpionsyrene. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4724102A (no) |
| EP (1) | EP0204911B1 (no) |
| JP (1) | JPS61289057A (no) |
| KR (1) | KR860008115A (no) |
| AT (1) | ATE53989T1 (no) |
| AU (1) | AU580668B2 (no) |
| CA (1) | CA1266057A (no) |
| DE (2) | DE3672127D1 (no) |
| DK (1) | DK176786A (no) |
| ES (1) | ES8706705A1 (no) |
| FI (1) | FI861821A (no) |
| GR (1) | GR861003B (no) |
| HU (1) | HU196052B (no) |
| IL (1) | IL78517A (no) |
| IT (1) | IT1203605B (no) |
| NO (1) | NO164090C (no) |
| NZ (1) | NZ215636A (no) |
| PT (1) | PT82415B (no) |
| YU (1) | YU44699B (no) |
| ZA (1) | ZA862387B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| CA2023954C (en) * | 1989-10-17 | 1999-05-04 | Hiroyuki Nohira | Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid |
| US5220053A (en) * | 1992-01-24 | 1993-06-15 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
| US5196575A (en) * | 1992-02-19 | 1993-03-23 | Hoechst Celanese Corp. | Supercritical separation of isomers of functional organic compounds at moderate conditions |
| US5278334A (en) * | 1992-10-01 | 1994-01-11 | Ethyl Corporation | Racemization process |
| US5380867A (en) * | 1992-12-02 | 1995-01-10 | Hoechst Celanese Corporation | Selective precipitation of α-aryl carboxylic acid salts |
| US6552078B2 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| IT1317826B1 (it) * | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB899023A (en) * | 1960-09-06 | 1962-06-20 | Pfizer & Co C | Resolving optically active ª--phenoxy alkanoic acids |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| BR6915470D0 (pt) * | 1969-03-24 | 1973-03-13 | Syntex Corp | Processo para preparar derivados de acido 2-(6'substituido 2'naftil)propionico e de seus sais |
| US3683015A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-08 | Norman H Dyson | Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US3988365A (en) * | 1973-04-11 | 1976-10-26 | Syntex Corporation | Resolution of 2-(6-methoxy-2-napthyl)propionic acid |
| DE2826952A1 (de) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Bayer Ag | Enantiomerentrennung von chiralen carbonsaeuren |
| US4246193A (en) * | 1979-11-26 | 1981-01-20 | Syntex Corporation | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| US4322548A (en) * | 1980-02-13 | 1982-03-30 | Kay Fries, Inc. | Resolution of racemic mandelic acid |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| CA1190751A (en) * | 1982-06-18 | 1985-07-23 | J. Barry W. Bailey | Process and apparatus for continuous converting of copper and non-ferrous mattes |
-
1985
- 1985-04-18 IT IT03407/85A patent/IT1203605B/it active
-
1986
- 1986-03-27 NZ NZ215636A patent/NZ215636A/xx unknown
- 1986-03-27 US US06/844,834 patent/US4724102A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-01 ZA ZA862387A patent/ZA862387B/xx unknown
- 1986-04-03 DE DE8686104553T patent/DE3672127D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-03 DE DE198686104553T patent/DE204911T1/de active Pending
- 1986-04-03 EP EP86104553A patent/EP0204911B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-03 AT AT86104553T patent/ATE53989T1/de active
- 1986-04-07 YU YU548/86A patent/YU44699B/xx unknown
- 1986-04-10 AU AU55939/86A patent/AU580668B2/en not_active Ceased
- 1986-04-16 IL IL78517A patent/IL78517A/xx unknown
- 1986-04-16 JP JP61087849A patent/JPS61289057A/ja active Pending
- 1986-04-16 GR GR861003A patent/GR861003B/el unknown
- 1986-04-17 NO NO861497A patent/NO164090C/no unknown
- 1986-04-17 HU HU861614A patent/HU196052B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 ES ES554088A patent/ES8706705A1/es not_active Expired
