HU199777B

HU199777B - Process for production of alpha-naphtil propionamids

Info

Publication number: HU199777B
Application number: HU885013A
Authority: HU
Inventors: Vincenzo Cannata; Giancarlo Tamerlani
Original assignee: Alfa Chem Ital
Priority date: 1983-11-23
Filing date: 1984-11-22
Publication date: 1990-03-28
Also published as: IL73416A; FI844592L; IT8303632A0; DE3469437D1; DE143371T1; DK166271C; FI844592A0; US4661628A; JPS60132930A; DK554384D0; ES537876A0; NO160359B; JPH0610155B2; EP0143371B2; PT79527A; ATE32601T1; YU196784A; NZ210133A; ES8604093A1; DK166271B

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (IV), illetve (V) általános képletű α-nafitil-propionamidok előállítására; e vegyűletek köztitermékként alkalmazhatók optikailag aktív, gyulladásellenes szerként ismert (I) általános képletű α-naftil-propionsavak szintézisében.

Az új vegyületeket úgy állíthatjuk eló, hogy

i) valamely (Π) általános képletű vegyületet adott esetben semleges szerves oldószer és adott esetben erősen bázikus reagens katalitikus mennyisége jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel ragáltatunk, és így egy diasztereoizomer-pár formájában levő (IV) általános képletű amidot kapunk, amelyet kívánt esetben dehalogénezünk, majd ii) az említett diasztereoizomer-pár formájában lévő amidot a tiszta diasztereoizomer amidokra választjuk szét oly módon, hogy a diasztereoizomer-pár formájában lévő amidot forrón feloldjuk egy alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, majd az oldat hőmérsékletét fokozatosan mindaddig csökkentjük, míg az (V) általános képletű kevésbé oldódó diasztereoizomer-amid teljesen ki nem válik, és ezt a szétválasztási lépést kívánt esetben egy erősen bázikus reagens jelenlétében végezzük, majd az adott vegyületet kívánt esetben dehalogénezzük.

A találmány szerinti eljárást az [A] reakcióvázlattal szemléltetjük.

Az [A] reakcióvázlatban is említett általános képletekben [(I), (Π), (ΠΙ), (IV), (V)j

Rl jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R3 jelentése kilépő csoport, előnyösen hidroxilcsoport, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alifás aciloxicsoport, benzoiloxicsoport, helyettesített benzoilcsoport, szulfoniloxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- szulfoniloxi-csoport, benzol-szulfoniloxi-csoport, 4-metilbenzol-szulfoniloxi-csoport, halogénatom vagy 2-imidazolil- karboniloxi-csoport, és

R4 jelentése (a) általános képletű csoport ahol

R5 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.

A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (IV) és (V) általános képletű amidok diasztereoizomerjei esetében a „d,d”, „l,d”, „d,l” és az „1,1” jelölésekben az első betű az α-naftil-propionsavból származó részre, míg a második betű az amino-alkoholból származó részre vonatkozik.

A jelen leírásban az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier- butil- és szekunderbutilcsoportot.

Az „1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat jelent, ilyenek például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, tercier-butoxi-, npentil-oxi-, neo-pentil-oxi-, izopentil-oxi-, n-hexil-oxi, 4-metil-hexiI-oxi- vagy 2-etil-butoxi-, 2-metil-2- izopropil-propoxi- és a 2-metil-2-butil-propoxi-csoport. A .,2-6 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoport” kifejezés lényegében acetoxi-, propionil-oxi-, butiril2 oxi-, izobutiril-oxi-, n- pentanoil-oxi-, pivaloil-oxivagy n-hexanoil-oxi-csoportot jelent. A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl. A „helyettesített benzoiloxicsoport” kifejezés például 2-, 3- vagy 4-metil-benzoiloxi-csoportot, 2-, 3- vagy 4- metiloxi-benoiloxi-csoportot vagy pedig 3,4,5-trimetoxi- benzoiloxi-csoportot jelent.

Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol

Rl jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és

R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás aciloxicsoport, benzoilcsoport vagy halogénatom.

Legelőnyösebben olyan (Π) általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol

Ri jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és

R3 jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás aciloxicsoport, benzoilcsoport vagy halogénatom.

Rl jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és

R3 jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatom.

Amint ezt az A-reakcikóvázlat szemlélteti, a jelen találmány szerinti rezolválási eljárás elős lépése egy diasztereoizomer-pár formájában lévő amid előállítása, amely abban áll, hogy valamely (H) általános képletű, ahol

Ri, R₂ és R3 jelentése a fenti, α-naftil-propionsav lényegében racém keverékét egy (III) általános képletű, ahol

R4 jelentése a fenti, vegyületettel, mégpedig egy optikailag aktív dvagy Ι-β-amino- alkohollal reagáltatunk. A jelent találmány szerinti eljárás céljaira több optikailag aktív β-amino-alkohol alkalmasnak bizonyult, és ennek megfelelően a jelen leírásban ismertetett új rezolválási eljárás nem korlátozódik az itt megadott (ΙΠ) általános képletű vegyűletek alkalmazására.

Ilyen előnyös, optikailag aktív β-amino-alkoholok például d- és 1-2-amino-1-propanol (Rs jelentése metilcsoport), d- és 1- 2-amino-l-butanol (R5 jelentése etilcsoport), d- és 1-2- amino-3-metil-l-butanol (Rs jelentése izopropilcsoport), d- és l-2-amino-4-metil1-pentanol (R5 jelentése propilcsoport), d- és 1-2amino-1-hexanol (Rs jelentése n- butil-csoport), és d- és l-2-amino-3,3-dimetil-l-butanol (R5 jelentése tercier-butil-csoport).

