JPS60132930A - ａ‐ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｉ）： に２ （式中、Ｒ１は炭素数１〜６個のアルキル基；Ｒ７は水
素原子、ハロゲン原子、メルカプト基、炭素数１〜６個
のフルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、
炭素数１〜６個のフルキルスルホニル基、ベンゼンスル
ホニル基、ハロゲン原子または炭素数１〜４個のフルキ
ノ１基で置換されたベンゼンスルホニル基セある）で示
されるａ−す７チループロピオン酸のラセミ混合物の新
規な光学分割法に関する。

１従来の技術１　゛ ａ−す７チループロピオン酸はその生物学的性質が文献
によって知られぞいるリナ７ｆ−ル基が□″結合た不斉
炭素原子の存在によって、ｄ一体または１体に対応する
光学的に活性な異性体とそれらのう苓ミ混合物の両方の
形で存在することが可能である。

式（１）の化合物においてＲ１がメチル基でＲ２が水素
原子のｄ一体、すなわちｄ−２−（６−メドキシー２−
す７チル）−プロピオン酸はすぐれた消炎作用を有し、
とくに興味がもたれている。

その化合物は米国特許第３９０４８８２号明細書に初め
て記載され、ナプロキセンとして国際的に知られている
。

その製法のいくつかが特許文献を含む技術文献で報告さ
れている。典型的にそれらの方法は、ｄ、ｌ−２−（６
−メドキシー２−す７チル）−プロピオン酸やその前駆
体の合成、それに続くシンコニジン、デヒドロアビエチ
ルアミン、Ｎ−メチル−〇−グルカミン（一般的にはＮ
−フルキル−Ｄ−グルカミン）のような光学的に活性な
有機塩基との塩の形成を経る光学的対掌体の分割を意図
している（たとえば７ランス特許第２０３５８４６号明
細書、米国特許第３６８３０１５号明細書、同第４２４
６１６４号明細書同第４２４８１９３号明細書および同
第４４２３２４４号明細書参照）。

［発明が解決しようとする問題点］ それらのすべての分′割方法には多かれ少なかれ致命的
な欠陥がある。たとえば所望の異性体の塩を純粋な形で
ちるために、何度が再結晶を行なう必要がある。加えて
、それらの作業性は分割される物質の純度にがなり影Ｖ
される。

これらの欠陥をなくそうとする試みは、ナプロキセン、
一般的には光学的に活性なａ−す７チルーブロビオン酸
の立体特異的合成にいたった（ヨーロッパ特許公開第８
１９９３号公報および同第１１０６７１号公報参照）、
シかしながら本発明者らの経験によると、これらの手順
はグリニヤー試薬の使用やフンフイギュレーションの反
転の可能性といった多くの問題点があるように思われる
。

それゆえ、光学的に活性なα−す７チルーブロピオン陵
の生成のためには有効でＡＩ済的な分割法が必要とされ
る。

［問題点を解決するための手段Ｊ 本発明は、一般式（Ｉ）で示されるａ−す７チルーブロ
ビオン酸の実質的なラセミ混合物の新規な光学分割法に
関する。

すなわち本発明においでは、一般式（■）：Ｃ１１゜ ■ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｒ１は水酸基、
炭素数１〜８個のアルコキシ基、ハロゲン原子かフェニ
ル基またはその両方で置換された炭素数１〜８個のアル
コキシ基、炭素数２〜６個の脂肪族アルコキシ基、ベン
ゾイロキシ基、置換ベンゾイロキシ基、スルホニロキシ
基、炭素数１〜６個のフルキルスルホニロキシ基、ベン
ゼンスルホニロキシ基、４−メチル−ベンゼンスルホニ
ロキシ基、ハロゲン原子および２−イミグゾリルーカル
ポニロキシ基から選ばれる基である）で示されるａ−す
７チルーブロビオン酸の実質的なラセミ混合物を一般式
Ｒ４−ＮＨａで示される物質【式中、Ｒ１は−Ｎ１１．
基と結合して光学的に活性なｄ−マたはトβ−７ミノア
ルコールを形成する第１アルコールまたは第２アルコー
ルの残基であり、式　Ｒ６−ＣＨ−ＣＨ，ＯＨまたは式
Ｒ，−ＣＨ−Ｃ１，−（式中、Ｒ２は炭素数１〜６個０
■ のアルキル基、炭素数１〜４個の第１ヒドロキシフルキ
ル基、メルカプトメチル基、メチルチオエチル基、フェ
ニル基、ヒドロキシ７ヱニル基、フェニルメチル基、ヒ
ドロキシフェニルメチル基、ナフチル基、インドリル基
またはインドリル基であり、Ｒ６は炭素数１〜６個のア
ルキル基、７ヱニル基、ヒドロキシフェニル基、ジヒド
ロキシフェニル基または（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シ）７ヱニル基である）から選ばれる基］と反応させ、
一般式（■）； Ｃ１１゜ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１は前記と同じ）で示され
るアミドのジアステレオ異性体のペアを生成する。この
一対のアミドのジアステレオ異性体は、次に任意に塩基
性触媒下で、適当な溶媒から分別結晶させることによっ
て対応する一方のアミドのジアステレオ異性体に分割さ
れる。所望の光学的に活性なａ−す７チループロピオン
酸のアミドのジアステレオ異性体は最後に酸加水分解さ
れる。

本発明の方法はつぎの反応式のように表わすことができ
る。

（Ｂ） ｒＩ＋− （Ｃ） Ｈａ Ｒ２（ｄまたはｌｌ　［ｄまたはＩ−］式（、Ｎ）およ
び式（Ｖ）に示されるアミドのジアステレオ異性体に関
して、記号ｄ、ｄ：ムｄ；ｄ、１および１．１のそれぞ
れの最初の文字はａ−す７チル一プロピオン酸部分に関
しており、２番目の文字はアミノアルコール残基に関す
るものであることは当業者に明らかであろう。

本明細書において、炭素数１〜４個のアルキル基および
炭素数１′〜６個のアルキル基は、たとえばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプリピル基、ｎ−ブチ・ル
基、イソブチル基、ターシャリブチル基、セカンダリブ
チル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基とその構造異
性体のような１、〜４個および１〜６個の炭素原子から
なる直鎖状または分岐鎖状アルキル基を示す。

炭素数１〜８個のアルコキシ基とは、メトキシ基、ニド
キシ基、プロポキシ基、インプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、イソブトキシ基、タージャリプ（キシ基、ｎ−ペ
ンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−ノチルーへ今シ
ルオキシ基、２−エチル−ブチルオキシ基、２−メチル
−２−イソプロピル−プロポキシ基お上り２−メチル−
２−ブチル−プロポキシ基のような直鎖状または分岐鎖
状のアルコキシ基を示す、炭素数２〜６個の脂肪族アシ
ルオキシ基は実質的に７セトキシ基、プロピオニルオキ
シ基、ブチリル矛キシ基、イソブチリルオキシ基、ｎ−
ペンタノイルオキシ基、ピパロイルオキシ基およびｎ−
へキサノイルオキシ基を示す、ハロゲン原子は７７素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。置換ベン
ゾイルオキシ基は、たとえば２−１３−＊たは４−クロ
ロベンゾイルオキシ基、２−１３−または４−メチルベ
ンシイ・ルオキシ基、２−１３−または４−メトキシベ
ンゾイルオキシ基または３，４．５−　）リットキシベ
ンゾイルオキシ基である。

より好ましい一般式（ＩＩ）で示される出発物質は、Ｒ
＋が炭素ｌ１１〜６個のフルキル基、Ｒ２が水素、原子
本たはハロゲン原子で、Ｒ５が水酸基、炭素数１り８＠
のアルコキシ基、ハロゲン原子かフェニル基またはその
両方で置換された炭素数１〜８個のアルコキシ基、ベン
ゾイルオキシ基およびハロゲン原子から選ばれた基であ
るものである。

最も好ましい一般式（Ｉｔ）で示される出発物質は、Ｒ
，が炭素数１〜６個のアルキル基、Ｒ２が水素原子また
はハロゲン原子で、Ｒ５が炭素数１〜８個のアルコキシ
基、ハロゲン原子かフェニル基またはその両方で置換さ
れた炭素数１〜８個のアルコキシ基から選ばれた基であ
るものである。

