NO160359B - Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre-derivater samt mellomproduktertil bruk ved fremgangsmaaten. - Google Patents
Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre-derivater samt mellomproduktertil bruk ved fremgangsmaaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160359B NO160359B NO844647A NO844647A NO160359B NO 160359 B NO160359 B NO 160359B NO 844647 A NO844647 A NO 844647A NO 844647 A NO844647 A NO 844647A NO 160359 B NO160359 B NO 160359B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- diastereoisomeric
- amides
- naphthyl
- amide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 29
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 5
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 title 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 80
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 14
- VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(C(O)=O)C)=CC=CC2=C1 VKCNNDPZFOVURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 23
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 22
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 22
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy Chemical group 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical group 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N calcium;azanide Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Ca+2] BWKDLDWUVLGWFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 2-butanol Substances CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 2-pentanol Substances CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-butanol Substances CC(C)C(C)O MXLMTQWGSQIYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001180873 Saposhnikovia divaricata Species 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- KAMPZFQAVZQWPT-UHFFFAOYSA-N butan-2-one;3-methylbutan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.CC(C)C(C)=O KAMPZFQAVZQWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N l-valinol Chemical compound CC(C)[C@H](N)CO NWYYWIJOWOLJNR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
a-naftyl-propionsyrene er kjent fra litteraturen på grunn av deres biologiske egenskaper. På grunn av nærværet av det asymmetriske karbonatomet som bærer naftylgruppen kan de eksistere både som racemiske blandinger og i form av de korresponderende d eller 1 optisk aktive isomerer.
t
Av spesiell interesse på grunn av dets utmerkede anti-flogistiske aktivitet er d isomeren av forbindelsene med formel I, i hvilken representerer metyl og R_ står for hydrogen, nemlig d-2-(6-metoksy-2-naftyl)propionsyre.
Denne ble først beskrevet i US-patent 3 904 682 og er
internasjonalt kjent som naproxen.
Mange metoder for fremstilling av denne er rapportert i litteraturen, inklusive patentlitteraturen. Typisk betrakter disse syntesene av d,' l-2- (6-metoksy-2-naf tyl) -propionsyre, eller en forløper derav, og den etterfølgende spaltning i de optiske antipoder via dannelse av salter med optisk aktive organiske baser som cinkonidin, dehydroabietylamin, N-metyl-D-glukamin eller, generelt N-alkyl-D-glukaminer (se for eksempel fransk publikasjon nr. 2 035 846 og US-patentene 3 683 015, 4 246 164, 4 246 193 og 4 423 244). Alle disse spaltningsmetoder viser mer eller mindre alvorlige mangler. Som et eksempel er det ofte nødvendig å utføre flere om-krystallisasjoner for å oppnå saltet av den ønskede isomer i en ren form. I tillegg er deres bearbeidbarhet betraktelig influert av renhetsgraden til det materiale som skal spaltes.
Forsøk på å unngå disse ulemper har ledet til stereo-spesifikke synteser av naproxen, og generelt optisk aktive a-naftyl-propionsyrer (se europeisk utlagt patentsøknad 81993 og 110671) . Til vår erfaring synes imidlertid disse fremgangsmåter å involvere en rekke problemer, som brukes av Grignard's reagenser og muligheten til inversjon av konfigurasjon.
Derfor, når det gjelder fremstilling av optisk aktive a-naftyl-propionsyrer, er det fremdeles behov for verdifulle og økonomiske spaltningsmetoder.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for optisk spaltning av i det vesentlige racemiske blandinger av o-naftyl-propionsyrer med formel I
Kort sagt omfatter fremgangsmåten å omsette en i det vesentlige racemisk blanding av et a-naftyl-propionsyre-derivat med formel II med en forbindelse med formel R^-NHj» nevnte forbindelse er en optisk aktiv d- eller 1-0-aminoalkohol, hvorved et par av diastereoisomere amider med formelen IV
blir dannet. Paret av diastereoisomere amider blir deretter spaltet i de korresponderende enkle diastereoisomere amider ved fraksjonell krystallisasjon fra passende oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en basisk katalysator, og det gjenvundne diastereoisomere amider av den ønskede optiske aktive a-naftyl-propionsyre blir endelig utsatt for sur hydrolyse.
Fremgangsmåten som er gjenstand for følgende oppfinnelse kan illustreres ved det følgende skjema.
I ovennevnte formler I til VI:
Ri er en (C^gjalkyl-gruppe;
R2 er hydrogen eller halogen;
R3 er halogen, (C^-g)alkoksy eller (C^g) alkoksy substituert
med halogen;
R4 er resten av en primær eller sekundær alkohol som, tatt tatt sammen med -NH2-radikalet, danner en optisk aktiv d-eller 1-P-aminoalkohol og er valgt fra gruppen
R5-CH-CH2OH og gruppen R6-CH-CH2-
OH
hvor R5 og R6 står for (C]__5) alkyl.
Det vil også være åpenbart for fagmannen at med hensyn til de diastereoisomere amider med formel IV og V, refererer den første bokstaven av hvert av parene med symbolene d. d. 1. d. d. l siler 1. 1 til a-naftylpropionsyre-delen, den andre bokstaven refererer til aminoalkoholresten.
Som her brukt, betegner uttrykket (Ci_6)alkyl lineære
eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, slik som for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl, n-pentyl og n-heksyl såvel som alle posisjon-isomerer derav.
Utrykket (C^.g)alkoksy indikerer lineære eller forgrenede alkoksy-grupper som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy eller tert.-butoksy, n-pentyloksy, neopentyl-oksy, eller isopentyloksy, n-heksyloksy, 4-metyl-heksyloksy eller 2-etyl-butyloksy, 2-metyl-2-isopropyl-propoksy og 2-metyl-2-butyl-propoksy.
I samsvar med ovenfor anførte skjema I er første trinnet
til spaltningsmetoden ifølge oppfinnelsen dannelsea av et par diastereoisomere amider, ved reaksjon av i det vesentlige racemisk blanding av en a-naftyl-propion forbindelse med
formel II
hvor R^, R^ og R^ er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel R^-NH^, nevnte forbindelse er en optisk aktiv d-eller ^-3-aminoalkohol, i hvilken R^ er som definert ovenfor. Mange optisk aktive 3-amino-alkoholer har vist seg å være bruk-bare for oppfinnelsens formål og herav vil den nye spaltnings-fremgangsmåten beskrevet her ikke være begrenset av valget av forbindelse R^-Nr^. Foretrukne optisk aktive p-aminoalkoholer som gir spesielt tilfredsstillende resultater er de i hvilke R4 representerer gruppen eller gruppen
og R5 og Rg er et (C1_g)alkyl-radikal som definert ovenfor,
for eksempel d- og l.-2-amino-l-propanol (R^=met<y>l) , d- og 1.-2-<a>mino-l-butanol (R^=etyl), d— og l-2-amino-3-metyl-l-butanol (R5=isopropyl), d og l-2-amino-4-metyl-l-pentanol (R5=isobutyl), d- og 1-2-amino-l-pentanol (R5=propyl), d- og 1-2-amino-l-heksanol (R5=n-butyl), d- og ^-2-amino-l-heptanol (R5=n-pentyl), d- og 1-2-amino-l-oktanol (R5=n-heksyl), d- og _l-2-amino-3,3-dimetyl-l-butanol (Rotert.-but<y>l) , d- og ^-l-amino-2-propanol (R6=metyl), d- og l-l-amino-2-butanol (Rg=etyl), d- og 1-1-amino-3-metyl-2-butanol (R6=is,opropyl) ,. d- og ^-l-amino-3,3-dimetyl-2-butanol (Rg-tert.-butyl), d- og l-l-amino-2-pentanol (R6=propyl), d- og l-l-amino-4-metyl-2-pentanol (Rg=isobutyl), d- og _l-l-amino-2-heksanol (Rg=n-butyl), d- og l-l-amino-2-heptanol (Rg=n-pentyl) og d- og l-l-amino-2-oktanol (Rg=n-heksyl).
I aktuelt praksis omsettes en molar del av en i det vesentlige racemisk blanding av en forbindelse med formel II med fra omtrent 1 til omtrent 10 molar deler av en optisk aktiv d-eller _l-3-amino-alkohol med formel III, eventuelt i nærvær av et organisk løsningsmiddel, ved en temperatur liggende mellom romtemperatur og koketemperatur for reaksjonsblandingen.