A találmány szerinti eljárás i) lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (II) általános képletű vegyület lényegében racém keverékének 1 mólnyi mennyiségét adott esetben valamely szerves

HU 199777 Β oldószer jelenlétében, körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten a (III) általános képletű optikailag aktív d- vagy 1-βamino-alkohol körülbelül 1 mólnyi és körülbelül 10 mólnyi közötti mennyiségével reagáltatjuk.

Az e célra alkalmas oldószerek például a 6-9 szénatomot tartalmazó, nyíltláncú vagy gyűrűs szénhidrogének, mint például a benzol, toluol, a xilolok, nitro-benzol és analógjai, a halogénezett, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogének, például a monoklór-metán, diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, bromoform, dibróm-metán, 1,1,2,2-tetraklór-etán és analógjai, a tetrahidrofurán, dihidro-pirán, tetrahidropirán, etilén-glikol, propilén-glikol és ezek megfelelő mono- vagy di(l—2 szénatomot tartalmazó alkil)-éterei, a rövidszénláncú alifás ketonok, mint például az aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton és analógjai, valamint az etil-acetát butil-acetát és analógjai, valamint ezek keverékei.

Oldószerként előnyösen halogénezett, 1—4 szénatomot tartalmazó szénhidrogéneket vagy aromás szénhidrogéneket használunk.

A jelen találmány szerinti, az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás i) lépésében az amidálási reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű. Amint ezt a fentiekben említettük, a reakciót elvégezhetjük körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten. Azt tapasztaltuk, hogy ha kiindulási anyagként egy a-naftil-propionsav-halogenidet használunk, akkor az amidálási reakció kielégítő sebességgel játszódik le már körülbelül szobahőmérsékleten, míg abban az esetben, ha a kiindulási (Π) általános képletben

R3 jelentése adott esetben halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, akkor a reakciót erélyesebb körülmények között, vagyis magasabb hőmérsékleten kell elvégeznünk. Elkerülhetjük azonban ezen erélyes körülményeket, ha a reakciót erősen bázikus szerek, például ammónium-hidroxid, valamely alkálifém vagy alkáli-földfém hidridje vaga amidja, vagy pedig valamely alkálifém 1-4 szénatomot tartalmazó alkohollal képzett alkoholátja jelenlétében hajtjuk végre. Ezt a bázikus szert előnyösen a kiindulási (Π) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 3 mól% és körülbelül 15 mól% közötti mennyiségben használjuk. Ilyen esetekben az amidálási reakciót célszerűen körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül 50 ’C közötti hőmérséklet között elvégezhetjük.

Ha kiindulási anyagként egy (H) általános képletű, ahol

R³ jelentése halogénatom, α-naftil-propionsav-halogenidet választunk, akkor a reakció során felszabaduló savat egy szerves bázissal köthetjük meg. Ez a szerves bázis lehet maga az előre kiválasztott, optikailag aktív d- vagy Ι-β-amino-alkohol, vagy pedig egy tercier szerves bázisa, például tri(l—4 szénatomot tartalmazó alkil)-amin, piridin, valamely pikolin és más, hasonlók.

E reakciólépés hozama minden esetben gyakorlatilag kvantitatív, és sohasem alacsonyabb, mint 90 %. A reakció során egy diasztereomer-pár formájában levő (IV) általános képletű, ahol

Rl, R₂ és R4 jelentése a fenti, amid keletkezik, amely a [d,d + l,d] pár vagy a [dd + lj] pár lehet, attól függően, hogy az optikailag aktív β-amino-alkohol d- vagy 1-izomeijét választottuk a reakcióhoz. Az így diasztereomer- pár formájában kapott amidot kívánt esetben elkülöníthetjük és jellemezhetjük, vagy pedig közvetlenül felhasználhatjuk ana, hogy az A-reakcióvázlattal szemléltetett ii) lépésben az amid tiszta diasztereoizomerjeire válasszuk szét.

A találmány szerinti eljárás ii) lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a rekciót úgy végezzük, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában lévő amidot valamely oldószerben vagy oldószer elegyben oldjuk vagy szuszpendáljuk, az elegyet egy előre meghatározott hőmérsékletre melegítjük, majd az így kapott oldatot fokozatosan lehűtjük. Ekkor a két diasztereoizomer közül a kevésbé oldható diasztereoizomer kiválik az elegyből. E célra jó eredménnyel használhatunk többféle oldószert vagy oldószer elegyet, például ugyanazt a közeget, amelyben a fentiekben leírt amidálási műveletet elvégeztük. További alkalmas oldószerek, amelyek tökélesen kielégítő eredménnyel használhatók, a poláros oldószerek, például a rövidszénláncú alifás ketonok és a rövidszénláncú alifás savak N,Ndi(rövidszénláncú alkil)-amidjai. Ilyen oldószerek például az aceton, metil-etil-keton, metil- izopropil-keton, dietil-keton, metil-izobutil-keton, dimetil- formamid, dietil-formamid, dimetil-acetamid és analógjai, amelyeket önmagukban vagy vízzel készült, különböző térfogatú elegyeik formájában használhatunk. Az oldószer vagy oldószer elegy megválasztása nem döntő jelentőségű, de a rezolválni kívánt (Π) általános képletű vegyület jellege befolyásolhatja.