前記の反応式によれば、本発明の分割法の第１工程では
、一般式（■）： Ｃ１１゜ （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ２は前記と同じ）で示され
るα−す７チルーブロビオン酸の実質的なセラミ混合物
を一般式Ｒ，−Ｈ１１２（これは光学活性のｄ一体また
はｌ一体のβ−７ミノアルコールであり、Ｒ１は前記と
同じ）で示される物質と反応させることによってアミド
のジアステレオ異性体のペアを生成する。光学的に活性
なβ−７ミノアルコールのい（っかは本発明の目的に有
用であることが確かめられている。したがって、ここで
扱われている新規な分割法はＲ，−Ｎ）１２の選択によ
って制限されることはないであろう。特に好結果をもた
らす光学活性のβ−７ミノアルコールは、Ｒ１がＲ，−
ＣＨ−Ｃ１１，ＯＨ残基またはＲ，−Ｃ１（−ＣＨＩ−
残基（式中、Ｒ３およびＲ＠は前記！□ のうち炭素数１〜６個のアルキル基である）であるもの
であり、たとえばｄ−またはｌ−２−７ミノー１−プロ
パツール（Ｒ５がメチル基）、ｄ−またはｌ−２−７ミ
ノー１−ブタノール（Ｒ５がエチル基）、ｄ−またはｌ
−２−７ミノー３−メチル−１−ブタノール基（Ｒ５が
イソプルピル基）、ｄ−またはｆ−２−７ミ／−４−メ
チル−１−ペンタノール基（Ｒ５がイソブチル基）、ｄ
−または１１−２−７ミ／−１ペンタノール基（Ｒ９が
プロピル基）、ｄ−またはｌ−２−７ミノー１−ヘキサ
ノール基（Ｒ５が１−ブチル基）、ｄ−または卜２−７
ミノー１＝へブタノール（ｎｓがペンチル基）基、ｄ−
またはト２−７ミノー１−オクタツール基（ｔｔｓがｎ
−ヘキシル基）、ｄ−またはト２−アミノー３．３−ジ
メチル−１−ブタノール基（Ｒ５が一ターシャリブチル
基）、ｄ−またはトｌ−アミノー２−プロパツール基（
ＲＳがメチル基）、ｄ−またはト１−アミノー２−ブタ
／−ル基（Ｒ。

がエチル基）、ｄ−またはト１−アミノー３−メチルー
２−ブタノール基（Ｒ＠がイソプロピル基）、ｄ−また
はト１−アミノー２−ペンタノール基（Ｒ，がプロピル
基）、ｄ−または１−１−アミノ−４−メチル−２−ペ
ンタノール基（Ｒ，がイソブチル基）、ｄ−またはト１
−アミノホ２ホヘキサノール基（Ｒ，がｎ−ブチル基）
、ｄ−または１−１−アミノ−２−へブタノール基（Ｒ
，がｎ−ペンチル基）およびｄ−またはト１−アミノー
２−オクタツール基（Ｒ，がｎ−ヘキシル基）などであ
る。

一般式Ｒ，−Ｎ１１□で示される他のより好ましい光学
活性のβ−７ミノアルコールは、Ｒ４がＲ，−ＣＩ−Ｃ
Ｉｌ、０Ｒｎｉｉ　オｋｔｌ　Ｂ、−ＣＨ−ＣＨ，−残
基１ Ｈ （式中、Ｒ１およびＲ１は前記のうちフェニル基または
ヒドロキシフェニル基である）であるものであり、すな
わちｄ−またはト２−７ミノー２−７エ二ルーエタノー
ル（Ｒ１がフェニル基）、ｄ−＊たはｌ−２−７ミノー
２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノール（Ｒ，が
４−ヒドロキシフェニル基）、ｄ−またはト２−７ミノ
ー１−フェニルエタノール（Ｒ６が４−ヒドロキシ７ヱ
ニル基）お上りｄ−または１−２−アミノ−５−（３−
ヒドロキシフェニル）−エタノール（Ｒ，が３−ヒドロ
キシフェニル基）などである。

本発明の目的のために特に有用な他の光学的ニ活性なβ
−７ミノアルコールは、ｄ−またハト２−７ミノー３−
フェニル−１−プロパツール、ｃｌ−ｍりはト２−アミ
ノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパツー
ル、ｄ−またはト２−７ミ／−３−メルカプト−１−プ
ロパツール、ｄ−またはト２−７ミノー４−７チルチオ
ー１−ブタノール、ｄ−または卜２−７ミノー２−（１
−す７チル）−エタノール、ｄ−またはｌ−２−７ミノ
ー３−（３−インドリル）−１−プロパ／−ル、ｄ−ま
たは１−２−アミノ−３−４（５−イミダゾリル）−１
−プロパノール、ｄ−または１２−７ミノー１−（３’
、４−ジヒドロキシ７ヱニル）−エタノールおよびｄ−
またはｐ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシ）−エタノールなどである。

そのほか、一般式１．−、ＮＨ，（式中、Ｒ１は前記と
同じ）に対応する他の光学活性のβ−７ミノアルコール
も、本発明の目的に使用できる。

実際の繰作におシ１ては、一般式（ＩＩ）で示される化
合物の実質的なラセミ混合物１モルに対して、適宜有機
溶媒の存在下で、一般式（Ｉ［［）で示される光学活性
のｄ−またはトβ−７ミノアルコール１〜１０モルを、
室温から反応−合物の沸点の間の温度で反応させる。

好適な反応溶媒は、炭素数６〜９個の鎖状もしくは環状
炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベン
ゼンとその類似化合物などの芳香族炭化水素；メチルク
ロ２イド、メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化
炭素、プロ□モ□ホルム、メチレンブロマイド、１山２
山テトラクロロエタンとその類似化合物などの炭素数１
〜４個のハロゲン化炭化水素；テトラヒドロ７ラン、ジ
ヒドロピラン、テトラヒドロビラン、エチレングリコー
ルまたはプロピレングリコールとそれに対応する炭素Ｗ
Ｌ１〜２個のモノまたはジアルキルエーテル；アセトン
、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンとその
類似化合物などの低級脂肪族ケトン；酢酸エチル、酢酸
ブチルとその類似化合物；低級脂肪族の酸のＮ、Ｎ−シ
ー低級アルキルアミドおよびそれらの混合物である。

より好ましい溶媒は炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水
素と芳香族炭化水素である。

前記工程（＾）によるアミド化の反応温度は重要でない
。すでに述べたように、反応混合物の温度はおよそ室温
から沸点の間にわたってよい。

ハロゲン化されたａ−す７チルーブロピオン酸を出発物
質として使ったばあいにはアミド化反応はおよそ室温で
充分すすむが、一方、一般式（Ｉｆ）（Ｒ，は前記のう
ち炭素数１〜８個のアルコキシ基であり、それは適宜に
ハロゲン原子か７エエ九基またはその両方で置換されて
いてもよい）の化合物を出発物質としたばあいには、よ
り激しい温度め条件にする必要があるということが観察
された。しかし、この激しい条件は、反応がたとえば水
酸化アンモニウム、アルカリ・金属またはアルカリ土類
金属の水素化物またはアミド虫たは炭素数１〜４個のア
ルカリ性フルコキサイドのような強いアルカリ剤の存在
下で行なわれるばあいには避けることができる。アルカ
リ剤は非常に広い範囲にわたる量を加えて、よい、よ□
り好ま゛しくけ、一般式（ＩＩ）でボーれる出発物質に
対して、約３〜１５モル％のｉｔ加えるのがよい、この
ばあい、アミド化反応はおよそ室温から５０℃の間の温
度で有利に進行する。

・　出発物質としてハロゲン化されたａ−す７チルーフ
ロピオン酸（一般式（ＩＩ）においてＲ３がハロゲン）
を使うばあい、反応中に形成される酸□性度を中和する
ために有情塩基の存在□が必要となう（て（る、ここに
おける有情塩基は前もって選ばれた光学活性のｄ一体ま
たはト体めβ−アミノアルコールそのものや、炭素数１
〜４個のトリアルキルアミンのような第３級有機塩基、
ピリジン、ピコリンやその他同種類のものがよい。

この工程の収率は実際的に定量的であり、いがなるばあ
いにも９０％を下まわることはない。

その結果、一般式（■）： ＣＩ。

！ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１は前記と同じ）で示され
るアミドのジアステレオ異性体のペアが生成さし１．選
ばれた光学活性のβ−７ミノアルコールがｄ一体か１体
かによって［ｄ、ｄ＋　１ｅｄｌ　＊たは［ｄ、１＋　
１．１１のペアが生成される。このようにしてえちれた
７ミドのジアステレオ異性体のペアは望むなら単離して
分析することもできるし、ある−１！よ直接、前記工程
（Ｂ）によってアミドの単一のジアステレオ異性体に分
割することもできる。