- 1986-04-17 CA CA000506913A patent/CA1266057A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-17 DK DK176786A patent/DK176786A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-17 PT PT82415A patent/PT82415B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 KR KR1019860003010A patent/KR860008115A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-04-30 FI FI861821A patent/FI861821A/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1203605B (it) | 1989-02-15 |
| ES554088A0 (es) | 1987-07-01 |
| DE204911T1 (de) | 1987-05-21 |
| FI861821A (fi) | 1986-10-19 |
| ES8706705A1 (es) | 1987-07-01 |
| FI861821A0 (fi) | 1986-04-30 |
| DK176786D0 (da) | 1986-04-17 |
| KR860008115A (ko) | 1986-11-12 |
| EP0204911A2 (en) | 1986-12-17 |
| DE3672127D1 (de) | 1990-07-26 |
| NZ215636A (en) | 1989-05-29 |
| US4724102A (en) | 1988-02-09 |
| GR861003B (en) | 1986-08-12 |
| IT8503407A0 (it) | 1985-04-18 |
| DK176786A (da) | 1986-10-19 |
| CA1266057A (en) | 1990-02-20 |
| HU196052B (en) | 1988-09-28 |
| AU5593986A (en) | 1986-10-23 |
| EP0204911B1 (en) | 1990-06-20 |
| ATE53989T1 (de) | 1990-07-15 |
| IL78517A0 (en) | 1986-08-31 |
| PT82415B (pt) | 1988-03-03 |
| YU54886A (en) | 1988-02-29 |
| ZA862387B (en) | 1986-11-26 |
| PT82415A (en) | 1986-05-01 |
| YU44699B (en) | 1990-12-31 |
| AU580668B2 (en) | 1989-01-27 |
| EP0204911A3 (en) | 1988-08-03 |
| NO861497L (no) | 1986-10-20 |
| IL78517A (en) | 1990-02-09 |
| HUT40607A (en) | 1987-01-28 |
| NO164090C (no) | 1990-08-29 |
| JPS61289057A (ja) | 1986-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2839344B2 (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
| SU544367A3 (ru) | Способ получени алкиловых эфиров -аспарагил- -фенилаланина или их солей | |
| SK283663B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
| US3032585A (en) | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine | |
| NO164090B (no) | Fremgangsm te til optisk spalting av en racemisk blv alfa-naftylprorionsyrer, par av eller individuelle stereoisomere amider soten, samt anvende lse av amidene til fremst av alfa-naftylprpionsyrene. | |
| US4885375A (en) | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters | |
| NO157733B (no) | Fremgangsmte for fremstilling av d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre. | |
| US4151198A (en) | Resolution of N-acyl-DL (+)-phenylalanines | |
| US4585595A (en) | Optically active derivatives of mercaptoisobutyric acid and methods of preparation thereof | |
| US4622419A (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of α-naphthyl-propionic acids | |
| JPH1180149A (ja) | （±）−クロマンカルボン酸の光学分割法 | |
| CA2546694A1 (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| US3869505A (en) | DL-2-(4-hydroxyphenyl)-glycine-N,O-diacetate and salts | |
| NZ211160A (en) | 2-(6-hydroxy(or methoxy)-naphth-2-yl)propionic acids | |
| US4022803A (en) | Process for preparing isocitric acid, alloisocitric acid and lactones thereof | |
| NO160359B (no) | Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre-derivater samt mellomproduktertil bruk ved fremgangsmaaten. | |
| NO174885B (no) | Fremgangsmåte ved syntese av optisk aktive aminosyrer. | |
| EP0171616B1 (en) | The use of alpha-amino-epsilon-caprolactam as a resolving agent for n-acetylindoline-2-carboxylic acid and method for preparing optically active n-acetylindoline-2-carboxylic acid | |
| US4559178A (en) | Resolution of 3-benzoylthio-2-methyl-propanoic acid with (+)-dehydroabietylamine | |
| EP0065867B1 (en) | Optical resolution of dl-cysteine | |
| WO1989005787A2 (en) | Processes and compounds useful for resolving 1-methyl-3-phenylpropylamine | |
| JPH026348B2 (no) | ||
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| WO1990008126A1 (en) | Resolution process |