Általában olyan oldószert vagy oldószer elegyet választunk, amelyben a diasztereoizomer amidok oldhatólsága egymástól a lehető legnagyobb mértékben eltér.

A rezolválási lépést elvégezhetjük például oly módon, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot valamely oldószerben vagy oldószer elegyben szuszpendáljuk. Oldószerként vagy oldószer elegyként célszerűen egy aromás szénhidrogént, például benzolt, toluolt, valamely xilolt vagy nitro-benzolt, egy rövidszénláncú alifás ketont, egy rövidszénláncú alkifás sav (önmagában vagy vízzel készült elegye formájában alkalmazott) N,N-di(rövidszénláncú alkil)-amidját, továbbá etilén-glikolt vagy propilén-glikolt, vagy pedig ezek megfelelő mono- vagy di-(l—2 szénatomot tartalmazó alkilj-étereit használjuk. A reakcióelegyet ezután mindaddig melegítjük, míg a szilárd részek majdnem teljesen feloldódnak, és az így kapott elegyet ezután fokozatosan lehűtjük. Az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerje frakcionált kristályosodásának elősegítése érdekében a reakcióelegyet egy előre meghatározott hőmérsékleten az amid kívánt, kristályos diasztereoizomerjének kis mennyiségével beolthatjuk. A beoltás hőmérsékletét az alkalmazott oldószer vagy oldószer elegy jellege befolyásolhatja. Például, ha oldószerként egy aromás szénhidrogént, például toluol használunk, akkor az elegyet körülbelül 85-80 ’C hőmérsékleten olthatjuk be. Ha viszont az oldószer elegy rövidszénláncú alifás keton, például aceton vagy egy rövidszénláncú alifás sav N,N-di(rövidszén3

HU 199777 Β láncú alkil)- amidja, például dimetil-formamid vízzel készült elegye, akkor a reakcióelegyet körülbelül 35-30 °C hőmérsékleten olthatjuk be. A beoltást általában akkor végezzük, amikor a kívánt csapadék elkezd kiválni az elegyből.

A reakcióelegyet célszerűen egy bizonyos ideig (körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig) a beoltás hőmérsékletén tarthatjuk, majd fokozatosan lehűtjük, egészen addig, míg az amid kívánt tiszta diasztereoizomerje teljesen ki nem válik. A végső hőmérséklet az alkalmazott oldószertől vagy oldószer elegytől függően körülbelül 40 ’C és körülbelül szobahőmérséklet között, vagy ez alatt van. A diasztereoizomerek szétválasztását általában körülbelül 3 óra és körülbelül 6 óra közötti időtartam alatt végezzük el.

Az amid így kivált diasztereoizomerjét gyakorlatilag tiszta, kristályos formában kapjuk. Amint ezt az A-reakcióvázlat is szemlélteti, ez az amid négy diasztereoizomer közül az egyik lehet, mégpedig a d,d; l,d; d,l vagy 1,1 diasztereoizomer. E jelölésekben az első belű az α-naftil-propionsavból származó részre, a második betű pedig az amino-alkoholból származó részre utal. Az amid így kapott, kívánt diasztereoizomerjeinek keverékeire számítva a hozam általában magasabb mint 40 %, illetve a keverékben jelenlevő tiszta diasztereoizomerre számítva magasabb mint 80 %.

A találmány szerinti eljárás ii) lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a rezolválást ágy végezzük, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű [d,d + l,d] vagy [d,l +1,1] diasztereoizomer-pár formájában levő amidot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy alkalmas oldószerben vagy oldószer elegyben, például valamely, a fentiekben megadott aromás szénhidrogénben, egy halogénezett, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogénben, 1-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanolban, tetrahidro- furánban, dihidro-piránban, tetrahidro-piranban vagy ezek analógjaiban vagy ezek elegyeiben. Az így kapott oldatot vagy szuszpenziót ezután felmelegítjük, előnyösen az alkalmazott közeg forrpontjáig, és ha szuszpenzióból indultunk ki, akkor a felmelegítés során a szilárd részek majdnem teljesen feloldódnak.

Az így kapott reakcióelegyet fokozatosan lehűtjük az előre meghatározott hőmérsékletre, hozzáadjuk egy erősen bázikus reagens katalitikus mennyiségét, és ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 6-30 órán át. Ez a hőmérséklet-érték nem döntő jelentőségű, és lényegében az alkalmazott oldószertől vagy oldószer elegytől függ. Például (de nem kizálrólag), ha oldószerként egy aromás szénhidrogént, például toluolt használunk, akkor a bázikus reagenst körülbelül 75 ’C és körülbelül 50 ’C közötti hőmérsékleten adjuk az elegyhez. Alkalmas erős bázisok például az ammónium-hidroxid, az alkálifémek rövidszénláncú alkoholátjai, mint például a nátrium- metilát, nátrium-etilát, kálium-metilát, nátrium-izopropilát, káliumtercier-butilát és más, hasonlók továbbá az alkálifémek és alkáli-földfémek hidridjei, például a nátrium-hidrid, kálium- hidrid, magnézium-hidrid és a kalcium-hidrid, ezenkívül az alkálifémek és alkáli-földfémek amidjai, például a nátrium-amid, kálium-amid, kalcium-amid és ezek analógjai. A bázikus katalizátor mennyisége igen széles határok között változhat. Előnyösen a 4 rezolválni kívánt, (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidokra számítva körülbelül 3 mól% és körülbelül 10 mól% közötti mennyiségű bázist használunk. E bázisokat előnyösen semleges gáz atmoszférában, például nitrogén atmoszférában adjuk hozzá a rekcióelegyhez.