この工程ＣＢ）は、一般式（ＩＶ）で示されるアミドの
ジアステレオ異性体のペアを溶媒または溶媒系に溶解ま
たは懸濁させ、この混合物をあらかじめ決められた温度
まで加熱したのち、えられた溶液を徐冷してアミドの２
つのジアステレオ異性体の溶解度の低い方を反応媒質か
ら沈澱させることによって行なわれる。この分割工程で
は有利にもいくつかの溶媒または溶媒系、たとえばアミ
ド化の過程で前述したのと同じ溶媒が使われる。完全に
満足な結果のえられる他の溶媒または溶媒系は、低級脂
肪族ケトンや低級脂肪酸のＮ、Ｎ−ジー（低級アルカリ
）−アミドのような極性溶媒であり、たとえばアセトン
、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、ノ
エチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホル
ムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドとそれらの類似物の単独またはそれらと種々の体積比
で水と混和したものが用いられる。溶媒または溶媒系の
選択は溶解される一般式（ＤＩ）で示される物質の性質
に左右されるかもしれないが、溶媒または溶媒系の選択
はさほど重要ではない、一般に溶媒または溶媒系は、２
つの単一のアミドのジアステレオ異性体の間に最大の溶
解度の違いが出てくるように選ぶ。

さらに詳しく説明すれば、分割は室温において一般式（
ｆｆ）で示されるアミドのジアステレオ異性体のペアを
ベンゼン、）ルエン、キシレンまたはニトロベンゼンの
ような芳香族炭化水素；低級脂肪族ケトンまたは低級脂
肪酸のＮ、Ｎ−シー（低級アルキル）−アミド（単独ま
たは水と混合して用いる）；あるいはエチレングリコー
ル、プロピレングリコールおよびそれらの炭素数１〜２
個のモノあるいはジアルキルエーテルなどから選ばれた
溶媒または溶媒系に懸濁することによって行なわれる。

反応混合物をつぎに固形成分がほとんど完全に溶解する
まで加熱し、えちれた混合物を徐冷する。所望のアミド
の単一のジアステレオ異性体の分別結晶を促進するため
に、あらかじめ決められた温度において所望の異性体の
種晶を少量式れる。種晶成長温度は溶媒または溶媒系の
性質による。たとえば、トルエンのような芳香族炭化水
素が溶媒のばあいは約８５℃〜８０℃であり、アセトン
のような低級脂肪族ケトンやたとえばジメチルホルムア
ミドのような低級脂肪酸のＮ、Ｎ−ジー（低級アリキル
）−アミドを水と混和したものを溶媒系にしたばあいは
約３５℃〜３０℃である。一般に結晶の成長は所望の沈
澱が形成されるやいなや始まる。

反応混合物は約１時間から３時間の問、結晶成長温度に
たもち、のち所望のアミドの単一のジアステレオ異性体
が完全に沈澱してしまうまで徐冷する。使われた溶媒ま
たは溶媒系の性質によって、最終的な温度は約４０℃か
ら室温ないし室温よりやや低めとなる。一般的に、分割
は約３時間から６時間の時間内で行なわれる。

沈澱したアミドの単一のジアステレオ異性体は実質上は
とんど純粋な結晶形である。前記の反応式と参照すると
、この異性体はｄ、ｄ；Ｚ、ｄ；ｄ。

！および１．１の４つのアミドのうちの１つである。

なお、最初のｄまたはｐはａ−す７チル一プロビオン酸
部分に関し、後者のｄまたはｌはアミノアルコール残基
に関する。所望のアミドのジアステレオ異性体の収率は
全く満足できるものであり、一般に、アミドのノアステ
レオ異性体のペアで計算すれば４０％以上、ペア中の単
一の異性体で計算すれば８０％以上である。

工程（Ｂ）のより好ましい方法は、まず一般式（ＩＶ）
で示されるアミドのジアステレオ異性体のペア（［ｄ、
ｄ＋　１．ｄｌ　＊たは［ｄ、ｌ＋１，１１）をたとえ
ば前記芳香族炭化水素、炭素数１〜４個のハロゲン化炭
化水素、炭素数１〜６個の低級アルカノール、テトラヒ
ドロフラン、ジヒドロビラン、テＦフヒドロピランおよ
びそれらの類似化合物、あるいはそれらの混合物のよう
な適当な溶媒または溶媒系に溶解または懸濁させること
である。

こうしてえられた溶液もしくは懸濁液を次に、好ましく
は用いられた媒質の沸点まで加熱し、その結果懸濁液の
ばあいは固体成分はほとんど完全に溶解する。

えられた溶液はあらかじめ決められた温度範囲まで徐冷
し、触媒量の強アルカリ剤を加え、この温度範囲で約６
時間から３０時間保つ。この温度範囲は重要なものでは
なく、本質的に用いられた溶媒または溶媒系による。さ
らに詳しく説明すれば、これに限られたものではないが
、溶媒がトルエンのような芳香族炭化水素であるばあい
は、アルカリ剤を加える温度範囲は約７５℃から５０℃
の間である。適当な強アルカリ剤は水酸化アンモニウム
；ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、
カリウムメトキサイド、ナトリウムイソプロポキサイド
、カリウムターシャリブトキサイドなどのアルカリ金属
の低級アルコキサイド；水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化マグネシウム、水素化カルシウムなどのア
ルカリ金１！４またはアルカリ土類金属の水素化物；ナ
トリウムアミド、カリウムアミド、カルシウム７ミドお
上り、それらのｊ１１似化合物などのアルカリ金属また
はアルカリ土類金属アミドから選ばれる。アルカリ触媒
を加える量はかなり広い範囲にわたっＣよい。好ましい
量は一般式（■）で示されるアミドのノアステレオ異性
体のペアに対して約３〜１０モル％である。これらの触
媒は不活性〃ス′Ｗ、囲気下、たとえば窒素〃ス雰囲気
下で加えられるのがより好ましい。

すでに述べたように、触媒を添加したのち反応混合物を
あらかじめ決められた温度範囲に約６時間から３０時間
保つと所望のアミドの単一のジアステレオ異性体が媒質
から析出してくる。

さらに徐冷を続けると所望の最終生成物が完全に析出し
、濾過してえられる。最終温度は有利には約４５℃から
室温、ないし室温よりやや低い温度の間である。

所望のアミドの単一のノアステレオ異性体の分別結晶を
促進するために、反応溶液に同じアミドの種晶を入れて
もよいこともわかっている。

本発明の目的のためには、種晶はアルカリ触媒の添加の
前または後に入れることができる。

前記の号割法でえちれたｄ、ｄ：ムｄ：ｄ、１または１
゜ｌのアミどの単一のノアステレオ異性体は、必要なら
あらゆる不純物を除（ために精製してもよい、この精製
は、分割の過程で用いた過当な溶媒から再結晶すること
で行なわれ、酢酸のような弱酸性物質を加えてもよい、
望むなら、この精製は反応混合物が前記の最終温度にな
る曲に行なうこともできる。このために、弱酸性物質を
加えたのち一反応混合物を分割が完全に行なわれるまで
加熱し、次に最終温度まで冷却す゛ると所望の７ミドの
単一の７７ステレオ異性体が実質的に純粋な形でえちれ
る。

゛この方法によってえられるアミドの単一のノアステレ
オ異性体の収率は例外なく高い。事実、ア、ミドの単一
のジアステレオ異性体ではなく出発物質であるアミドの
ジアステレオ異性体のペアから計算して７０％を下まわ
ることがない、別のいい方をすれば、アミドのジアステ
レオ異性体ｆ＞（ｄ、ｄ＋１．ｄ］＊　タＥｔＥｄ、ｌ
＋ｅ、、１］ノヘ７１　モルは単一のノアステレオ異性
体の予想される最大量、すなわち０．５モルではなく、
少なくとも０．７モル当量に分割される。

ａ−す７チループロピオン酸の実質的なラセミ混合物と
光学活性なｄ一体または１体のβ−７ミノアルコールと
のアミドが分別結晶によって分割できるということはま
った（新しい事実である。ａ−す７チルーブロピオン酸
のある種のアミドはオランダ特許公開！１１１５７５１
２１０７号公報に記載されており、そのアミドは対応す
る光学対掌体に分割できるとも言及されている。その公
報によると、一体どんな７ミドであるのか、そのアミド
が７ミノアルコールとの７ミドであるのかについてまつ
たく具体例が報告されていないのはさておき、分割は全
く異なりたやり方で理論的にのみ行なわれている（もう
一度いうが、具体例は報告されていない）、すなわち、
たとえハ胛素的なやり方であるとか、シンコニジンのよ
うな光学的に活性な有機塩基とのジアステレオ異性体の
塩を生成し、続いて分別結晶するようなやり方で行なわ
れている。