Passende reaksjonsløsningsmidler er representert ved
(Cg_g) lineær eller cykliske hydrokarboner, aromatiske hydro-karboner som benzen, toluen, xylener, nitrobenzen og analoger, halogenert (C^_^)-hydrokarboner, f.eks. metylklorid, metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, bromform, metylenbromid, 1,1,2,2-tetrakloretan og analoger, tetrahydrofuran, di-hydro-
pyran, tetrahydropyran, etylen eller propylenglykol og de korresponderende mono- eller di-(C1_2)alkyletere, lavere alifatiske ketoner som aceton, metyletylketon, metylisobutyl-
keton og analoger, etylacetat, butylacetat og analoger eller blandinder derav.
Foretrukne løsningsmidler er de halogenerte hydrokarbonene og de aromatiske hydrokarboner , særlig metylenklorid eller toluen.
Temperaturen ved hvilken amideringsreaksjonen som i trinn
A) i det ovenfor angitte skjema blir utført ved er ikke kritisk. Som angitt ovenfor kan den variere mellom romtemperatur og koketemperatur for reaksjonsblandingen. Det ble observert at når et a-naftyl-propionsyrehalogenid ble brukt som utgangsmateriale, går amideringsreaksjonen tilfredsstillende ved omtrent romtemperatur, mens mer drastiske temperatur-betingelser er krevet når utgangsforbindelsen med formel II, er en (C^_g)alkoksy-gruppe, eventuelt substituert med halogen.
Nevnte drastiske betingelser kan imidlertid unngås hvis reaksjonen blir utført i nærvær av sterke alkaliske midler slik som for eksempel ammoniumhydroksyd, et alkali eller jordalkalihydrid eller amid, eller ét alkali (C^_^)alkoksyd.
Det alkaliske midlet kan tilsettes i mengder som varierer innen meget vide grenser. Fortrinnsvis blir det tilsatt i en mengde omfattende mellom omtrent 3 og omtrent 15 molar prosent, beregnet på grunnlag av utgangsmateriale med formel II. I dette tilfelle kan amideringsreaksjonen fordelaktig utføres ved en temperatur mellom omtrent romtemperatur omtrent 50°C.
Hvis et a-naftyl-propionsyrehalogenid med formel II (R^= halogen) blir valgt som utgangsmateriale vil nærvær av en organisk base være nødvendig for å blokkere surheten som dannes under reaksjonens forløp. Nevnte organiske base kan være den forhåndsvalgte, optisk aktive d- eller ^-3-aminoalkohol selv eller en tertiær organisk base som tri-(C1 4)alkylaminer,
pyridin, pykoliner og lignende
Utbyttene i disse trinnene er praktisk talt kvantitative
i ethvert tilfelle og aldri lavere enn 90 %. Et par av diastereoisomere amider med formel IV
hvor R^, R 2 og R4 er som ovenfor definert, blir dannet, som avhenger av om den valgte optiske aktive 3-amino-alkohol er d- eller 1-isomeren, kan være paret [jUd + 1 , d"J eller paret j ji, 1 + 1, lj . De således oppnådde par av diastereoisomere amider kan isoleres og karakteriseres hvis ønsket eller brukes direkte i spaltningen i de enkle diastereoisomere amider i samsvar med trinn B) i det ovenfor angitte reaksjonsskjerna.
Dette trinnet blir utført ved å oppløse eller suspendere det valgte par av diastereoisomere amider med formel IV i et løsningsmiddel eller løsningsmiddelsystem, varme blandingene til en på forhånd beregnet temperatur, og gradvis avkjøle den oppnådde løsning, og således forårsake at det mindre oppløselige salt av de to diastereoisomere amider til å felles ut fra reaksjonsblandingen. Flere løsningsmidler eller løsningsmiddel-systemer kan fordelaktig anvendes i dette spaltningstrinnet slik som for eksempel ved de samme media brukt i den ovenfor illustrerte amideringsprosedyre. Andre løsningsmiddel eller løsningsmiddel-systemer som har gitt absolutt tilfredsstillende resultater er polare løsningsmidler som lavere alifatiske ketoner og N,N-di-(lavere-alkyl)-amider av lavere alifatiske syrer, for eksempel aceton, metyletylketon-metylisopropylketon, dietylketon, metylisobutylketon, dimetylf ormarnid, dietylform-amid, dimetylacetamid og analoger, alene eller i blandinger med vann i forskjellige volumetriske forhold. Valget av løsningsmidlet eller løsningsmiddel-systemet er ikke kritisk,
selv om det kan avhenge av typen av forbindelse med formel III som skal spaltes. Generelt er løsningsmidlet eller løsningsmiddel-systemet valgt slik at det gir maksimum for-skjell i oppløselighet mellom de enkle diastereoisomere amider.
For å illustrere kan spaltningstrinnet utføres ved å suspendere ved romtemperatur det valgte par av diastereoisomere amider med formel IV, i et løsningsmiddel eller iøsningsmiddel-system, som fordelaktig er valgt fra et aro-matisk hydrokarbon som benzen, toluen, xylener eller nitro-benzen, et lavere alifatisk keton eller en N,N-di-(lavere-alkyl)-amid av et lavere alifatisk syre, alene eller i blanding r.ed vann, eller fra etylen eller propylenglykol og de korresponderende mono- eller di-(C^_2)alkyletere. Reaksjonsblandingen blir deretter varmet inntil det faste nesten er fullstendig oppløst og den resulterende blanding ble gradvis avkjølt. For å begunstige den fraksjonellé krystallisasjon av det ønskede enkle diastereoisomere amid kan reaksjonsblandingen tilsettes et kim, ved en på forhånd beregnet temperatur, med en liten mengde av krystaller av det ønskede diastereoisomere amid. Temperaturen ved hvilken slik kimdanning foregår kan være avhengig av typen av løsningsmidlet eller løsningsmiddelsystem; som et eksempel når dette er et aromatisk hydrokarbon som toluen som anvendes som løsningsmiddel kan kimdannelsen utføres ved omtrent 8 5-8 0°C, mens når løsningsmiddelsystemet er et lavere alifatisk keton som aceton eller et N,N-di(lavere-alkyl)-amid av en lavere alifatisk syre slik som for eksempel dimetyl-formamid, i blanding med vann, kan kimdannelsen foregå ved omtrent 35-30°C. Generelt foretas slik kimtilsetning såsnart som det ønskede utfelte stoff begynner å dannes.
Reaksjonsblandingen kan fordelaktig holdes ved kimtilsetnings-temperatur i noen tid varierende fra omtrent 1 til omtrent 3 timer, og deretter gradvis avkjøles inntil fullstendig utfelling av det ønskede enkle diastereoisomere amid. Avhengig av typen av anvendt løsningsmiddel eller løsningsmiddelsystem, er den endelige temperatur holdt ved omtrent 40°C og omtrent romtemperatur eller mindre. Generelt utføres spaltningen over en periode som varieres av omtrent 3 til omtrent 6 timer.
Det diastereoisomere amid som utfelles er i en praktisk talt ren krystallinsk form..Med henvisning til det ovenfor angitte reaksjonsskjerna kan det være en av de følgende fire amider, nemlig d, d; 1, d; d, 1 eller 1, 1, hvori den første bokstaven i hvert par refererer til a-naftylpropionsyre-delen,
den andre bokstaven til aminoalkohol-resten. Utbyttene av ønsket diastereoisomert amid er absolutt tilfredsstillende: de er generelt høyere enn 40 %, hvis beregnet fra paret av diastereoisomere amider, eller høyere enn 80 %, hvis beregnet ut fra det enkelte diastereoisomer-amid til stede i paret.
En foretrukken metode for å utføre spaltningen trinn B) omfatter først å oppløse eller suspendere det valgte par av diastereoisomere amider med formel IV [d_j_d + l, dj eller , 1 +. 1, lj i et passende løsningsmiddel eller løsningsmiddel-system slik som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som definert ovenfor, et halogenert (C^_^)-hydrokarbon, (c^_g)_ lavere alkanoler, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran og analoger, eller blandinger derav. Den således oppnådde løsning eller suspensjon blir deretter varmet, fortrinnsvis til kokepunktet til det anvendte medium, hvorved i tilfelle hvor det er en suspensjon, løses fast stoff nesten fullstendig.