Amint ezt a fentiekben említettük, a reakcióelegyet a katalizátor hozzáadása után bizonyos ideig (körülbelül 6-30 órán át) egy előre meghatározott hőmérsékleten tartjuk, és ezalatt az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerjének legnagyobb része kikristályosodik az elegyből.

A reakcióelegyet fokozatosan tovább hűtve a kívánt végtermék kristályosodását teljessé tesszük, majd a terméket kiszűrjük. A végső hőmérsékletet célszerűen körülbelül 45 ’C és körülbelül szobahőmérséklet között, vagy ez alatt választjuk meg.

Azt találtuk, hogy az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerje frakciónált kiválásának elősegítése érdekében a reakcióelegyet ugyanezen kristályos amid kis mennyiségével beolthatjuk. A jelen találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakcióelegyet beolthatjuk a bázikus katalizátor hozzáadása előtt vagy utána is.

A fentiekben leírt szétválasztási módszerrel kapott d,d vagy l,d vgy d,l vagy 1,1 diasztereoizomer amidokat szükség esetén az adott esetben jelenlevő szennyezések eltávolítása céljából megtisztíthatjuk. Ezt a tisztítást úgy végezhetjük, hogy a terméket egy alkalmas oldószerből, például a szétválasztási eljáráshoz használt valamely oldószerből átkristályositjuk, és ehhez az oldószeibez hozzáadhatjuk valamely gyengén savas reagens, például ecetsav kis mennyiségét Kívánt esetben ezt a tisztítást elvégezhetjük az előtt, hogy a reakcióelegyet a fentiekben említett végső hőmérsékletre állítanánk be. Ebből a célból a gyengén savas reagens hozzáadása után a reakcióelegyet mindaddig melegítjük, míg a szilárd részek tökéletesen fel nem oldódnak, majd ezután az elegyet az alkalmas végső hőmérsékletre hűtve az amid kívánt diasztereoizomerje gyakorlatilag tiszta állapotban kristályosodik ki.

A jelen eljárásában kapott tiszta diasztereoizomer amid hozama kivételesen magas. E hozam ténylegesen sohasem alacsonyabb mint 70 %, mégpedig a kiindulási diasztereoizomerek keverékére számítva, nem pedig a keverékben jelenlevő tiszta diasztereoizomer amidra számítva. Más szóval, ha egy mólnyi mennyiségű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot, tehát a [d,d + l,d] vagy [d,l + 1,1] diasztereoizomer-keveréket rezolválunk, akkor a tiszta diasztereoizomert nem a maximálisan várható mennyiségben, vagyis 0,5 mólnyi mennyiségben, hanem legalább 0,7 mólnyi mennyiségben kapjuk.

Az a tény, hogy az α-naftil-propionsavaknak dvagy Ι-β-amino- alkoholokkal képzett amidjai lényegében racém elegyeit frakciónált kristályosítás útján rezolválni lehet, teljesen új megfigyelés. A 75 12107 számú közzétett holland szabadalmi bejelentés leírja a racém a-naftil-propionsavak bizonyos amidjait, és azt is megadja, hogy ezeket a megfelelő optikai antipódokká lehet rezolválni. Eltekintve attól, hogy e bejelentés nem ír le például amino-alkoholokkal képzett amidokat, e rezolválást elméletileg (erre nincs leírva konkrét példa) teljesen más módszerekkel le-41

HU 199777 Β hetne elvégezni, például enzimatikus úton, vagy optikailag aktív szerves bázisokkal, például cinkonidinnel diasztereoizomer sókat lehetne képezni, majd ezeket a sókat frakcionálva lehetne kristályosítani.

Az 56 095149 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírják, hogy kísérletet tettek a <1,1-2(6-metoxi-2-naftil)- propionsavnak a megfelelő optikai antipódokra valló szétválasztására oly módon, hogy egy optikailag aktív β-amino-etanol-származékkal képzett megfelelő amidot kromatográfiás úton választották szét E módszer azonban teljesen eltér a jelen találmány szerinti eljárástól, és a szakember számára meglehetősen körülményesnek tűnik, tekintettel az ipari méretekben végzett kromatográfiás eljárás nagy költségére, időigényére és térfogatigényére. E bejelentésben ténylegesen nem adnak meg konkrét példákat arra nézve, hogyan hajtják végre ezt a kromatográfiás módszeres!- végzett rezolválást.

A fentieken kívül arra is rá kell mutatnunk, hogy ha a jelen találmány szerinti rezolválási eljárást erősen bázikus reagensek jelenlétében végezzük, akkor a kívánt optikailag aktív (I) általános képletű a-naftilpropionsavak előállításához használt utolsó köztiterméket lényegesen magasabb hozammal kapjuk, mint a szakirodalomban leírt klasszikus rezolválási eljársáok során. E korábbi eljárásokban, amelyek mind egy optikailag aktív szerves bázissal képzett, diasztereoizomer-pár formájában levő só előállításán alapulnak, ténylegesen nem lehetett a kívánt tiszta diasztereoizomer sót a rezolválni kívánt, diasztereoizomer-pár formájában levő só teljes mennyiségére számított 50 %-nál magasabb hozammal előállítani.