特開昭５９−９５１４９号公報には、ｄ、ｌ−２−Ｃ６
−メトキシ−２−す７チル）−プロピオン酸を、対応す
る光学活性なβ−７ミ／アルコール誘導体とのアミドを
クロマトグラフィーにかけることに上って、対応する光
学′Ｎｆ体に分割する試みが記載されている。しかしな
がら、この方法もまた本発明の分割法とはほとんど関係
がなく、クロマトグラフィーが工業的スケールで行なわ
れたと外のことを考えると、この方法はコストの点でも
時間の点でも場所的な面でもがなり推論的に思われる。

実際、いかにしてクロマトグラフィーで分割を行なうか
についての何ら具体的な例は記載されていない。

以」ニの考察に加えて、本発明の分割法が強アルカリ剤
の存在下で行なわれたばあいには、一般式（■）： Ｃ１１゜ （Ｒ１およびＲ３は前記と同じ）で示される所望の光学
活性ａ−す７チループロビオン酸の最終段階の前駆体を
うろことも可能であり、その収率は技術文献によって知
られる従来の分割法に比べてはるかに商いということも
特記されなければならない。実際、光学活性有機塩との
ジアステレオ異性体塩のペアの生成にもとづく従来の分
割法のいずれも、分割されるべき塩のペアに対して計算
したばあいには収率が５０％を上まわることはない。

すでに述べたように、工程（Ｂ）すなわち分割工程は、
工程（＾）の結果できた一般式（ＩＶ）で示されるアミ
ドのジアステレオ異性体のペアを単離せずに行なうこと
ができる。この点を考慮すると、一般式（ＩＩ）で示さ
れるラセミ混合物と光学活性のｄ一体または！一体のβ
−７ミ７フルフールがラセミ混合物に対して約３〜１５
モル％のアルカリ剤の存在下で反応し、アミド化と分割
の工程が進んだばあいには、所望の７ミドの単一のジア
ステレオ異性体が例外なく好収率でえられる１代表的な
例をあげると、それのみに限られるものでないが、一般
式（Ｉｔ）で示されるラセミ混合物として貼が炭素数１
〜８個のアルコキシ基、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素原
子であるものを用い、光学活性のｄ一体または１体のβ
−７ミノアルコールとしてｄ−２−７ミノー１−ブタ／
−ルを用い、塩基性触媒としてアルカリ性アルコキサイ
ドを用いるばあい、Ｎ−（ｄ−２−（１−ヒドロキシ）
−ブチル］−ｄ−２−（６−メドキシー２−す７チル）
−プロピオンアミドが、出発物質のラセミ混合物に対し
て８０％以上の収率でえられた。

続く工程（Ｃ）の加水分解工程の収率がつねに９０％以
上であることも考えると、本発明は光学活性なａ−す７
チループロピオン酸の新規でかつ実用的な製法であるこ
とがわかる。

一般式（ＩＶ）で示されるアミドのジアステレオ異性体
のペアも、一般式（Ｖ）で示されるアミドの単一のジア
ステレオ異性体も共に新規である。

一般式（ＶＩ）で示される最終化合物をうるために、工
程ＣＢ）でえられた一般式（Ｖ）で示される７ミドの単
一のジアステレオ異性体を、たとえば濃厚なあるいは希
薄な無機酸を使って酸加水分解し、必要なら最高の純度
でうるために最終化合物をさらに精製する。この精製は
しかしながら、収率にはまった（彰１がない。

一般式（Ｖｌ）で示される化合物においてＲ２がハロゲ
ン原子、メルカプト基、炭素ｒ＆１〜６個のフルキルチ
オ基、フェニルチオ基、ベンノルチオ基、炭素数１〜６
個のフルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ハ
ロゲン原子または炭素数１〜４個のフルキル基であるば
あいには、これらの基を触媒を使って取り除いて水素原
子にすることができる。これは、たとえば米国特許第４
４２３２４４号明細書に記載されている水素添加法によ
って行なうことができる。前記の基の除去が一般式（Ｉ
Ｖ）で示されるアミドのジアステレオ異性体のペアに対
して行なわれたばあいには、フンコミタント（ｃｏｎｃ
ｏｍｉｔａｎｔ）な分別結晶が起こり、生成する最終化
合物は出発物質のジアステレオ異性体のペア中の単一の
ジアステレオ異性体でＲ２が水素原子に置換されている
化合物であることもわかっている。上記の基を水素原子
で置換する他の方法は当業者には明らかであろう。いず
れにしても、これらの基の置換は反応そのものや操作の
全体的な結果に影響することなく行なうことができる。

次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

比施光度の決定はパーキン−エルｖ−２４１（Ｐｅｒｋ
ｉｎ　Ｅｌｍｅｒ　２４１）を使って行なわれた。一般
式（Ｉ［）で示される出発物質は文献に記載されている
方法でえた。一般式（Ｉ［［）で示される光学活性なβ
−７ミノアルコールは市販の、ものを使うか文献に記載
されている方法でえた。

実施例１ ［８−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、
？２−（６−メチル）−２−す７チル）−プロピオンア
ミド［ｄ、ｄ十Ｌｄ１の製造］ 塩化メチレン５００ｉｊ！に溶かしたｄ、ｆ−２−（１
３−７トキシー２−す７チル）−プロピオン酸クロフィ
ト２０３ｇ（０，８１５モル）を塩化メチレン１０００
＋＋ｊ！に溶かしたｄ−２−７ミノー１−ブタノール１
６４ａＺ（１，７４モル）溶液中に室温で滴下した。１
５分後、反応混合物に水１０００ｚ１を加え、６Ｎ塩酸
を使ってｐｌ＋２まで酸性化した。有機層を分離し、水
で中性になるまで洗浄して、ついで硫酸ナトリウムを用
いて乾燥した。溶媒を蒸発させたあと油状の残渣がえら
れ、これをテトラクロロエチレン５００＊１で採取した
。

濾過すると２１３．９．の標題の物質がえられ（収率８
７％）、［ａ］２Ｏ値は−３２，５’　（Ｃ＝　１％；
Ｃ８，０１１）、論、ｐ、は１０５〜１２８．５℃であ
った。

実施例２ ［Ｎ−（１−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、
Ｚ−２−（６−７トキシー２−す７チル）−プロピオン
アミド［ｄ、Ｚ＋Ｌ１Ｊの製造］ 塩化メチレン５００ｉ＋１に溶かしたｄ、Ｎ−２−（６
−メドキシー２−す７チル）−プロピオン酸クロライド
２００ｇ（０，８０３モル）溶液を、ｌ−２−７ミノー
１−ブタノール７３．８ｍ１（０，７８モル）と、塩化
メチレン５００ｚ１に溶かしたトリエチルアミン１０８
．７＋＋／（０，７８モル）との溶液に室温で滴下した
。３０分後、反応混合物に水１０００鍵ｆを加え、その
結果、固形物が生成しはじめた。この固体をゆるやかに
加熱して溶解させ、次に溶液を冷却した。有機層を分離
し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸
発させたのち、えられた残渣を実施例１と同じ方法で処
理した。収量２０５．４＃（収率８５９６）で【ａ凡Ｏ
値は＋３１．２°（Ｃ＝１％；Ｃ１１，０１１）、ｍ、
ｐ、１．ｔ１０２′〜１２５℃であった。

実施例３ ［Ｎ−［ｆ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、
ｊ）−２−（６−７トキシー２−す７チル）−プロピオ
ンアミド［ｄ、１＋１゜月の製造］ ｄ、！−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸のメチルエステル１０１Ｆ（０，０４１モル）を
１２−７ミノー１−ブタノール２０ｍ１（０，２−１２
モル）と混合し、生成した混合物を窒素雰囲気下、１３
０℃で８時間加熱した。室温まで冷却し水１００＊１を
加えたのち、６Ｎ塩酸を使ってｐＨ２まで酸性化した。

固形物がえられ、これを濾過して水で洗浄しテトラクロ
ロエチレンから再結晶させた。収量１０．７ｇ（収率８
６．８％）ｔ’［ｌ［、”値は＋３１．２°（Ｃ＝１％
；Ｃ４１３０１１）、鴨、ｐ、は１０２〜１２５℃であ
った。