Den resulterende blanding blir gradvis kjølt til et på forhånd beregnet temperaturintervall, tilsatt katalyttisk mengde av et sterkt alkalisk middel og holdt i nevnte temperatur-intervall i en tid varierende fra omtrent 6 til omtrent
3 0 timer. Dette temperaturintervallet er ikke kritisk og avhenger essensielt av det anvendte løsningsmiddel eller løsnings-middel-system. Som et illustrerende men ikke begrensende eksempel når løsningsmidlet er et aromatisk hydrokarbon som toluen foregår tilsetningen av det alkaliske middel i temperaturintervallet fra omtrent 7 5 til omtrent 50°C. Passende sterke alkaliske midler er valgt fra ammoniumhydroksyd, alkali-lavere alkoksyder slik som for eksempel natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, kalium-metoksyd, natrium-isopropoksyd, kalium-tert.-butoksyd og lignende, alkali eller jordalkali-hydrider, for eksempel natrium eller kalium-hydrid eller magnesium eller <k>alsiumhydrid, alkali eller jordalkali-amider som natrium-amid, kalium-amid, kalsium-amid og analoger. Mengden av alkali-katalysator som tilsettes kan variere innen meget vide om-råder. Foretrukne mengder er mellom omtrent 3 og omtrent 10 rcol% beregnet på det diasteroisomere amid-paret med formel IV som skal spaltes. De blir fortrinnsvis tilsatt under en inert gassatmosfære, for eksempel under nitrogen-atmosfære.
Som angitt ovenfor blir reaksjonsblandingen etter tilsetning av katalysatoren holdt innen et på forhånd beregnet temperatur-interva,ll i en periode varierende fra omtrent 6 til omtrent 3 0 timer, hvorved mesteparten av det ønskede enkle diastereoisomere amid' krystalliserer ut fra mediet.
En videre gradvis avkjøling fullfører krystalliseringen
av det ønskede produkt, som, blir gjenvunnet ved filtrering.
Den endelige temperaturen er fordelaktig valgt fra omtrent
4 5°C til omtrent romtemperatur eller mindre.
Det er også funnet at for å begunstige den fraksjonelle utfelling av det ønskede enkle diastereoisomere amid kan reaksjonsløsningen bli tilsat kimer av små mengder av krystaller av det samme amid. For formålet til følgende oppfinnelse kan tilsetningen av kim utføres før eller efter tilsetning av den alkaliske katalysator.
De enkle diastereoisomere amider d, d eller 1, d eller d, 1 eller 1, 1 oppnådd gjennom den ovenfor illustrerte spaltnings-metode kan utsettes for hvis nødvendig en rensing for å gjøre dem fri fra enhver forurensning. Denne rensingen kan utføres ved omkrystallisering fra passende oppløsningsmiddel, for eksempel de anvendt i spaltningsprosedyren, til hvilket en liten mengde av et svakt surt middel slik som for eksempel eddiksyre kan tilsettes. Hvis ønsket kan nevnte rensning utføres før man bringer reaksjonsblandingen til ovennevnte endelige temperatur. For dette formål blir reaksjonsblandingen etter tilsetning av det svake sure middel varmet til fullstendig oppløsning er observert. Deretter ved avkjøling til den <p>assende endelige temperatur krystalliserer det ønskede enkle diastereoisomere amid ut i praktisk talt ren form.
Utbyttet ay enkelt diastereoisomert amid oppnådd ved denne fremgangsmåte er eksepsjonelt høyt. Faktisk er de aldri lavere enn 7 0 %, men beregnet på grunnlag av utgangspar av diastereoisomere amider, ikke på grunnlag av det enkle
Det diastereoisomere amid som utfelles er i en praktisk talt ren krystallinsk form. Med henvisning til det ovenfor angitte reaksjonsskjema kan det være en av de følgende fire amider, nemlig d, d; l, d; d, 1 eller 1, 1, hvori den første bokstaven i hvert par refererer til a-naftylpropionsyre-delen,
den andre bokstaven til aminoalkohol-resten. Utbyttene av ønsket diastereoisomert amid er absolutt tilfredsstillende: de er generelt høyere enn 40 %, hvis beregnet fra paret av diastereoisomere amider, eller høyere enn 80 %, hvis beregnet ut fra det enkelte diastereoisomer-amid til stede i paret.
En foretriikken metode for å utføre spaltningen trinn B) omfatter først å oppløse eller suspendere det valgte par av diastereoisomere amider med formel IV ^ d, d + 1, dj eller !~ d, 1 + 1, lj i et passende løsningsmiddel eller løsningsmiddel-system slik som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som definert ovenfor, et halogenert (C^_^)-hydrokarbon, (C2_6^~ lavere alkanoler, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran og analoger, eller blandinger derav. Den således oppnådde løsning eller suspensjon blir deretter varmet, fortrinnsvis til kokepunktet til det anvendte medium, hvorved i tilfelle hvor det er en suspensjon, løses fast stoff nesten fullstendig.
Den resulterende blanding blir gradvis kjølt til et på
forhånd beregnet temperaturintervall, tilsatt katalyttisk mengde av et sterkt alkalisk middel og holdt i nevnte temperatur-intervall i en tid varierende fra omtrent 6 til omtrent 3 0 timer.. Dette temperaturintervallet er ikke kritisk og avhenger essensielt av det anvendte løsningsmiddel eller løsnings-middel-system. Som et illustrerende men ikke begrensende eksempel når løsningsmidlet er et aromatisk hydrokarbon som toluen foregår tilsetningen av det alkaliske middel i temperaturintervallet fra omtrent 75 til omtrent 50°C. Passende sterke alkaliske midler er valgt fra ammoniumhydroksyd, alkali-lavere alkoksyder slik som for eksempel natrium-metoksyd, natrium-etoksyd, kalium-metoksyd, natrium-isopropoksyd, kalium-tert.-butoksyd og lignende, alkali eller jordalkali-hydrider, for eksempel natrium eller kalium-hydrid eller magnesium eller kalsiumhydrid, alkali eller jordalkali-amider som natrium-amid, kalium-amid, kalsium-amid og analoger. Mengden av alkali-
katalysator som tilsettes kan variere innen meget vide om-råder. Foretrukne mengder er mellom omtrent 3 og omtrent 10 nol% beregnet på det diasteroisomere amid-paret med formel IV som skal spaltes. De blir fortrinnsvis tilsatt under en inert gassatmosfære, for eksempel under nitrogen-atmosfære.
Som angitt ovenfor blir reaksjonsblandingen etter tilsetning av katalysatoren holdt innen et på forhånd beregnet temperatur-intervall i en periode varierende fra omtrent 6
til omtrent 3 0 timer, hvorved mesteparten av det ønskede enkle diastereoisomere amid! krystalliserer ut fra mediet.
En videre gradvis avkjøling fullfører krystalliseringen
av det ønskede produkt, som. blir gjenvunnet ved filtrering.
Den endelige temperaturen er fordelaktig valgt fra omtrent
4 5°C til omtrent romtemperatur eller mindre.
Det er også funnet at for å begunstige den fraksjonelle utfelling av det ønskede enkle diastereoisomere amid kan reaksjonsløsningen bli tilsat kimer av små mengder av krystaller av det samme amid. For formålet til følgende oppfinnelse kan tilsetningen av kim utføres før eller efter tilsetning av den alkaliske katalysator.
De enkle diastereoisomere amider d, d eller l, d eller d, l eller 1, 1 oppnådd gjennom den ovenfor illustrerte spaltnings-metode kan utsettes for hvis nødvendig en rensing for å gjøre dem fri fra enhver forurensning. Denne rensingen kan utføres ved omkrystallisering fra passende oppløsningsmiddel, for eksempel de anvendt i spaltningsprosedyren, til hvilket en liten mengde av et svakt surt middel slik som for eksempel eddiksyre kan tilsettes. Hvis ønsket kan nevnte rensning utføres før man bringer reaksjonsblandingen til ovennevnte endelige temperatur. For dette formål blir reaksjonsblandingen etter tilsetning av det svake sure middel varmet til fullstendig oppløsning er observert. Deretter ved avkjøling til den <p>assende endelige temperatur krystalliserer det ønskede enkle diastereoisomere amid ut i praktisk talt ren form.