Amint ezt a fentiekben említettük, a találmány szerinti eljárás ii) lépését, vagyis a rezolválást célszerűen úgy is elvégezhetjük, hogy az i) lépésben előállított (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában lévő amidot nem különítjük el. így, a kívánt tistza diasztereoizomer amidot kivételesen magas hozammal állíthatjuk elő oly módon is, hogy a (II) általános képletű racém kiindulási vegyűletet a fentiekben említett bázikus reagensnek a (Π) általános képletű vegyületre számított körülbelül 3 mól% és körülbelül 15 mól% közötti mennyisége jelenlétében reagáltatjuk az optikailag aktív d- vagy Ι-β-aminoalkohollal, és az amidálást, majd a rezolválást a fentiekben leírt módon végezzük el. Egy jellemző, de nem kizárólagos példában, ahol a kiindulási (II) általános képletű vegyületben

R₃ jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport,

Ri jelentése metilcsoport, és

R2 jelentése hidrogénatom, továbbá az optikailag aktív d- vagy Ι-β-amino-alkohol d-2-amino- 1-butanol és a bázikus katalizátor egy alkáli fém-alkoholát a diasztereoizomer amidot, mégpedig az N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d- 2-(6-metoxi-2-naftil)-propion-amidot a kiindulási racém vegyületre számítva 80 %-nál magasabb hozammal kapjuk.

Az új vegyületek felhasználását optikailag aktív a-naftil- propionsavak előállítására a T 36.078 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban -a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - a példákkal szemléltetjük. Az optikai forgatóképességet egy Perkin Elmer 241 típusú készüléken határozzuk meg.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az irodalomban leírt módszerekkel állítjuk elő.

A (III) általános képletű, optikailag aktív b-amino-alkoholok a kereskedelemben beszerezhető termékek, vagy pedig az irodalomban leírt, önmagában isméit módszerekkel előállithatók.

1. példa

N-[d-2-(l -Hidroxi)-butil]-d,l2-( 6-metoxi2-naftil)-propionamid [dd + ld]

164 ml (1,74 mól) d-2-amino-l-butanol 1000 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 203 g (0,815 mól) d,l,2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-klorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát. Negyedóra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 1000 ml vizet és 6 normál, vizes sósavval pH=2-re savanyítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott olajos maradékot 500 ml tetraklór-etilént adunk. A kivált szilárd maradékot kiszűrjük, ily módon

213,9 g (hozam: 87 %) cím szerinti vegyűletet kapunk.

[<x]d²⁰= -32,5* (c=l %, metanol).

Op.: 105-126,5 *C.

2. példa

N-[l-2-(l-Hidroxi)-butil]-d,l,2-(6-metoxi-2-nafiil)-propionamid [d,l + 1,1]

73,8 ml (0,78 mól) 1-2-amino-l-butanol és 108,7 ml (0,78 mól) trietil-amin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 200 g (0,803 mól) d,l-2-(6- metoxi-2-naftil)propionsav-klorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát. Fél óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 100 ml vizet, ennek hatására szilárd anyag kezd kiválni az elegyből. Ezt a szilárd anyagot enyhe melegítéssel feloldjuk, majd az oldatot lehűtjük, a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 205,4 g (hozam: 85 %) cím szerinti vegyűletet kapunk.

[α]ϋ^2θ= +31,2 (c=l %, metanol).

Op.: 102-125 ’C.

3. példa

N-[1,2-(1 -Hidroxi )-butil]-d,l-2-(6-metoxi -2-naftil )-propionamid [d,l + 1,1] g (0,041 mól) d,l,-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil- észter és 10 ml (0,212 mól) 1-2-amino1-butanol elegyét 8 órán át 130 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 100 ml vizet, és az oldat pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. Az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és tetraklór-etilénből átkristályositjuk.

Hozam: 10,7 g (86,8 %).

[<x]d²⁰= +31,2’ (c=l %, metanol)

Op.: 102-125 ’C.

4. példa

N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [dd + ld]

154,6 g (0,471 mól) d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav- kloridot feloldunk 500 ml diklór-me5

HU 199777 Β tanban, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten, lassan hozzácsepegtetjük 47,2 ml (0,50 mól) d-2amino-1 -butanol és 104 ml (0,74 mól) trietil-amin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához. Negyedóra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 1000 ml vizet, és az elegy pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 163,6 g (hozam: 91,3 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]D²⁰= -25,5' (c=l %, metanol).

Op.: 143-147 ’C.

5. példa

N-[l-2-( 1 -Hidroxi)-butil] -d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [d,l + 1,1]

48,2 g (0,105 mól) d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav- (3-bróm-2,2-dimetil-propil)-észtert 75 ml (0,795 mól) 1-2-amino- 1-butanolban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 130 ’C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 200 ml diklórmetánt és 400 ml vizet, majd az elegy pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. Az így kapott szuszpenziót 10 ’C hőmérsékletre hűtjük, a szilárd részeket kiszűrjük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk, és végül etil-acetátból átkristályositjuk. Ily módon 34 g (hozam: 85 %) cím szerinti vegyületet kapunk.

[a]_D ²⁰= +25,4’ (c=l%, metanol).

Op.: 143-146 ’C.

6. példa

N-[d-2-(1 -Hidroxi)-butil]-d,l-2-(6-metoxi-2 - naftil )-propionamid [d,d + l,d] g (0,37 mól) d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észter és 360 ml vízmentes toluol elegyét félórán át forraljuk, és eközben 45 ml oldószert ledesztillálunk. Utána az elegyet 90 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 45 ml (0,47 mól) d-2-amino-1butanolt, az így kapott oldatot további félórán át forraljuk, és eközben 45 ml toluolt ledesztillálunk. Ezután a reakcióelegyet 25 ’C hőmérsékletre hűtjük, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 8 ml 30 t%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot (0,043 mól), és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérséketen keverjük. Ezután hozzáadunk 180 ml 3 %-os, vizes sósavat, és az elegyet negyedórán át 80 ’C hőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd toluollal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 108 g (hozam: 96 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az 1. példában leírt módon kapott termékkel.