実施例４ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−４，
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−す７チル）
−プロピオンアミド［ｄ、ｄ十１．ｄｌの製造］ ｄ、ｌ−２−（５−ブロモー６−メドキシー２−す７チ
ル）−プロピオン酸クロライド１５４．６ｇ（０，４７
，１モル）を塩化メチレン５００１１に溶かし、できた
溶液をｄ−２−アミ／−１−ブタ／−ル４７．２胃１（
０，５０モル）およびトリエチルアミン１０４ｄ（０，
７４モル）を塩化メチレン５００ｍ１に溶６かした溶液
に室温で滴下した。

１５分後、反応混合物に水１０００＋１を加え、６Ｎ塩
酸を使ってｐＨ２まで酸性化した。固形物かえられ、こ
れをまず水で、つぎに塩化メチレンで洗浄し、最後に乾
燥した。収［１１６３，６ｙ（収率９１．３％）で［ａ
ｌ、；°値は−２５，５°（Ｃ＝１％；ＣＨ，０１１）
、ｍ、ｐ、は１４３〜１４７℃であった。

実施例５ ｆＮ−１１−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、
ｊ！−２−（５−ブロモー６−メドキシー２−す７チル
）−プロピオンアミド［ｄ、ｅ＋１．１１の製造１ ｄ、？２−（５−プロ千−６−メトキシ−２−す７チル
）−プロピオン酸の３−ブロモ−２，２−ジメチル−プ
ロピルエステル４８．２ｙ（０，１０５モル）を１−２
−７ミノー１＝ブタ／−ルア５＊Ｎ（０，７９５モル）
に懸濁し、生成した反応混合物を１３０℃、窒素雰囲気
下で１６時間加熱した。室温まで冷却したのち、塩化メ
チレン２００１１１および水４００ｍ１を加え、つぎに
６Ｎ塩酸を使ってｐ１１２まで酸性化した。懸濁液かえ
られ、これを１０℃まで冷却し、生成した固形物を濾過
してまず水で、つぎに塩化メチレンで洗浄した。

最後に酢酸エチルから析出させた。収量３４ｇ（収率８
５％）、［α１２０値は＋２５．４°（６２１％；Ｃｌ
、０１１）、ｍ、　ｐ、は１４３〜１４６℃であった。

実施例６ ［Ｎ−［ｄ　−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ
、ｌ−２−（６−メＦキシ−２−す７チル）−プロピオ
ンアミド（ｄ、ｄ＋Ｌｄ］の！Ｉ遺］ ｄ、？２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオ
ン酸のメチルエステル９０ｇ（０，３７モル）を無水ト
ルエン３６０屓βに加え、えられた混合物を３０分間還
流して溶媒４５＊ｊ！を留去した。９０℃まで冷却し、
ｄ−２−７ミノー１−ブタノール４５ｗ１（０，４７モ
ル）を加えたのち、えられた溶液を再び３０分間還流し
てさらにトルエン４５社を留去した。残りを２５°Ｃま
で冷却して、窒素雰囲気下です）リフムメトキサイドの
３０重量％メタノール溶０８　ｍＮ（０，０４３モル）
を加え、室温で一夜問攪拌した。塩酸の３％水溶液１８
０１を加え８０°Ｃで１５分間加熱したのち、反応混合
物を５°Ｃまで冷却し、沈澱した固形物を濾過して、ま
ず水でついでトルエンで洗浄し、最後に真空乾燥した。

収ｉ　１０８ｇ（収率９６％）であり、実施例１でえら
れた化合物と同じものであった。

実施例７ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、
Ｎ−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオン
アミド［ｄ、ｄ＋Ｎ。

ｄＪの製造１ １７題の化合物を、ナトリウムメトキサイドを５０℃で
加え、反応混合物を５０”Ｃで２時間攪拌したほかは実
質的に実施例６と同じ手順で反応を行なうことによりえ
た（収率９６％）。これは実施例１でえちれた化合物と
同じものであった。

実施例８ ［Ｎ−［ｄ　−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ
、ｆ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−す７チル
）−プロピオンアミド［ｄ、ｄ＋Ｌｄｌの製造１ 標題の化合物を、ｄ、ｌ−２−（５−ブロモ−６−／ト
キシ′−２−す７チル）−プロピオン酸の３−ブロモ−
２ｔ２−ジメチル−プロピルエステル３９０ｇ（０，８
５１モル）とｄ−２−７ミ／’−１−ブタ／　−／ｕＪ
２ｚｌ（０，９７モル）全出発物質として用いたほかは
実質的に実施例６と同じ手順で反応を行なうことにより
えた。なお、ナトリウムメトキサイドの量は出発物質で
あるｄ、１−エステルに対し１５モル％であった。収量
３０ｈ（収率９３％）で、実施例４でえられた化合物と
同じものであった。

実施例９ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、
／−２−（５−ブロモー６−７トキシー２−す７チル）
−プロピオンアミド［ｄ、ｄ＋４．ｄＪの製造１ 標題の化合物を、ｄ、ｌ−２−（５−ブロモ−６−７ト
キシー２−す７チル）−プロピオン酸のメチルエステル
１１９ＩＩ（０，３７モルンを出発物質として用いたほ
かは実施例７と同じ手順で反応を行なうことによりえた
。収量１３０ｇ（収率９２．５％）で、実施例４でえら
れた化合物と同じものであった。

実施例１０ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒ）’　ｌ”ｅ　シ）−７’　
ｆ−ルＪ−ｄ−２−（６−／　）キシ−２−す７チル）
−プロピオンアミド［ｄ、ｄＪの製造Ｊ 実施例１．６．７のいづれがでえられたＮ−［ｄ−２−
（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、？２−（６−メド
キシー２−す７チル）−プロピオン７ミド３０ｇ（０，
１０モル）をトルエン２５０ｍ１に患濁し、えられた懸
濁液を完全に透明な溶液がえられるまで−ｍＷの沸点に
おいて加熱した。Ｆルエン１００ｉｆを留去し、残りの
溶液を徐冷したところ、８５℃で標題の化合物が析出し
はじめた。４０分間冷却を続け、６０℃で懸濁液にすＹ
リウムメＦキサイドのメタノール３０％（Ｗ／Ｖ）溶液
１．５ｚ１を加え、この温度のまま６時間保った。温度
を次に１時間で５２℃まで下げて懸濁液をこの温度で１
４時間保った。つぎに４５℃虫で急冷してこのまま６時
間保った。濾過しトルエン６０１１１で洗浄したのち、
若干量のｌ。

ｄ−異性体を含んだ（薄層クロマトグラフィーで検出し
た）標題の物質２６．をえた。

収率は出発物質であるアミドのノアステレオ異性体のペ
アに対して計算すると８６．７％であった。トルエン１
５０ｉ＋１から標題の物質１５１Ｆが再Ｍ品し、実質的
に純粋な標題の物質の総収量は１３．３５ｆ（収率８９
％）であった。

ｍ、　ｐ、は１４４−１４５℃、［α１６°値は一３４
°（Ｃ＝１％：ＣＨ，０１Ｉ）であった。

実施例１１ （ｄ−２−、（６−７トキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸の製造１ 実施例１０でえられたＮ　−［ｄ　−２−（１−ヒトジ
キシ）−ブチル］−ｄ−２−（６−メドキシー２−す７
チル）−プロピオンアミドを６Ｎ塩酸７０１に懸濁させ
、えられた懸濁液を４５分間還流した。水７０ｉ４を加
え５０℃まで冷却すると固形の沈澱が生成し、これを濾
過して５０℃の水で洗浄した。収ｇｌＬ１０．２０Ｆ／
（収率９４％）、［ａ］晶Ｏ値は＋６５．３°（Ｃ＝１
％；ＣＩＩＩＪ、）テアリ、これは１９７３年英国薬局
方（ＢｒｉｔｉｓｈＰｈａｒ＋ｍａｃｏｐｏｅｉａ）の
１９７８年版補遺の基準と合致した。

実施例１２ ［Ｎ−（ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオンアミ
ド［ｄ、ｄｌの製造］ 実施例１０の手順をそのまま行なうと、少量の１、ｄ−
ノアステレオ異性体を含んだ（薄層クロマトグラフィー
で検出）標題の物質２７ｇをえた（アミドのジアステレ
オ異性体のペアに対して９０％の収率）、この２７．を
氷酢酸１ｍｌを含んだトルエン２５０ｍ１から再結晶し
た。純粋なＮ−（ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル
］−ｄ−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピ
オンアミドの収量は２４．２．であった。