Utbyttet a<y> enkelt diastereoisomert amid oppnådd ved denne fremgangsmåte er eksepsjonelt høyt. Faktisk er de aldri lavere enn 7 0 %, men beregnet på grunnlag av utgangspar av diastereoisomere amider, ikke på grunnlag av det enkle diastereoisomere amid som er i paret. I andre ord en molar mengde av et par av diastereoisomere amider | jd, d + 1 , d^j eller |d,l + 1'3-J blir oppløst slik at det fremskaffer ikke den maksimale forventede mengde av enkelt diastereoisomer, nemlig 0,5 mol, men i det minste 0,7 molare ekvivalenter.
At amider av i det vesentlige racemiske blandinger av a-naf tyl-propionsyrer med optisk aktive d- eller l.-&-amino-alkoholer kunne spaltes ved fraksjonen krystallisasjon ér fullstendig ny lære. Visse amider av racemisk a-naftyl-propionsyrer er beskrevet i hollandsk utlagt patentsøknad 75 12107, hvor det også konstateres at de kan spaltes i de korresponderende antipoder. Bortsett fra det faktum at ikke noe eksempel er angitt av amider med aminoalkohol,
kunne spaltningen teoretisk (som igjen intet konkret eksempel ble angitt) være utført på en fullstendig annerledes måte for eksempel på enzymatisk måte eller ved dannelse av diastereoisomere salter med optisk aktive organiske baser som cinkonidin og påfølgende fraksjonell krystallisasjon av de salter.
I japansk publikasjon nr. 56 095149 er det gjort et forsøk på å beskrive spaltningen av d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre i de korresponderende antipoder, ved å anvende en kromatografisk separering av det korresponderende amid med et optisk aktivt 3-aminoetanol-derivat. Men også denne metoden har lite å gjøre med spaltningsprosessen ifølge oppfinnelsen,
å for fagmannen synes det heller spekulativt sett på bakgrunn av de høye kostnader, tid og volumer som kreves i en kromato-graf isk prosedyre utført i industriell skala. Faktisk synes ikke noe konkret eksempel på hvordan den kromatografiske spaltning blir utført.
I tillegg til disse betraktninger bør det pekes på at
når spaltningsprosessen ifølge foreliggende oppfinnelse blir utført i nærvær av sterke alkali midler, er det mulig å
oppnå de endelige forløpere for de ønskede optisk aktive a-naftyl-propionsyrer med formel VI
hvor utbyttene som er absolutt høyere enn de oppnådd ved klassiske kjente spaltningsmetoder kjent fra litteraturen. Faktisk, ikke i noen av disse: prosedyrer, alle basert på dannelsen av par av diastereoisomere salter med optisk aktive organiske baser, blir det ønskede enkle diastereoisomere salt oppnådd med et utbytte høyere enn 50 %, beregnet på grunnlag av paret av salter som må spaltes.
Som angitt ovenfor kan trinn B), nemlig spaltningen fordelaktig utføres uten å isolere paret av diastereoisomere amider med formel IV fremstilt i samsvar med trinn A). I dette tilfelle blir de eksepsjonelt gode utbytter av det ønskede enkle diastereoisomere amid også oppnådd når den racemiske forbindelse med formel III og den optisk aktive d- eller 1-3-aminoalkoholen blir brakt i kontakt med hverandre i nærvær av fra omtrent 3 til omtrent 15 mol% av ovennevnte alkaliske midler, beregnet på grunnlag av forbindelsen med formel III,
og amideringen og spaltningstrinnene blir utført som ovenfor beskrevet. I et representativt men ikke begrensende eksempel, i hvilket forbindelsen med formel II hvor R, er (C^_g)alkoksy, R-^ er metyl og R2 er hydrogen og det optisk aktive d- eller 1-3-aminoalkohol er d-2-amino-l-butanol og den basiske katalysator er et alkalialkoksyd, ble det diastereoisomere amid N- |^-2-(1-hydroksy)-butylJ -d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid oppnådd med et utbytte høyere enn 80 %, beregnet på utgangs racemisk forbindelse.
Tatt i betraktning at også utbyttene i det etterfølgende hydrolyse-trinn C) alltid er høyere enn 90 %, følger at foreliggende oppfinnelse fremskaffer en ny og brukbar metode for fremstilling av optisk aktive a-naftyl-propionsyrer.
Amidene med-formel IV, både som par av diastereoisomere forbindelser eller i form av de enkle diastereoisomerer med formel V er nye og herav representerer de videre en gjenstand av oppfinnelsen.
For å oppnå de endelige forbindelser med formel VI, blir de valgte, enkle diastereoisomere amider med formel V oppnådd som under trinn B) utsatt for sur hydrolyse, og som et eksempel, ved hjelp av konsentrert eller fortynnet minerålsyre, og, hvis nødvendig, til en videre renseprosedyre for å oppnå det ønskede sluttprodukt med en maksimum renhetsgrad. Men nevnte rensning har absolutt ingen innflytelse på utbyttene i dette trinn.
Når en forbindelse med formel VI er oppnådd, i hvilken R2 er halogen, er det mulig å katalytisk fjerne denne gruppen slik at man får tilbake hydrogenatomet. For eksempel kan dette utføres ved hjelp av hydrogeneringsprosedyren beskrevet i US-patent 4 423 244. Det er også funnet at når fjerning av nevnte gruppe ble utført på et par av diastereoisomere amider med formel IV, kan en samtidig, fraksjonen krystallisasjon foregå, slik at sluttproduktet kan være ett av hvert av de enkle diastereoisomere amider tilstede i utgangsparet, i hvilket R2 er hydrogen. Andre opplagte metoder for å erstatte ovennevnte gruppe med et hydrogenatom, vil være åpenbare for fagfolk. Likevel kan denne gruppen fjernes på et hvilket som helst trinn i ovennevnte, illustrerte reaksjonssekvens uten noen skade for reaksjonene selv og det endelige resultatet av fremgangsmåten.
De følgende eksempler er vist med det formål for bedre å illustrere oppfinnelsen. Beregningen av den optiske rotasjons-evnen ble utført ved hjelp av Perkin Eimer 241 apparat. Ut-gangsmaterialene med formel II er fremstilt ved litteratur-metoder. Det optisk aktive 3-amino-alkoholene med formel III er kommersielle produkter og er fremstilt ved litteratur-metoder.
EKSEMPEL 1
N- [ d- 2- ( 1- hydroksy) - butyl] - dJLj.- 2- ( 6- metoksy) - 2- naf tyl) - propionamid [ d, d + 1, d]
203 g (0,815 mol) d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-
klorid i 5 00 ml metylenklorid ble dryppet i en løsning av 164 ml (1,74 mol) d-2-amino-l-butanol i 1000 ml metylenklorid ved romtemperatur. Etter 1.5 minutter ble reaks jonsblandingen tilsatt 1000 ml vann og surgjort til pH 2 ved hjelp av 6N
vandig saltsyre. Det organtiske lag ble separert, vasket med vann inntil nøytralitet og deretter tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet ble det oppnådd en olje-aktig rest, som ble tatt opp med 500 ml tetrakloretylen. Ved filtrering ble oppnådd 213,9 g av tittelforbindelsen. [a]D 20 =
-32,5° (C = 1 % i metanol),, smp. 105-126,5°C.
EKSEMPEL 2
N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]- d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, 1 - 1, 1]
En løsning av 200 g (O„803 mol) av d, 1-2- (6-metoksy-2-naftyl)-propionsyreklorid i 500 ml metylenklorid ble dryppet i en løsning av 73,8 ml (0,78 mol) 1^-2-amino-l-butanol og 108,7 ml (0,78 mol) trietylamin i 500 ml metylenklorid, ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen tilsatt 1000 ml vann, hvoretter et fast stoff begynte å dannes. Dette faste stoffet ble oppløst ved forsiktig varming, løsningen ble deretter avkjølt, det organiske lag ble separert, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet ble det oppnådd en rest som ble opparbeidet som beskrevet i det foregående eksempel. Utbytte: 205,4 g (85. %) av tittelforbindelsen. [a]p° = +31,2° (C= 1 % i metanol), smp. 102-125°C.