Op.: 105-126,5 ’C.

7. példa

N-[d-2-(l -Hidroxi)-butil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d,d + l,d]

A cím szerinti vegyületet lényegében a 6. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a nátrium-metilátot 50 ’C hőmérsékleten adjuk hozzá az elegyhez, és a reakcióelegyet nem éjszakán át szobahőmérsékleten, hanem 2 órán át 50 ’C hőmérsékleten keverjük. Hozam: 96 %.

Op.: 105-126,5 ’C.

8. példa

N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [d,d + l,d]

A cím szerinti vegyületet lényegében a 6. példában leírt módon eljárva, és 390 g (0,851 mól) d,1-2-(6bróm-6-metoxi-2-natfil)- propionsav-(3-bróm-2,2-dimetil-propil)-észterből és 92 ml (0,97 mól) d-2-amino-l-futanolból kiindulva állítjuk elő. A nátriummetilát felhasznált mennyisége a kiindulási dj-észtere számítva: 15 mól%. Ily módon 300 g (hozam: 93 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 4. példában leírt módon előállított termék adataival.

Op.: 143-147 ’C.

9. példa

A cím szerinti vegyületet a 7. példában leírt módon eljárva, és 119 (0,37 mól) d,l-2-(5-bróm-6metoxi-2-naftil)-propionsáv-metil- észterből kiindulva állítjuk elő. Ily módon 130 g (hozam: 92,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 4. példában leírt módon előállított termékével.

Op.: 143-147 ’C.

10. példa

N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d,d] g (0,10 mól), az 1., 6. vagy 7. példában leírt módon előállított N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d,1-2-(6metoxi-2-naftil)- propionamidot 250 ml toluolban szuszpendálunk, a szuszpenziót az oldószer forrpontjára melegítjük, és mindaddig ezen a hőmérsékleten tartjuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatról ledesztillálunk 100 ml toluolt, majd az oldatot fokozatosan elhűtjük, és ennek során, körülbelül 85 ’C hőmérsékleten a cím szerinti vegyület elkezd kikristályosodni. A hűtést további 40 percen át folytatjuk, és 60 ’C hőmérsékleten a szuszpenzióhoz hozzáadunk

1,5 ml 30 vegyes százalékos metanolos nátrium-metilát- oldatot, és az elegyet 6 órán át 60 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 52 ’C-ra csökkentjük, majd a szuszpenziót 14 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet gyorsan 45 ’C hőmérsékletre hűtjük és 6 órán át állni hagyjuk. A szilárd részeket kiszűrjük és 60 ml toluollal mossuk, ily módon 26 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kis mennyiségű l,d-izomert tartalmaz. Hozam: 86,7 %, a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában levő amidra számítva. 15 g így kapott terméket 150 ml toluolból átkristályosítunk, ily módon 13,35 g (hozam: 89 %) gyakorlatilag tiszta N-[d-2-(l-hidroxi)- butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamidot kapunk, op.: 144—145 ’C.

[α]β²⁰= -34’ (c=l %, metanol).

11. példa

N-[d-2-( 1 -Hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [d,d]

A 10. példában leírt módon járunk el, és így 27 g (hozam a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában levő amidra számítva: 90 %) cím szerinti

HU 199777 Β vegyületet kapunk, amely a vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat szerint kis mennyiségi! l.d- diasztereoizomert is tartalmaz. Ezt a 27 g terméket 250 ml, 1 ml ecetsavat tartalmazó toluolból átkristályosítjuk, ily módon 24,2 g tiszta N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)- propionsavat kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 10. példában leírt módon előállított termékével.

72. példa

N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [dd]

150 g (0,5 mól) N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d, 1-2-(6metoxi-2- naftil)-propionamidot forralás közben feloldunk 1000 ml toluolban. Az elegy ről ledesztillálunk 250 ml oldószert, majd a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában lassan 85 ’C hőmérsékletre hűtjük, 0,5 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk, majd 1 óra alatt tovább hűtjük 70 C hőmérsékletig. Ezután hozzáadunk 7,5 ml 30 tömeg %-os metanolos nátrium- metilát-oldatot, az elegyet 4 órán át 70 “C hőmérsékleten tartjuk, utána 1 óra alatt 60 ’C hőmérsékletre hűtjük, majd éjszakán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána a reakcióelegyhez hozzáadunk 5 ml ecetsavat, 105 ’C hőmérsékletre melegítjük, és végül 3 óra alatt 45 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott kristályos, szilárd anyagot a 10. vagy 11. példában leírt módon különítjük el. Ily módon 132 g (hozam a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában lévő amidra számítva: 88 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 10. példában leírt módon előállított termékével.

13. példa

N -[d-2-( 1 -Hidroxi)-butil]-d-2-(6-metoxi -2 -naftil)-propionamid [dd] g (0,24 mól) d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil- észter, 30 ml (0,32 mól) d-2-amino-l-butanol és 5,5 ml (0,03 mól) 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metilát-oldat elegyét nitrogén atmoszférában 360 ml toluolba öntjük, az elegyet 2 órán át 50 ’C hőmérsékleten, majd további 15 órán 60 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzáadunk 1,7 ml ecetsavat, majd a reakcióelegyet mindaddig tovább melegítjük, míg a szilárd részek tökéletesen fel nem oldódnak. Ezt követően az elegy hőmérsékletét gyorsan 70 ’Cra emeljük, és az oldatot 0,3 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 óra alatt 30 ’C hőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, toluollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 62,5 g (hozam a kiindulási d,l-észterre számítva: 84,6 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 10. példában leírt módon előállított termékével.