特性は実施例１０でえられた化合物と同じであった。

、界雄側１１でイ〒なったように、ｄ、ｄ−ノアステレ
オ異性体を加水分解するとｄ−２−（６−メドキシー２
−す７チル）−プロピオン酸が収率９４％、［α１６°
値が＋６４．５＠（Ｃ＝　１％、：ＣｌｌＣｌ、）でえ
られ１．これは１９７３年英国薬局方の１９７８年版補
遺の基準と合致した。

実施例１３ （Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（６−メＹキシ−２−す７チル）−プロピオンアミ
ド［ｄ、ｄｌの製造１ Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、ｌ
−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオンア
ミド１５０ｇ（０，５モル）をトルエン１０００ｄに還
流下に溶解した。溶媒２５０＋１を留去したのち、反応
混合物を８５℃まで徐冷し、窒素雰囲気下において前も
９た製造した標題の物質の種晶０．５ｇを加え、さらに
６０分間で７０℃まで冷却した。ナトリウムメトキサイ
ドの３０重量％メタノール溶液７．５１１１を加え、全
溶液をこの温度のま＊４時間保ったのち、１時間で６Ｏ
″Ｃまで冷却してこの温度で一夜問保った。つぎに反応
混合物に氷酢酸５ｗｌを加え、１０５℃まで加熱して最
後に３時間で４５℃まで冷却した。えちれた結晶を実施
例１０＊たは１２で示された方法で回収した。実質的に
純粋な標題の物質の収量は１３２ｇ（出発物質であるア
ミドのジアステレオ異性体のペアに対して８８％の収率
）マあり、これは実施例１０でえられた物質と同じ性質
であった。

実施例１４ ［ｄ−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオ
ン酸の製造１ 実施例１３でえちれた化合物１２０＋ｒ（０，４モル）
を、水５６０＊１と４８重量％硫酸８８１１の混合溶液
に懸濁し、えられた懸濁液を９８℃で１１時間攪拌しな
がら加熱した。

６０℃まで冷却して濾過したのち、えちれた固形物を５
０℃の水で洗浄し、水５００１１１に懸濁したものに３
０％水酸化ナトリウムを加えてｐＨｌ００５にした。え
られた溶液を塩化メチレンＬｏｏｔで２回抽出し、有機
層は捨て、水層には水４００ｍ１を加えてディカライ）
　（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過した。透明なｔＲ液を４
０°Ｃ，１，で加熱し、６Ｎ塩酸でｐ１１３．０にする
と固形物が沈澱した。続いて全体を８０℃で１５分間加
熱し、固形物を濾過して６０℃の水’ａ００ｗｌで洗浄
し、最後にオープンで乾燥させた。

きわめて純粋な標題の物質の総収量は８４ｇ、収率は９
１．３％であった。

［ａ］６°値は＋６６．７°（Ｃ＝１％；ＣＩＩＩＪ’
、）ｔ’、これは１９７３年英国薬局方の１９７８年版
補遺の基準と合致した。

実施例１５ ［８−［ｄ　−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ
−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオンア
ミド［ｄ、ｃｌＪの製造１ ｄ、ｌ−２−（８−７トキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸のメチルエステル６０ｇ（０，２４モル）、ｄ−
２−７ミノー１−ブタノール３０ｉ１（０，３２モル）
およびナトリウムメトキサイドの３０重量％メタノール
溶液５．５ｚｌ（０，０３モル）を、窒素雰囲気下にト
ルエン３６０ｗ１に注ぎ、えられた混合物を５０℃″ｃ
２時間加熱し、続いて６０℃で１５時間加熱した。氷酢
酸１．７ｚｌを加え、混合物をさらに固形物が完全に溶
解するまで加熱した。次にすみやかに７０℃まで加熱し
、溶液にあらかじめ製造した標題の物質の種晶０．３ｇ
を加えた。２時間で溶液の温度を３０℃にし、析出した
結晶状！ｉ５彫物を濾過してトルエンで洗浄した。真空
乾燥すると、実質的に純粋な標題の物質８２．５ｇ（出
発物質のｄ、１１エステルに対して計算して８４．６％
の収率）をえ、これは実施例１０でえた化合物と同じ性
質であった。

実施例１６ ［Ｎ−（Ｚ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｆ−
２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオンアミ
ド［１，ｔ”の製造］ 実施例２でえられたＮ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ）
−ブチル］−ｄ、ｌ−２−（６−メドキシー２−す７チ
ル）−プロピオンアミド１０ｇ（０，０３３２モル）を
、トリエチルアミン４ｗ１を加えたトルエン１００＊ｆ
に懸濁し、えちれた混合物を９０℃まで加熱した。次に
１時間で８３℃まで冷却し、前もってえられた標題の物
質の種晶０．Ｉｇを加えて、２時間で４０″Ｃまで冷却
した。結晶状固形物かえられ、これを濾過してトルエン
で洗浄し乾燥した。実質的に純粋な標題の物質の総収量
は４．４１？で（出発物質中のｐ、ρ−ジアステレオ異
性体に対する収率は８８％）、−０ｐ、は１４４〜１４
５℃、［ａ］２°値は−３４，３°（ｃ＝１％；Ｃ１ｌ
、ＯＲ）であった。

実施例１７ ［Ｎ−［ｄ　−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ
−２−（５−ブロモー６−メドキシー２−す７チル）−
プロピオンアミド［ｄ、ｄｌの製ａｌ 実施例４．８または９でえられたＮ−［ｄ−２−（１−
ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、Ｎ−２−（５−ブロモ−
６−メドキシー２−す７チル）−プロピオンアミド１ｏ
ｇ（０，０２６３モル）をＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミ
ド７５１１と水２５ｉ＋１に懸濁し、えられた懸濁液を
透明な溶液になるまで加熱し、次に３５℃まで急冷した
。

この温度で標題の物質０，１ｇを加え、４時間で１０℃
まで冷却した。えられた結晶状固形物を濾過し、体積比
で３対１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混合溶
液１０＋＋ｆで洗浄し乾燥した。

実質的に純粋な標題の物質の総収量は４ｇで（出発物質
中のｄ、ｄ異性体に対する収率は８０％）、ｍ、ｐ、は
１７０℃−１７１’Ｃ１［ａ１６Ｇ値１ｉ−３４，４°
（Ｃ＝１％；ＣＲ５０Ｈ）であった。

実施例１８ ［Ｎ−［ｄ　−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］　−
ｄ　−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−す７チル
）−プロピオンアミド［ｄ、ｄｌの製造１ 実施例４．８＊たは９でえられたＮ−［ｄ−２−（ｌ−
ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ、ｌ−２−（５−ブロモー
６−メドキシー２−す７チル）−プロピオンアミド１０
゜（０，０２６３モル）ヲ７セ）　ン１００ｍト水５０
ｍ１１：患ｆｉｌ　Ｌ、えられた懸濁液を４０’ｃまで
加熱した。この温度において、あらかじめ製造した標題
の化合物０．１．を加え、４時間で２５℃まで冷却した
。えられた結晶状固形物を濾過し、体積比で２対１のア
セトンと水の混合溶液８Ｗｌで洗浄し乾燥した。

実質的に純粋な標題の物質の総収量は４ｇ、出発物質中
のｄ、ｄ−異性体に対する収率は８０％であつた。

実施例１９ ［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−す７チル
）−プロピオン酸の製造］ Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−２
−（５−ブロモ−６−メドキシー２−す７チル）−プロ
ピオンアミド３．３ｇ（０，００８７モル）から出発し
たほかは実施例１１と実質的に同じ手順で反応を行なう
ことによって標題の化合物をえた。

総収量２．６ｇ（収率９Ｂ％）、【α］６°値は＋４５
．５゜（Ｃ＝１％；ＣＨＣｌｊ）であった。

実施例２Ｏ ［Ｎ−［ｄ　−２−（１−ヒドロキシ）−ブチルｌ　−
ｄ　−２−（６−７トキシー２−す７チル）プロピオン
アミド［ｄ、ｄｌの製造１ 実施例４．８または９でえられたアミド３０゜（０，０
７８９モル）を２−メトキシエタノール６０ｍ１と水４
２Ｍ１に懸濁し、えちれた懸濁液に水酸化ナトリウムの
４０％水溶液１１．８ｍｌを加えた。６０℃まで加熱し
、フニーニッケル触媒１．２ｇを加え、つぎに充分水和
したヒト２ジン５．７ｍｌを水５．７＋＋Ｚに溶解させ
たものを混合液にゆっくりと滴下した。滴下しおわった
ら触媒を濾去し、濾液を５０℃で１時間たもった。最後
に４０℃に冷却し、固形物が沈澱し、これを濾過して水
で洗浄し乾燥した。