EKSEMPEL 3
N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]- d, 1-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, l + 1, 1]
10 g (0,041 mol) d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-metylester ble blandet sammen med 20 ml (0,212 mol) 1-2-amino-1-butanol og den resulterende blanding ble varmet i 8 timer ved 130°C under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur og tilsetning av 100 ml vann, ble løsningen brakt til pH 2 ved hjelp av 6N vandig saltsyre. Et fast stoff ble oppnådd som ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert
fra tetrakloretylen. Utbytte: 10,7 g (86,8 %), [a]£° = +31,2 (C = 1 % i metanol), smp. 102-125°C. EKSEMPEL 4 N-[ d- 2- ( 1- hydroksy) - butyl] - d_, 1- 2- ( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl) - propionamid [ d, d + 1, d] 154,6 g (0,471 mol) d, 1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyreklorid ble oppløst i 500 ml metylenklorid og den oppnådde løsning ble langsomt dryppet i en løsning av 47,2 ml (0,50 mol) d-2-amino-l-butanol og 104 ml (0,74 mol) trietylamin i 50 0 ml metylenklorid, ved romtemperatur. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen tilsatt 1000 ml vann, deretter ble pH brakt til 2 ved hjelp av 6N vandig saltsyre, hvorved et fast stoff ble oppnådd som ble vasket med vann, deretter metylenklorid og endelig tørket. Utbytte: 163,6 g (91,3 %) av tittelforbindelsen. [a]^° = -25,5° (C = 1 % i metanol), smp. 143-147°C. EKSEMPEL 5 N-[ 1- 2-( 1- hydroksy)- butyl]-d,1- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl)-propionamid [ d, 1 + 1, 1] 48,2 g (0,105 mol) d, 1-2- (5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre 3-brom-2,2-dimetylpropylester ble suspendert i 75 ml (0,795 mol) 1-2-amino-l-butanol, og reaksjonsblandingen ble varmet ved 130°C i 16 timer under nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble det hele tilsatt 200 ml metylenklorid og 400 ml vann, deretter ble pH brakt til 2 ved hjelp av 6N vandig saltsyre. En suspensjon ble oppnådd som ble avkjølt til 10°C, det dannede faste stoff, ble filtrert fra, vasket først med vann og deretter med metylenklorid og endelig omkrystallisert fra etylacetat. Utbytte: 34 g (85 %) tittelprodukt. ta]^° = +25,4° (C = 1 % i metanol), smp. 143-146°C. EKSEMPEL 6 N-[ d- 2-( 1- hydroksy)- butyl]- d, 1- 2-( 6- metoksy- 2- naftyl)-propionamid [ d, d + 1, d] 90 g (0,37 mol) d^l-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-metylester ble helt i 360 ml vannfri toluen, og den oppnådde
blandingen ble tilbakeløps-kokt i 3 0 minutter, hvorved 45 ml løsningsmiddel ble destillert fra. Etter avkjøling til 90°C og tilsetning av 45 ml (0,47 mol) d-2-amino-l-butanol, ble den resulterende løsningen igjen tilbakeløps-kokt i 3 0 minutter og nok 4 5 ml toluen ble destillert fra.
Det hele Lie deretter avkjølt til 25°C og tilsatt under nitrogenatmosfære, 8 ml (0,043 mol) av en 30 % (vekt/vekt) metanol-løsning av natrium-metoksyd og rørt over natten
ved romtemperatur. Etter tilsetning av 18 0 ml av en 3 % vandig løsning av saltsyre og varming ved 80°C i 15 minutter, ble reaksjonsblandingen kjølt til 5°C og det faste stoffet som ble utfelt ble frafiltrert, vasket først med vann og deretter med toluen og endelig tørket i vakuum. 108 g (96 %) av tittelforbindelsen ble oppnådd identisk med pro-duktet oppnådd som i eksempel 1. Smp. 105-126,5°C.
EKSEMPEL 7
N-[ d- 2-( 1- hydroksy)- butyl]- d, 1- 2-( 6- metoksy- 2- naftyl)-propionamid [ d, d + 1, d]
Tittelforbindelsen ble fremstilt i det vesentlig som beskrevet i det foregående eksempel med en unntagelse at tilsetning av natrium-metoksyd ble utført ved 50°C og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved denne temperaturen, isteden-for over natten ved romtemperatur. utbytte (96 %), smp. 105-126,5°C.
EKSEMPEL 8
N- [ d- 2-( 1- hydroksy)- butyl]- d^ l- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl)-propionamid [ dj _ d - f l^ d]
Tittelforbindelsen ble fremstilt i det vesentlige i samsvar med prosedyren beskrevet i eksempel 6, ved å gå ut fra 390 g (0,851 mol) dJLl-2-(5-brom-6-metoksy-2-naf tyl)-propionsyre 3-brom-2,2-dimetyl-propylester og 92 ml (0,97 mol) d-2-amino-1-butanol. Mengden av natrium-metoksyd korresponderte med 15 % (molar) av utgangs- d, 1-ester. Utbytte: 300 g (93 %)
av et produkt med samme karakteristika som det i eksempel 4. Smp. 143-147°C.
EKSEMPEL 9
N-[ d- 2-( 1- hydroksy)- butyl]- d, 1- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl)-propionamid [ d, d + 1, d]
Forbindelsen ble fremstilt med å følge prosedyren i eksempel 7, ved å gå ut fra 119 g (0,37 mol) d, 1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-metylester. Utbytte: 130 g (92,5 %) av et produkt med de samme karakteristika som det i eksempel 4. Smp. 143-147°C.
EKSEMPEL 10
N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ d, d] 30 g (0,10 mol) N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid, fremstilt som i et hvert av eksemplene 1, 6 eller 7 ble suspendert i 250 ml toluen og suspensjonen ble varmet til koketemperatur til løsningsmidlet inntil en klar løsning var oppnådd. 100 ml toluen ble destillert fra, deretter ble løsningen gradvis avkjølt hvorved ved omtrent 85°C begynte tittelforbindelsen å krystallisere ut. Kjølingen ble fortsatt i 40 minutter og ved 60°C ble reaksjonssuspensjonen tilsatt 1,5 ml av en 30 % (vekt/volum) metanol-løsning av natrium-metoksyd og det ble holdt ved den temperaturen i 6 timer. Temperaturen ble etter hvert senket til 52°C i løpet av 1 time, suspensjonen ble holdt ved den temperaturen i 14 timer, deretter hurtig avkjølt til 45°C og latt bli stående i 6 timer. Etter filtrering og vasking med 60 ml toluen, ble 26 g av tittelforbindelsen oppnådd som inne-holdt en liten mengde av 1, d isomeren beregnet ved hjelp av TLC. Utbytte: 8 6,7 % beregnet på utgangsparet av diastereoisomere amider. 15 g av tittelproduktet ble omkrystallisert fra 150 ml toluen og man oppnådde således 13,35 g (89 %) av praktisk talt rent N-d-2-(1-hydroksy)-butyl)-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid. Smp. = 144-145°C; [a]^<0> = "34° (C =
1 % i metanol).
EKSEMPEL 11
d-2-(6-metok sy- 2- naftyl)- propionsyre
Mengden av N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid oppnådd ved krystallisering som beskrevet i det foregående eksempel ble suspendert i 70 ml 6N vandig saltsyre og den resulterende suspensjon ble tilbakeløpskokt i 45 minutter. Etter tilsetning av 70 ml vann og kjøling til 50°C ble et fast utfelt stoff dannet
som ble filtrert fra og vasket med vann ved 50°C.
Utbytte: 10,20 g (94 %) av tittelforbindelsen; = +65,3°
(C = 1 % i kloroform), i samsvar med standardene til 1978 tilføyelsen til den britiske Pharmacopoeia av 1973.