14. példa

N-lΊ-2-( 1 -Hidroxi )-butil]-l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid [1,1] lOg (0,0332 mól), a 2. példában leírt módon előállított N-[l-2- (l-hidroxi)-butil]-d,l-2-(6-metoxi-2naftil)-propionamídot 100 ml, 4 ml trietil-amint tartalmazó toluolban szuszpendálunk, és az elegyet 90 ’C hőmérsékletre melegítjük. Utána a reakcikóelegy hőmérsékletét 1 óra alatt 83 ’C-ra csökkentjük, 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk, majd 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk, majd 2 óra alatt 40 ’C hőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, toluollal mossuk és megszáritjuk. Ily módon 4,4 g (hozam a kiindulási vegyűletben jelenlévő 1,1- diasztereoizomerre számítva: 88 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 ’C.

[a]D²⁰=-34,3° (c=l %, metanol).

75. példa

N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d-2-(5-brótn-6-inetoxi-2-naftil)- propionamid [dd] g (0,0263 mól), a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d, 1-2-(5bróm-6-metoxi-2- naftil)-propionamidot 75 ml NJ4dimetil-formamid és 25 ml víz elegyében szuszpendálunk, az így kapott szuszpenziót addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd az oldatot gyorsan 35 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ezen hőmérsékleten hozzáadunk 0,1 g cím szerinti vegyületet, majd 4 óra alatt 10 ’C hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, Ν,Ν-dimetiI-formamid és víz 3:1 arányú elegyével (10 ml) mossuk, majd megszárítjuk.

Ily módon 4 g (hozam a kiindulási anyagban jelenlevő d.d-izomerre számítva: 80 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 170-171 ’C.

[a]D²⁰= -34,4’ (c=l %, metanol).

16. példa

N-[d-2-(l-Hidroxi)-butil]-d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)- propionamid [dd] g (0,0263 mól), a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d, 1-2-(5bróm-6-metoxi-2- naftil)-propionamidot 100 ml acetonban és 50 ml víz elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenziót 40 ’C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten beoltjuk 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel, majd 4 óra alatt 25 ’C hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, aceton és víz 2:1 arányú elegyével (8 ml) mossuk, majd megszárítjuk.

Ily módon 4 g (hozam a kiindulási anyagban jelenlevő d.d-izomerre számítva: 80 %) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 170-171 ’C.

77. példa

N-[d-2-(1 -Hidroxi )-butil] -d-2-(6-metoxi-2 -naftil)-propionamid [dd] g (0,0789 mól) a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított amidot 60 ml 2-metoxi-etanol és 42 ml víz elegyében szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 11,8 ml 40 vegyes százalékos, vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegy hőmérsékletét 60 ’C-ra emeljük. Utána hozzáadunk 1,2 g Raneynikkelt, majd lassan hozzácsepegtetjük 5,7 ml 100 %-os hidrazin- hidrát 5,7 ml vízzel készült elegyét. Az adagolás befejeztével a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 1 órán át 50 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd 40 ’C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszáritjuk.

HU 199777 Β

Ily módon 10,2 g (hozam: 43 %) N-[d-2-(l-hidroxi)-butil]-d-2-(6- metoxi-2-naftil)-propionamidot kapunk.

A jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként az alábbi (Π) általános képletú vegyületeket használhatjuk:

d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-butil-észter, d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-hexíl-észter, d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-heptil-észter, d,l-2-(6-metoxi-2-nafti)-propionsav-neopentil-észter, d,l-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-(3-bróm-2,2-dimetil-propil)-észter, d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-(2-bróm-etil)-észter, d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-[(3-bróm-2-metil-2-propil)propil]-észter, d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-[(3-bróm-2-metil-2-propil)-propil]-észter, d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-[(3-bróm-2-metil-2- izopropil)-propil]-észter, d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-[(3-bróm-2-metil-2-izopropil)-propil]-észter, d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-[(3-bróm-2-metil-2- fenil)-propil]-észter, d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-[(3-bróm-2-metil-2-fenil)-propil]-észter, d,l-2-[(butiriloxi)-karbonil]-2-(6-metoxi-2-naftil)-etán, d,l-2-[(benzoiloxi)-karbonil]-2-(6-metoxi-2-naftil)-etán, d,l-2-[(benzoiloxi)-karbonil]-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-etán.

Lényegében a fenti példákban leírt amidálási eljárással állítjuk eló az alábbi, diasztereoizomer-pár formájában levő amidokat:

N-[d-2-( 1 -hidroxi)-pentil]-d,l-2-(6-metoxí-2-naftil)-propionamid,

N-[d-2-( 1 -hidroxi)-4-metil)-pentil] -d,1-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[d-2-( 1 -hidroxi)-hexil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[l-2-( 1 -hidroxi)-pentil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[d-l-(2-hidroxi)-butil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[d-2-(3,3-dimetil-1 -hidroxi)-butil]-d,1-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[d-2-( 1 -hidroxi)-oktil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[d-l-(2-hidroxi)-hexil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[d-2-[l-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)]-etil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[l-2-[ 1 -hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)]-etil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[d-2-[l -hidroxi-2-(l-naftil)]-etil]-d, 1-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[ 1 -2-[l -hidroxi-2-( 1 -naftil)]-etil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftíl)-propionamid,