総収量は１０．２．、収率は、４３％であった。

本発明に用いられる一般式（ｎ）で示される出発物質と
して以下のものを用いて行なった。

ｄ、Ｚ−２−（６−７トキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸のブチルエステル ｄ、ｌ−２−（６−７トキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸のヘキシルエステル ｄ、ｌ−２−（６−７トキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸のへブチルエステル ｄ、１−２−＜６−メドキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸のネオペンチルエステル ｄ、ｌ−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸の３−ブロモー２．２−ジメチル−プロピルエス
テルｄ、ｌ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−す
７チル）−プロピオン酸の２−ブロモエチルエステル　
ｄ、ｌ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−す７チ
ル）−プロピオン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−
フロビル）−プロピルエステル ｄ、ｌ−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸の（３−７’ロモ−２−メチル−２−プロピル）
−プロピルエステル ｄ、ρ−２−（５−ブロモー６−７トキシー２−す７チ
ル）−プロピオン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−
イソプロピル）−プロピルエステル ｄ、ｌ−２−（８−メトキ゛シー２−す７チル）−プロ
ピオン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−イソプロピ
ル）−プロピルエステル ｄ、ｌ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−す７チ
ル）−プロピオン酸の（３−ブロモー２−メチル−２−
７・ヱ二ル）−プロピルエステル ｄ、ｌ−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−フェニル）−
７’、ロビルエステル ｄ、？２−［（ブチリロキシ）カルボニル］−２−（６
−メドキシー２−す７チル）−エタン ｄ、Ｚ−２−［（ベンゾイロキシ）カルボニル］−２−
（６−７トキシー２−す７チル）−エタン ｄ、ｌ−２−（（ベンゾイロキシ）カルボニル］　−２
−（５−ブロモー６−メドキシー２−す７チル）−エタ
ンこれらについて曲記実施例と実質的に同様なアミド化
の操作を施すことによって以下のような７ミドのノアス
テレオ異性体のペアが生成した。

Ｎ　−（ｄ　−２−（１−ヒドロキシ）−ペンチル］−
ｄ、Ｚ−２−（６−７トキシー２−す７チル）−プロピ
オンアミドＮ−（ｄ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチ
ル）−ペンチルＪ−ｄ、Ｎ−２−（６−メドキシー２−
す７チル）−プロピオン７ミド Ｎ−（ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ヘキシル］−ｄ、
Ｚ−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオン
アミド　−Ｎ−［Ｚ−２−（ヒドロキシ）−ペンチル］
−ｄ、ｌ−２−（６−メトキシ）−２−す７チル）−プ
ロビオンアミドＮ−（ｄ、　−１−（２−ヒドロキシ）
−ブチル］−ｄ、ｌ−２−（６−７トキシー２−す７チ
ル）−プロピオンアミドＮ−［ｄ、−２−（３，３−ジ
メチル−１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｃｌ、ｌ−２−
（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−オクチル］−ｄ、
？２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピオンア
ミドＮ−［ｄ−１−（２−ヒドロキシ）−ヘキシル］−
ｄ、？２−（６−７トキシー２−す７チル）−プロピオ
ンアミドＮ−［ｄ−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロフェニル）］−］エチル］−ｄ、ｌ−２−６−７
トキシー２−す７チル）−プロピオンアミド Ｎ　−［１−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）１−エチル］−ｄ、Ｚ−２−（６−メド
キシー２−２−す７チル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ−２−す７チルー１−
イル）−エチル］−ｄ、ｆ−２−（６−メドキシー２−
す７チル）−プロピオンアミド Ｎ−［Ｎ−２−（１−ヒドロキシ−２−す７チルー１−
イル）−エチル１−ｄ、ｌ−２−（６−）Ｆキシ−２−
す７チル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル月−エチル］−ｄ、？２−（６−７トキシー
２−す７チル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−プロピル］−ｄ、
？２−＜５−ブロモ−６−メチル−２−す７チル）−プ
ロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル）−ブチ
ル］−ｄ。

ｌ−２−（５−ブロモー６−メドキシー２−す７チル）
−プロピオンアミド Ｎ−（ｄ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）−ペン
チル１−ｄ、？２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−
す７チル）−プロピオンアミド Ｎ−（１−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）−ペン
チル１−ｄ、ｆ−２−（５−ブロモ−６−メドキシー２
−す７チル）−プロピオンアミド Ｎ　−［ｅ　−２−（１−ヒドロキシ）−へブチル］−
ｄ、Ｚ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−す７チ
ル）−プロピオンアミド Ｎ　−［１−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
キシフェニル）］−］エチル］−ｄ、Ｎ−２−５−ブロ
モ−６−メドキシー２−す７チル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｆｆ１−２−（１−ヒドロキシ）−１−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシフェニル）］−エチル］−ｄ、
？２−（５−ブロモ−６−メドキシー２−す７チル）−
プロピオンアミドこれらのアミドのジアステレオ異性体
のペアは前記実施例と同様にして、対応する単一のジア
ステレオ異性体に分割することができた。