EKSEMPEL 12
N-[d-1-(hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid
[ d, d]
Prosedyren i eksempel 10 ble gjentatt og på denne måte ble oppnådd 27 g (90 % på grunnlag av utgangsparene av diastereoisomere amider) av tittelforbindelsen, inneholdende en liten mengde av 1, d diastereoisomer (TLC beregning). De ovenfor angitte 27 g ble omkrystallisert fra 250 ml toluen inneholdende 1 ml iseddik. Utbytte: 24,2 g rent N-[d-l-(hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre, med de samme karakteristika som de angitt i eksempel 10.
Hydrolysen av d, d-diastereoisomeren, utført som i eksempel 11 ga d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre med et 94 % utbytte, med [a]^<0> = +64,5° (C = 1 % i kloroform), igjen i samsvar med standardene til 1978 tilføyelsen til den britiske Pharmacopoeia 1973.
EKSEMPEL 13
N-[ d- 1-( hydroksy)- butyl]- d- 2-( 6- metoksy- 2- naftyl)- propionamid
[ d, d]
150 g (0,5 mol) N-[d^(1-hydroksy)-butyl]- d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid ble oppløst under tilbakeløpskoking i 1000 ml toluen. Etter fjerning av 250 ml løsningsmiddel ved destillasjon ble reaksjonsblandingen langsomt avkjølt til 8 5°C under nitrogenatmosfære, tilsatt 0,5 g kim av tittelforbindelsen, fremstilt tidligere, og videre avkjølt til 70°C i 60 minutter. 7,5 ml av en 30 % (vekt/vekt) metanol-løsning av natrium-metoksyd ble deretter tilsatt, det hele ble holdt ved denne temperatur i 4 timer, avkjølt til 60°C i 1 time og holdt ved denne temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble etter hverandre tilsatt 5 ml iseddik, varmet til 105°C og endelig avkjølt til 45°C i 3 timer. Det oppnådde krystallinske faste stoff ble gjenvunnet som beskrevet i eksempel 10 eller 12. Utbytte: 132 g (88 % på grunnlag av utgangspar av diastereoisomere amider) av praktisk talt ren tittelforbindelse, som har de samme karaksteristika som forbindelsen fremstilt under eksempel 10.
EKSEMPEL 14
d- (2-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre
120 g (0,4 mol) av forbindelsen fremstilt i det foregående eksempel, ble suspendert i en blanding av 560 ml vann og 88 ml 48 % (vekt/vekt) svovelsyre, og den resulterende suspensjon ble varmet under røring ved 98°C i 11 timer.
Etter avkjøling til 60°C og filtrering ble et fast stoff gjenvunnet som ble vasket med vann ved 50°C, suspendert i 500 ml vann og tilsatt med en 30 % vandig løsning av natriumhydroksyd inntil pH 10,5 var oppnådd. Den oppnådde løsning ble to ganger ekstrahert med metylenklorid (100 ml x 2), det organiske laget ble skilt, den vandige delen ble tilsatt 400 ml vann og filtrert gjennom dicalitt. Det klare filtrat ble varmet til 40°C, brakt til pH 3,0 ved hjelp av 6N vandig saltsyre, hvorved et fast stoff ble utfelt. Det hele ble deretter varmet ved 60°C i 15 minutter, det faste stoff ble filtrert fra, vasket med 300 ml vann ved 60°C og endelig tørket i en ovn.
Utbytte: 84 g (91,3 %) av en spesielt ren tittelforbindelse.
[a]^° = +66,7° (C = 1 % i kloroform), i samsvar med standardene angitt i 1978 tilføyelsen av den britiske Pharmacopoeia av 1973.
EKSEMPEL 15
N-[ d- 1-( hydroksy)- butyl]- d- 2-( 6- metoksy- 2- naftyl)- propionamid
[ d, d]
60 g (0,24 mol) d, 1-2- (6-metoksy-2-naftyl).-propionsyre-metylester, 3 0 ml (0,32 mol) d-2-amino-l-butanol og 5,5 ml (0,03 mol) av en 30 % (vekt/vekt) metanol-løsning av natrium-metoksyd ble helt i 360 ml toluen under nitrogenatmosfære, og
den resulterende blanding ble varmet ved 50°C i 2 timer og deretter i 15 timer ved 60°C- 1,7 ml iseddik ble tilsatt, blandingen ble videre varmet inntil det faste var fullstendig oppløst, deretter ble temperaturen hurtigere brakt til 70°C og reaksjonsblandingen tilsatt med 0,3 g kim av tittelforbindelsen, som tidligere var fremstilt. I 2 timer, ble reaksjonstemperaturen brakt til 30°C, og det oppnådde krystallinske faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering og vasket med toluen. Ved tørking i vakuum ble oppnådd 62,5 g (84,6 % beregnet fra utgangs d, 1-ester) av tittelforbindelsen i praktisk talt ren form som har de samme karakteristika som forbindelsen fremstilt under eksempel 10. EKSEMPEL 16 N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ 1, 1] 10 g (0,0332 mol) N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]- d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid fremstilt som i eksempel 2 ble suspendert i 100 ml di-toluen tilsatt med 4 ml trietylamin,
og den resulterende blanding ble varmet til 90°C. Temperaturen ble deretter senket i 1 time, ved 8 3°C ble oppløsningen tilsatt 0,1 g kim av tittelforbindelsen som var fremstilt tidligere, og deretter avkjølt til 40°C i løpet av 2 timer.
Et krystallinsk fast stoff ble oppnådd som ble filtrert, vasket med toluen og tørket.
Utbytte: 4,4 g av praktisk talt ren tittelforbindelse (88 %
på grunnlag av mengden av 1, 1-diastereoisomer til stede i utgangsforbindelsen) . Smp. 144-145°C. [a]^ 0 = -34,3°
(C = 1 % i metanol).
EKSEMPEL 17
N-[d-2-( 1- hydroksy)- butyl]- d- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl)-propionamid [ d, d] 10 g (0,0263 mol) N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid fremstilt som i et hvert av eksemplene 4, 8 eller 9 ble suspendert i 75 ml N,N-dimetylformamid og 2 5 ml vann, den resulterende suspensjonen ble varmet inntil en klar løsning var oppnådd, deretter ble løsningen hurtig avkjølt til 35°C. Ved denne temperaturen 1 time og holdt ved denne temperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble etter hverandre tilsatt 5 ml iseddik, varmet til 105°C og endelig avkjølt til 45°C i 3 timer. Det oppnådde krystallinske faste stoff ble gjenvunnet som beskrevet i eksempel 10 eller 12. Utbytte: 132 g (88 % på grunnlag av utgangspar av diastereoisomere amider) av praktisk talt ren tittelforbindelse, som har de samme karaksteristika som forbindelsen fremstilt under eksempel 10.
EKSEMPEL 14
d-(2-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre
12 0 g (0,4 mol) av forbindelsen fremstilt i det foregående eksempel, ble suspendert i en blanding av 560 ml vann og 88 ml 48 % (vekt/vekt) svovelsyre, og den resulterende suspensjon ble varmet under røring ved 98°C i 11 timer.
Etter avkjøling til 60°C og filtrering ble et fast stoff gjenvunnet som ble vasket med vann ved 50°C, suspendert i 500 ml vann og tilsatt med en 30 % vandig løsning av natriumhydroksyd inntil pH 10,5 var oppnådd. Den oppnådde løsning ble to ganger ekstrahert med metylenklorid (100 ml x 2), det organiske laget ble skilt, den vandige delen ble tilsatt 400 ml vann og filtrert gjennom dicalitt. Det klare filtrat ble varmet til 40°C, brakt til pH 3,0 ved hjelp av 6N vandig saltsyre, hvorved et fast stoff ble utfelt. Det hele ble deretter varmet ved 60°C i 15 minutter, det faste stoff ble filtrert fra, vasket med 300 ml vann ved 60°C og endelig tørket i en ovn.
Utbytte: 84 g (91,3 %) av en spesielt ren tittelforbindelse.
[a]^ = +66,7° (C = 1 % i kloroform), i samsvar med standardene angitt i 1978 tilføyelsen av den britiske Pharmacopoeia av 1973.