N-[d-1 -[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)]-etil]-d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[d-2-( 1 -hidroxi)-propil]-d,l-1 -(5-bróm-6-metil-2-naftil)-propionamid,

N-[d-2-( 1 -hidroxi-3-metil)-butil]-d,l-2-(5-bróm8

-6-metoxi-2-naftil)-propÍonamid,

N-[d-2-(l-hidroxi-4-metil)-pentil]-d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N- [1-2-( 1 -hidroxi-4-metil)-pentil]-d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N- [1-2-( 1 -hidroxi)-heptil]-d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamid,

N-[l-2-[ 1 -hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)]-etil]-d,I-2-(5-bróm-6- metoxi-2-naftil-propionamid,

N-[l-2-[ 1 -hidroxi-1 -(4-h idroxi-3-metoxi-fenil)]-etil]-d, 1-2-(5- bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamid.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (IV) illetve (V) általános képletú a-naftilpropionamidok - a képletben

Rl jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R4 jelentése (a) általános képletú csoport, ahol Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy

i) valamely (Π) általános képletú vegyületet, ahol

Ri és R₂ a fenti, és

R3 kilépő csoport, előnyösen hidroxilcsoport, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, 2-6 szénatomos alifás aciloxicsoport, benzoiloxicsoport, helyettesített benzoiloxicsoport, szulfoniloxicsoport, 1-6 szénatomos alkil- szulfoniloxicsopoit, benzol-szulfoniloxi-csoport, 4-metil- benzolszulfoniloxi-csoport, halogénatom vagy 2-imidazolilkaiboniloxi-c söpört, adott esetben semleges szerves oldószer, és adott esetben erősen bázikus reagens katalitikus mennyisége jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten egy (III) általános képletú vegyülettel, ahol R4 a fenti, reagáltatunk, és így diasztereoizomer-pár formájában levő (IV) általános képletú amidot kapunk, amelyet kívánt esetben dehalogénezünk, majd ii) a kapott, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot a tiszta diasztereoizomer amidokra választjuk szét oly módon, hogy a diasztereoizomer-pár formájában levő amidot forrón feloldjuk egy alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, majd az oldat hőmérsékletét fokozatosan mindaddig csökkentjük, míg az (V) általános képletú kevésbé oldódó diasztereoizomer amid teljesen ki nem válik, és ezt a szétválasztási lépést kívánt esetben erősen bázikus reagens jelenlétében végezzük, majd a kapott vegyületet kívánt esetben dehalogénezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletú vegyűletből indulunk ki, ahol Ri és R₂ az 1. igénypontban megadott és R3 jelentése 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal helyettesített, 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletú β-amino-alkoholt használunk, ahol R4 jelentése 3-(l-hidroxi-butil)csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletú, optikailag aktív b-amino-alkoholt a (II) általános képletú vegyület 1 mólnyi mennyiségére számítva 1—10 mól mennyiségben alkalmazzuk.

HU 199777 Β
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy semleges szerves oldószerként, amelyben a (H) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk, valamely 6-9 szénatomos, nyíltláncú vagy gyűrűs szénhidrogént, aromás szénhidrogént, hidrogénezett, 1-4 szénatomos szénhidrogént, tetrahidro-furánt, dihidro-piránt, tetrahidro-piránt, etilglikolt vagy propilén- glikolt vagy ezek megfelelő mono- vagy di(l—2 szénatomos alkil)- éterét, továbbá valamely rövidszénláncú alifás ketont, etilacetátot, butil-acetátot vagy ezek elegyeit használjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy semleges szerves oldószerként valamely aromás szénhidrogént vagy halogénezett, 1-4 szénatomos szénhidrogént használunk.
7. Az 1. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket egy erősen bázikus reagens jelenlétében reagáltatjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erősen bázikus reagenst 3 mól% és 15 mól% közötti mennyiségben használjuk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erősen bázikus reagensként ammónium-hidroxidot, alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidridet vagy -amidot, vagy pedig alkálifémé 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholát)-ot használunk.
10. A 9. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy erősen bázikus reagensként egy alkálifém 1-4 szénatomot tartalmazó alkoholátját használjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ii) reakciólépésben oldószerként vagy oldószer elegyként egy aromás szénhidrogént, halogénezett, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogént,

1-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanolt, tetrahidrofuránt, dihidro-piránt, tetrahidro-piránt vagy ezek elegyeit, vagy pedig etilén-glikolt vagy propilén-glikolt, ezek megfelelő mono- vagy di( 1—2 szénatomot tartalmazó alkil)-étereit, rövidszénláncú alifás ketonokat vagy rövidszénláncú alifás savak NJ4-di(rövidszénláncú alkil)-amidjait használjuk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vagy oldószer elegyként egy aromás szénhidrogént, 1-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanolt, halogénezett, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogént, rövidszénláncú alifás ketont (önmagában vagy vízzel készült elegye formájában, egy rövidszénláncú alkifás sav NJ4-di(rövidszénláncú alkil)-amidját (önmagában vagy vízzel készült elegye formájában), vagy 2metoxi- etanolt használunk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vagy oldószer elegyként egy aromás szénhidrogént, 1-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanolt vagy halogénezett, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogént használunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) reakciólépést valamely bázikus reagens, például ammónium- hidroxid, alkálifém-(rövidszénláncú alkoholét) vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrid vagy -amid jelenlétében végezzük.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IV), illetve (V) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében Ri jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és R4 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.