第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　（＾）一般式（■）： Ｈｉ （式中、１１１は炭素数１〜６個のアルキル基；Ｒ３は
   水素原子、ハロゲン原子、メルカプト基、炭素数１〜６
   個のフルキルチオ基、フェニルチオ基、ヘンシルチオ基
   、炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、ベンゼンス
   ルホニル基またはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４個
   のアルキル基で置換されたベンゼンスルホニル基；Ｒ５
   は水酸基、炭素数１〜８個のアルコキシ基、ハロゲン原
   子か７ヱニル基またはその両方で置換された炭素数１〜
   ８個のアルコキシ基、炭素数２〜６個の脂肪族アルコキ
   シ基、ベンゾイロキシ基、置換ベンゾイロキシ基、スル
   ホニロキシ基、炭素数１〜６個のフルキルスルホニロキ
   シ基、ベンゼンスルホニロキシ基、４−ノチルーベンゼ
   ンスルホニロキシ基、ハロゲン原子または２−イミグゾ
   リルーカルポキシル基から選ばれる一基である）で示さ
   れる化合物の実質的なラセミ混合物を、一般式（■）： Ｒ１−ＮＨ，ＣＩ［ｌ） ［式中、Ｒ１は−ＮＨ，基と結合して光学的に活性なβ
   −７ミノアルコールを形成する第１アルコールまたは第
   ２アルコールの残基であり、Ｈ （式中、Ｒ１は炭素ＷＬ１〜６個のアルキル基、炭素数
   １〜４個の第１ヒドロキシアルキル基、メルカプトメチ
   ル基、メチルチオエチル基、フェニル基、ヒドロキシフ
   ェニル基、フェニルメチル基、ヒドロキシフェニルメチ
   ル基、ナフチル基、インドリル基またはインドリル基で
   あり、Ｒ６は炭素数１〜６個のアルキル基、フェニル基
   、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキシフェニル基また
   は（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）７ヱニル基である
   ）から選ばれる基】で示される物質と、適宜不活性有−
   溶媒および触媒量の強アルカリ剤の存在下に室温から反
   応混合物の沸点の間の温度で反応させて、一般式（■）
   ： Ｃ１１゜ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１は前記と同じ）で示され
   るアミドのジアステレオ異性体のペアを生成する工程、 （Ｂ）工程（＾）でえられたアミドのジアステレオ異性
   体をペアを適当な溶媒または溶媒系に加熱溶解して調整
   した溶液を強アルカリ剤の存在下に一般式（■）： ＣＩ。 Ｒ。 ［ｄ、ｄまたは１．ｄまたはｄ、１＊たはｌ、１１（式
   中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ１は前記と同じ）で示される各
   ７ミドのジアステレオ異性体のう、ちのもっとも溶解し
   にくいジアステレオ異性体が完全に析出するまで徐冷す
   ることにより、工程（＾）でえられたアミドのジアステ
   レオ異性体のペアを該７ミドの単一のノアステレオ異性
   体に分割する工程、および （Ｃ）工程ＣＢ）でえられたアミドの単一′ｆ）ノアス
   テレオ異性体を酸加水分解して一般式（■）：（式中Ｒ
   ２、Ｒ２は前記と同じ）で示される化合物をうる工程か
   らなる一般式（Ｉ）： ＣＩ＋３ （式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同じ）で示されるａ−
   す７チループロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法。 ２　的記一般式（１）、（ＩＩ）、（１）、（Ｎ）、（
   Ｖ）または（Ｖｌ）で示される化合物において、Ｒ２が
   水素原子以外であるばあい、該Ｒ２基を触媒的に取り除
   き、Ｒ２が水素原子である対応する化合物をうる特許請
   求の範囲第１項記載の分割法。 ３　前記触媒的なＲ２基の除去を一般式（ＩＶ）で示さ
   れるアミドのジアステレオ異性体のペアについて施すば
   あい、つづく光学分割をえられたＲ２が水素原子である
   ７ミドのジアステレオ異性体のペアについて行なう特許
   請求の範囲第２項記載の分割法。 ４　前記一般式（Ｖ［）において、Ｒ１が炭素数１〜６
   個のアルキル基、Ｒ２が水素原子またはハロゲン原子、
   Ｒ５が水酸基、炭素数１〜８個のアルコキシ基、ハロゲ
   ン原子かフェニル基またはその両方で置換された炭素Ｗ
   Ｌ１〜８個のアルコキシ基、炭素ＷＬ２〜６個の脂肪族
   ７シロキシ基、ベンゾイロキシ基またはハロゲン原子か
   ら選ばれる基である特許請求の範囲第１項、第２項また
   は第３項記載の分割法。 ５　前記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１が炭素数１〜６
   個のアルキル基％　Ｒ２が水素原子またはハロゲン原子
   、Ｒｅが炭素数１〜８個のアルコキシ基、ハロゲン原子
   か、フェニル基またはその両方で置換された炭素数１〜
   ８個のアルコキシ基から選ばれる基である特許請求の範
   囲第４項記載の分割法。 ６　前記一般式（Ｉ［ｌ）で示される光学活性β−７ミ
   ノアルコールにおいて、Ｒ４が式 Ｒｓ　Ｃ１ｌ　ＣＨ２０Ｈまたは式Ｒ，−ＣＨ−ＣＨ，
   −：　１ １１ （式中、ＲｓおよびＲ１が炭素数１〜６個のアルキル基
   ）で示される基である特許請求の範囲第１項、１ｌＦＮ
   ２項または１３項記載の分割法。 ７　前記一般式（ＩｌＩ）で示される光学活性β−７ミ
   ノアルコールにおいて、Ｒ４が式 Ｒｓ　Ｃｌ　ＣＨｚｏｌ（式中、Ｒ９がエチル基）で示
   される基である特許請求の範囲第１１項記載の分割法。 ８　前記一般式（ＩＩ）で示される化合物１モルに対し
   、一般式（Ｉｌｌ）で示される光学活性β−アミノアル
   コール約１〜１０モルを反応させる特許請求の範囲第１
   項、第２項または第３項記載の分割法。 ９　前記一般式（Ｕ）および（Ｉ［）でそれぞれ示され
   る化合物の反応が行なわれる不活性有槻溶媒が、炭素Ｗ
   Ｌ６〜９個の鎖状または環状炭化水素、芳香族炭化水素
   、炭素数１〜４個のノ１０デン化炭化水素、テトラヒド
   ロフラン、ノヒドロビラン、テトラヒドロピラン、エチ
   レングリコールもしくはプロピレングリコールまたはそ
   の炭素数１〜２個のモノもしくはジアルキルエーテル、
   低級脂肪族ケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、またはそ
   れらの混合物から選ばれる！媒である特許請求の範囲第
   １項、第２項または第３項記載の分割法。 １０　不活性層１ｌＰ１ｓｔＩｓ、が芳香族炭化水素ま
   たは炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水素である特許請
   求の範囲第９項記載の分割法。 １１　前記一般式（Ｉｆ）および（ＩＩＩ）でそれぞれ
   示される化合物が強アルカリ剤の存在下で反応させられ
   る特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の分
   割法。 １２　強アルカリ剤を約３〜１５モル％用いる特許請求
   の範囲第１１項記載の分割法。 １３　強アルカリ剤が水酸化７ンモニウム、アルカリ金
   属もしくはアルカリ土類金属の水素化物またはアミドま
   たは炭素数１〜４個めアルカリ性アルコキサイドから選
   ばれる特許請求の範囲第１１項記載の分割法。 １４　強アルカリ剤が炭素数１〜４個のアルカリ性アル
   コキサイドである特許請求の範囲第１３項記載の分割法
   。 １５　工程（Ｂ）における溶媒または溶媒系が芳香族炭
   化水素、炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水素、炭素数
   １〜６個の低級アルカノール、テトラヒドロ７ラン、ジ
   ヒド四ピラン、テトラヒドロビランまたはそれらの混合
   物；エチレングリコールまたはプロピレングリコールと
   それに対応する炭素数１〜２個のモノまたはジアルキル
   エーテル：低級脂肪族ケトンまたは低級脂肪族の酸のＮ
   、Ｎ−シー低級アルキルアミドから選ばれる溶媒である
   特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の製法
   。 １６　工程（Ｂ）における溶媒または溶媒系が芳香族炭
   化水素、炭素数１〜６個の低級アルカノール、炭素数１
   〜４個のハロゲン化炭化水素、低級脂肪族ケトン虫たは
   それと水との混合物、低級脂肪族の酸のＮ、Ｎ−シー低
   級アルキルアミドまたはそれと水あるいは２−メトキシ
   エタノールとの混合物から選ばれる溶媒である特許請求
   の範囲第１５項記載の分割法。 １７　工程（Ｂ）における溶媒または溶媒系が芳香族炭
   化水素、炭素数１−６個の低級アルカノールまたは炭素
   数１〜４個のハロゲン化炭化水素である特許請求の範囲
   第１６項記載の分割法。 １８　工程（Ｂ）におけるアルカリ剤が水酸化アンモニ
   ウム、アルカリ性低級アルコキサイド、アルカリ金属も
   しくはアルカリ土類金属の水素化物またはアミドから選
   ばれる特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載
   の分割法。 １９　工程（Ｂ）におけるアルカリ剤がアルカリ性低級
   アルコキサイドである特許請求の範囲第１８項記載の分
   割法。 ２０　工程（Ｂ）におけるアルカリ剤が、アミドのノア
   ステレオ異性体のペアに対して３〜１０モル％のモル比
   で添加される特許請求の範囲第１９項記載の分割法。 ２１　工程（Ｂ）により分割されるアミドのジアステレ
   オ異性体のペアの溶液に、アミドの各ノアステレオ異性
   体のうちのもっとも溶解しにくいジアステレオ異性体を
   種晶として添加する特許請求の範囲第１項、第２項また
   は第３項記載の分割法。 ２２　工程（＾）でえられた一般式（Ｉｌｌ）で示され
   るアミドのジアステレオ異性体のペアが単離されずに、
   工程（Ｂ）によって一般Ａ（Ｖ）で示されるアミドの単
   一のジアステレオ異性体に直接分割される特許請求の範
   囲第１項、第２項または第３項記載の分割法。□ ２３　一般式（Ｖ）で示されるアミドの単一のジアステ
   レオ異性体の加水分解が、濃縮あるいは希薄無機酸によ
   り行なわれる特許請求の範囲第１項、第２項またε′よ
   第３項記載め分割法。 ２４　一般式（■）： ＣＨ。 （式中、Ｒ，ＳＲ，お上びＲ１は特許請求の範囲第１項
   に記載されたものと同じ）で示される化合物。 ２５　一般式（■）： ＣＩ。 雪 ２ ［ｄ、ｄまたは１．ｄまたはｄ、ｌまたはｌ、１］（式
   中”、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は特許請求の範囲第１項
   に記載されたものと同じ）で示される□　イし合物。 ２６Ｒ１が炭素数１〜６個のアルキル基、Ｒ２が水素原
   子またはハロゲン原子、Ｒ１が式 （式中、Ｒ９およびＲ６は炭素数１〜６個のアルキル基
   ）で示される基である特許請求の範囲、　第２４項また
   は第２５項記載の化合物。 ２７　Ｒ，が炭素数１〜６個のアルキル基、Ｒ３が水素
   原子またはハロゲン原子、Ｒ４が式 Ｒ，−ＣＩ−Ｃ１，ＯＨ（式中、Ｒ３はエチル基）で示
   さ噛 れる基である特許請求の範囲第２４項濠たは第２５１Ｒ
   記載の化合物、− ２８光学活性ａ−す７チル一プロピオン酸合成過程にお
   ける中間体である特許請求の範囲第２４項、第２５項、
   第゛２６項または第２７項記載の化合物。