EKSEMPEL 15
N-[d-1-(hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid
[ d, d]
60 g (0,24 mol) d, 1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre-metylester, 30 ml (0,32 mol) d-2-amino-l-butanol og 5,5 ml (0,03 mol) av en 30 % (vekt/vekt) metanol-løsning av natrium-metoksyd ble helt i 360 ml toluen under nitrogenatmosfære, og
den resulterende blanding ble varmet ved 50°C i 2 timer og deretter i 15 timer ved 60°C. 1,7 ml iseddik ble tilsatt, blandingen ble videre varmet inntil det faste var fullstendig oppløst, deretter ble temperaturen hurtigere brakt til 70°C og reaksjonsblandingen tilsatt med 0,3 g kim av tittelforbindelsen, som tidligere var fremstilt. I 2 timer, ble reaksjonstemperaturen brakt til 30°C, og det oppnådde krystallinske faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering og vasket med toluen. Ved tørking i vakuum ble oppnådd 62,5 g (84,6 % beregnet fra utgangs d, 1-ester) av tittelforbindelsen i praktisk talt ren form som har de samme karakteristika som forbindelsen fremstilt under eksempel 10. EKSEMPEL 16 N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid [ 1, 1] 10 g (0,0332 mol) N-[1-2-(1-hydroksy)-butyl]-d,1-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid fremstilt som i eksempel 2 ble suspendert i 100 ml di-toluen tilsatt med 4 ml trietylamin,
og den resulterende blanding ble varmet til 90°C. Temperaturen ble deretter senket i 1 time, ved 83°C ble oppløsningen tilsatt 0,1 g kim av tittelforbindelsen som var fremstilt tidligere, og deretter avkjølt til 40°C i løpet av 2 timer.
Et krystallinsk fast stoff ble oppnådd som ble filtrert, vasket med toluen og tørket.
Utbytte: 4,4 g av praktisk talt ren tittelforbindelse (88 %
på grunnlag av mengden av 1, 1-diastereoisomer til stede i utgangsforbindelsen). Smp. 144-145°C. ta]p° = -34,3°
(C = 1 % i metanol).
EKSEMPEL 17
N-[d- 2-( 1- hydroksy)- butyl]- d- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl)-propionamid [ d, d]
10 g (0,0263 mol) N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid fremstilt som i et hvert av eksemplene 4, 8 eller 9 ble suspendert i 75 ml N,N-dimetylformamid og 25 ml vann, den resulterende suspensjonen ble varmet inntil en klar løsning var oppnådd, deretter ble løsningen hurtig avkjølt til 3 5°C. Ved denne temperaturen ble 0,1 g av tittelforbindelsen tilsatt og blandingen ble avkjølt i 4 timer til 10°C. Det oppnådde krystallinske stoff ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med 10 ml av en 3/1 (volum/volum) N,N-dimetylformamid/vann-løsning og tørket. Utbytte: 4 g av praktisk talt ren tittelforbindelse (80 %
på grunnlag av mengden d, d isomer til stede i utgangsmaterialet). Smp. 170-171°C; [a]^° = -34,4° (C = 1 % i metanol).
EKSEMPEL 18
N-[ d- 2-( 1- hydroksy)- butyl]- d- 2-( 5- brom- 6- metoksy- 2- naftyl)-propionamid [ d, d]
10 g (0, 0263 mol) N—[d-2- (1-hydroksy)-butyl]-d,1-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid fremstilt som i et hvert av eksemplene 4, 8 eller 9 ble suspendert i 100 ml aceton og 50 ml vann, og den resulterende suspensjon ble varmet til 40°C. Ved denne temperaturen ble reaksjonsblandingen tilsatt 0,1 g
av tittelforbindelsen, tidligere fremstilt, og avkjølt til 25°C i 4 timer. Det oppnådde krystallinske faste stoff ble filtrert, vasket med 8 ml av en 2/1 (volum/volum) aceton/vann-blanding og endelig tørket.
Utbytte: 4 g av praktisk talt ren tittelforbindelse (80 % på grunnlag av mengden d, d isomer til stede i utgangsmaterialet). Smp. 170-171°C.
EKSEMPEL 19
d-2- (5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å gå frem i det
vesentlig som beskrevet i eksempel 11 ved å gå ut fra 3,3 g (0,0087 mol) N-d-2-(1-hydroksy)-butyl-d-2-(5-brom-6-metoksy-2-naftyl)-propionamid.
Utbytte: 2,6 g (96 tot]^<0> = +45,5° (C = 1 % i kloroform).
EKSEMPEL 2 0
N-[ d- 2-( 1- hydroksy)- butyl]- d- 2-( 6- metoksy- 2- naftyl)- propionamid
[ d, d]
30 g (0,0789 mol) av amidet fremstilt som i et hvert av eksemplene 4, 8 eller 9 ble suspendert i 60 ml 2-metoksy-etanol og 42 ml vann, og den resulterende suspensjon ble tilsatt 11,8 ml av en vandig 40 % (vekt/volum) løsning av natriumhydroksyd. Temperaturen ble øket til 60°C, 1,2 g Raney-nikkel ble tilsatt, deretter 5,7 ml 100 % vandig hydrazin oppløst i 5,7 ml vann ble langsomt tildryppet til reaksjonen. Med en gang tilsetningen var avsluttet, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble holdt i 1 time ved 50°C. Ved avkjøling til 40°C ble et fast stoff utfelt, som ble filtrert, vasket med vann og tørket. Utbytte: 10,2 g (43 %) av N-[d-2-(1-hydroksy)-butyl]-d-2-(6-metoksy-2-naftyl)-propionamid.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for optisk spaltning av racemiske blandinger av a-naftyl-propionsyre-derivater med formel I
hvor er en (C^.g)alkyl-gruppe og R2 betyr hydrogen eller
halogen, karakterisert ved A) å omsette en i det vesentlige racemisk forbindelse med
formelen II
hvor Ri og R2 er som ovenfor definert og R3 er halogen, (cl-8)alkoksy eller (C^g)alkoksy substituert med halogen, med en forbindelse med formel III
i hvilken R4 er resten av en primær eller sekundær alkohol som sammen med -NH2-gruppen danner en optisk aktiv P-aminoalkohol, og er valgt fra gruppen R5-CH-CH2OH og gruppen R6-CH-CH2-
OH hvor R5 og R6 betyr (Ci_g)alkyl, eventuelt i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel og av en katalytisk mengde av et sterkt alkalisk middel, ved en temperatur mellom romtemperatur og koketemperatur for reaksjonsblandingen, og således oppnå et par av diastereoisomere amider med formel IV
hvor Rlf R2 og R4 er som ovenfor definert; B) å spalte nevnte par av diastereoisomere amider i de enkle diastereoisomere amider ved å fremstille en varm løsning av paret av diastereoisomere amider i et passende løsningsmiddel eller løsningsmiddel-system, gradvis senke temperaturen av løsningen inntil fullstendig utfelling av det minst oppløselige
enkle diastereoisomere amid med formel V
hvor R]_, R2 og R4 er som ovenfor definert, idet nevnte trinn eventuelt utføres i nærvær av et sterkt alkalisk middel, og C) å utføre sur hydrolyse på det oppnådde enkle diastereo
isomere amid og således gjenvinne en forbindelse med formel VI i hvilken og R2 har den ovenfor angitte betydning, og når R2 i forbindelsene med formlene I, II, IV, V og VI, er halogen kan dette fjernes katalytisk, og således gi den korresponderende forbindelse hvor R2 er hydrogen og når nevnte katalytiske fjerning blir utfert på et par av diastereoisomere,amider med formel IV, kan en samtidig separering i de korresponderende enkle diastereoisomere amider i hvilke R3 er hydrogen, foregå.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en optisk aktiv P-amino-alkohol med formelen R4-NH2 hvor R4 er gruppen -R5-CH-CH2OH og R5 er etyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det for hver molar mengde av en forbindelse med formel II, anvendes fra 1 til 10 molare mengder av optisk aktiv B-amino-alkohol med formel III.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som inert, organisk løsningsmiddel som reaksjons-komponentene II og III bringes i kontakt med, anvendes metylenklorid eller toluen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaktantene med formel II og III blir bragt i kontakt med hverandre i nærvær av et sterkt alkalisk middel, fortrinnsvis i en mengde fra 3 til 15 molar prosent, fortrinnsvis valgt fra ammoniumhydroksyd, alkali- eller jordalkali-hydrider eller -amider, og alkali- (C]^) -alkoksyder.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningsmidlet eller løsningsmiddel-systemet anvendt i trinn B) er valgt fra toluen, aceton alene eller blandet med vann eller N,N-dimetylformamid alene eller blandet med vann.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn B) blir utført i nærvær av et alkalisk middel valgt fra alkali-Ci-C4-alkoksyder og alkali-hydrider eller -amider, særlig et alkali-C1-C4-alkoksyd, fortrinnsvis i mengder mellom 3 og 10 molar prosent over det diastereoisomere amid-paret.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at løsningen av det diastereoisomere amid-paret som blir spaltet i samsvar med trinn B), blir tilsatt en kim av det mindre oppløselige enkle diastereoisomere amidet.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det diastereoisomere amid-paret med formel IV fremstilt i samsvar med trinn A) ikke blir isolert, men direkte spaltet i enkle diastereoisomere amider med formel V i samsvar med trinn B).
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrolysen av det enkle diastereoisomere amidet med formel V blir utført ved hjelp av konsentrert eller fortynnet mineralsyre.
11. Ny forbindelse, karakterisert ved formel IV
i hvilken Rlt R2 og R4 er som definert i krav 1.
12. Ny forbindelse, karakterisert ved formel V
i hvilken R^, R2 og R4 er som definert i krav 1.
13. En forbindelse som definert i kravene 11 og 12, karakterisert ved at er (ci-6) alkyl, R2 er hydrogen eller halogen, R4 er gruppen R5-CH-CH2OH og R5 er etyl.
14. Anvendelse av forbindelsene fra ethvert av kravene 11 til 13 i syntesen av optisk aktive a-naftyl-propionsyre-derivater.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8303632A IT1208109B (it) | 1983-11-23 | 1983-11-23 | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO844647L NO844647L (no) | 1985-05-24 |
| NO160359B true NO160359B (no) | 1989-01-02 |
| NO160359C NO160359C (no) | 1990-11-08 |
Family
ID=11110920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO844647A NO160359C (no) | 1983-11-23 | 1984-11-22 | Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre-derivater samt mellomproduktertil bruk ved fremgangsmaaten. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4661628A (no) |
| EP (1) | EP0143371B2 (no) |
| JP (1) | JPH0610155B2 (no) |
| KR (1) | KR900001006B1 (no) |
| AR (1) | AR241700A1 (no) |
| AT (1) | ATE32601T1 (no) |
| AU (1) | AU569351B2 (no) |
| CA (1) | CA1226296A (no) |
| DE (2) | DE143371T1 (no) |
| DK (1) | DK166271C (no) |
| ES (1) | ES8604093A1 (no) |
| FI (1) | FI83073C (no) |
| GR (1) | GR81019B (no) |
| HU (2) | HU199777B (no) |
| IE (1) | IE58430B1 (no) |
| IL (1) | IL73416A (no) |
| IT (1) | IT1208109B (no) |
| NO (1) | NO160359C (no) |
| NZ (1) | NZ210133A (no) |
| PT (1) | PT79527B (no) |
| YU (1) | YU42907B (no) |
| ZA (1) | ZA848639B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
| US4912248A (en) * | 1987-05-18 | 1990-03-27 | The Procter & Gamble Company | Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation |
| AU611699B2 (en) * | 1987-07-31 | 1991-06-20 | American Home Products Corporation | Naphthalene propionic acid derivatives |
| EP0338645B1 (en) * | 1988-04-21 | 1996-05-22 | Gist-Brocades N.V. | Process for producing an optically active 2-arylpropionic acid |
| IT1271800B (it) * | 1994-12-27 | 1997-06-09 | Zambon Spa | Processo di preparazione degli enantiomeri dell'acido 2- (2-fluoro- 4-bifenil) propionico |
| US6500963B2 (en) | 2001-02-22 | 2002-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing optically active dihydropyrones |
| DE10108470A1 (de) * | 2001-02-22 | 2002-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone |
| DE10257761A1 (de) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3553257A (en) * | 1966-09-16 | 1971-01-05 | American Cyanamid Co | Preparation of d-2-amino-1-butanol salts |
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| ZA70809B (en) * | 1969-03-24 | 1971-09-29 | Syntex Corp | Amine salts of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)propionic acids and processes for the preparation thereof |
| US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
| US3651106A (en) * | 1969-09-30 | 1972-03-21 | Syntex Corp | Preparation of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid -1-propanol and propanal and intermediates therefor |
| US3683015A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-08 | Norman H Dyson | Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic |
| US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
| US4246193A (en) * | 1979-11-26 | 1981-01-20 | Syntex Corporation | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| JPS5822139B2 (ja) * | 1979-12-28 | 1983-05-06 | 日清製粉株式会社 | ｄｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の光学分割法 |
| IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| FI82680C (fi) * | 1981-12-11 | 1991-04-10 | Syntex Pharma Int | Framstaellning av - arylalkansyror. |
| FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
| IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
-
1983
- 1983-11-23 IT IT8303632A patent/IT1208109B/it active
-
1984
- 1984-11-04 IL IL73416A patent/IL73416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-05 ZA ZA848639A patent/ZA848639B/xx unknown
- 1984-11-05 US US06/668,301 patent/US4661628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-07 DE DE198484113430T patent/DE143371T1/de active Pending
- 1984-11-07 DE DE8484113430T patent/DE3469437D1/de not_active Expired
- 1984-11-07 NZ NZ210133A patent/NZ210133A/en unknown
- 1984-11-07 EP EP84113430A patent/EP0143371B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-07 AT AT84113430T patent/ATE32601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-14 AU AU35412/84A patent/AU569351B2/en not_active Ceased
- 1984-11-15 CA CA000467903A patent/CA1226296A/en not_active Expired
- 1984-11-21 PT PT79527A patent/PT79527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 FI FI844592A patent/FI83073C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 DK DK554384A patent/DK166271C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 NO NO844647A patent/NO160359C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 HU HU885013A patent/HU199777B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 ES ES537876A patent/ES8604093A1/es not_active Expired
- 1984-11-22 KR KR1019840007318A patent/KR900001006B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 HU HU844337A patent/HU196582B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 YU YU1967/84A patent/YU42907B/xx unknown
- 1984-11-22 GR GR81019A patent/GR81019B/el unknown
- 1984-11-22 JP JP59247874A patent/JPH0610155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-22 IE IE298884A patent/IE58430B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-23 AR AR84298713A patent/AR241700A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU628812A3 (ru) | Способ получени органических содинений | |
| US4659838A (en) | Method of resolving bicyclic imino-α-carboxylic acid ester racemates | |
| US2851494A (en) | New alpha-amino-beta-hydroxycarboxylic acid amides and a process of preparing them | |
| NO160359B (no) | Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre-derivater samt mellomproduktertil bruk ved fremgangsmaaten. | |
| EP0208948B1 (en) | A method for optical resolution of phenylacetic acid derivative | |
| DK157076B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre | |
| NO328627B1 (no) | Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri | |
| US5162584A (en) | Fluorobenzene derivatives | |
| EP0182279B1 (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| JPS6215057B2 (no) | ||
| JPH05286889A (ja) | アリール酢酸及びそれらのアルカリ金属塩の製造方法 | |
| US3983162A (en) | Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine | |
| US4238622A (en) | D,L-2-Amino-4-(2-aminoethoxy)-trans-but-3-enoic acid derivatives | |
| US2553737A (en) | Lower alkyl (beta-cyanoalkyl)-(lower acyl) aminomalonates | |
| YU47906B (sh) | Proces za sintezu optički aktivnih aminokiselina | |
| US3997611A (en) | Production of tertiary phosphine oxides | |
| US4127607A (en) | Process for the preparation of an acetamide derivative | |
| US4038284A (en) | N-acylation of oxazolidines | |
| US4304918A (en) | Process for preparing benzoxazolyl propionic acid derivatives | |
| JPS604190A (ja) | セフアロスポリン誘導体の製法 | |
| JPH1129540A (ja) | エステル誘導体の製造方法 | |
| JPS6145988B2 (no) | ||
| US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
| JP2689600B2 (ja) | α―イソプロピル―ｐ―クロロフェニル酢酸の光学分割法 | |
| EP0179487A1 (en) | 2-Phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN MAY 2002 |