HU196582B - Process for separating racem mixtures of optically active alpha-naphthyl-propionic acids - Google Patents
Process for separating racem mixtures of optically active alpha-naphthyl-propionic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HU196582B HU196582B HU844337A HU433784A HU196582B HU 196582 B HU196582 B HU 196582B HU 844337 A HU844337 A HU 844337A HU 433784 A HU433784 A HU 433784A HU 196582 B HU196582 B HU 196582B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- amide
- naphthyl
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/20—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatást mutatnak.
(D
Az irodalomból ismeretes, hogy az a-naftil-propionsavaknak biológiai hatásaik vannak. A naftilcsoportboz kapcsolódó aszimmetriás szénatom révén e vegyületek racém keverékek vagy a megfelelő, optikailag aktív d- vagy 1-izomerek formájában lehetnek.
Kitűnő gyulladásgátló hatása miatt különösen fontos azon (I) általános képletű vegyület d-izomerje, ahol Rí jelentése metilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, vagyis a d-2-(6-metoxi-2-naftU)-propionsav.
E vegyületet, amelynek nemzetközileg ismert neve: Naproxen, először a 3 904 682 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismertette.
Az irodalomban, beleértve a szabadalmi irodalmat is, számos módszert írtak le e vegyület előállítására. E módszerek során általában a dj-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat vagy az előállításához felhasználható köztitermékét állítják elő, majd ezt optikailag aktív szerves bázisok, például cinkonidin, dehidro-abietilamin, N-metil-D-glükóz-amin vagy általában N-alkilD-glükóz-aminok alkalmazásával, sóképzés útján a tiszta optikai antipódokra választják szét (lásd például a 2 035 846 számú közzétett francia szabadalmi bejelentést, és a 3 683 015, 4 246 164,4 246 193 és 4 423 244 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat). Valamennyi ilyen rezolválási (az optikai izomerek szétválasztására szolgáló módszernek vannak kisebb vagy nagyobb nehézségei. Például gyakran több átkristályosítást kell elvégezni ahhoz, hogy a kívánt izomer sóját tiszta állapotban lehessen előállítani. Ezenkívül e módszerek alkalmazhatóságát nagymértékben befolyásolja a rezolválni kívánt anyag tisztasága.
E nehézségek kiküszöbölése céljából kísérleteket végeztek a Naproxen és általában az optikailag aktív α-naftil -propionsavak sztereospecifikus előállítására (lásd a 81993 és 110 671 számú közzétett európai szabadalmi bejelentéseket). Az ennek során kidolgozott eljárások azonban tapasztalataink szerint sok problémát vetnek fel, például Grignard-reagenseket kell alkalmazni, és emellett a konfiguráció inverziója is bekövetkezhet.
Ezért az optikailag aktív α-naftil-rpopionsavak előállítása során továbbra is szükség van egy olyan módszerre, amelynek segítségével az optikai izomereket megbízható módon és gazdaságosan szét lehet választani.
A jelen találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű α-naftil-propionsavak lényegében racém keverékeinek rezolválására (tiszta optikai izomerekre való szétválasztására). Az említett eljárás röviden abban áll, hogy valamely (II) általános képletű a-naftil-propionsav lényegében racém keverékét egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol e vegyület egy optkailag aktív d- vagy 1-0-ainino-alkohol, reagáltatunk, és ennek során egy diasztereoizomer-pár formájában levő (IV) általános képletű amid keletkezik. E diasztereoizomer-pár formájában levő amidot ezután, adott esetben egy bázikus katalizátor jelenlétében, valamely alkalmas oldószerből való frakciónak kristályosítás útján az amid megfelelő tiszta diasztereoizomerjeire választják szét, és végül a kívánt, optikailag aktív anaftil-propionsav amidjának így kapott tiszta diasztereoizomeijct savas körülmények között elhidrolizáljuk
A jelen találmány tárgyát képező eljárást az A-reakcióvázlattal szemléltetjük.
A fentiekben említett, és az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben /(I), (II), (III), (IV), (V) és (VI)/ Rj jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom, R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/ vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporl, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás aciloxi-csoport, benzoiloxicsoport, helyetr tesített benzoiloxicsoport, szulfoniloxicsoport, 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-szulfoniloxi-csoport, benzol-szulfoniloxi-csoport, 4-metil-benzol-szulfoniloxicsoport, halogénatom vagy 2-imidazolil-karboniloxicsoport, és R4 jelentése egy primer vagy szekunder alkoholból leszármaztatható csoport, amely az aminocsöporttal együtt egy optikailag aktív d- vagy 1-0-amino-alkoholt képez, és jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, primer hidroxilcsoporttal helyettesített, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, merkapto-metil-csoport, melil-merkapto-etil-csoport, fenílcsoport, hidroxi-fenil-csoport, fenil-metil-csoport, hidroxi-fenil-metil-csoport, naftilcsoport, indolil-csoport vagy imidazolilcsoport, vagy (b) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenil csoport, hidroxi-fenil-csoport, dihidroxi-fenil-csoport vagy (4-hidroxi-3-metoxi)-fenil-csoport.
A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (IV) és (V) általános képletű amidok diasztereoizomerjei esetében a „d,d”, ,J,d”, „d,l” és az Jj” jelölésekben az első betű az α-naftil-propionsavból származó részre, míg a második betű az amino-alkoholból származó részre vonatkozik.
A jelen leírásban az „1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” és az „1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezések 1-4, illetve 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat jelentenek, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, tercier-butil-, szekunder-butil-, n-pentil- vagy n-hexil-csoportot, valamint ezek helyzeti izomerjeit.
Áz „1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat jelent, ilyenek például a metoxi-, etoxi-, propoxl-, izopropoxi-, η-butoxl-, izobutoxi-, tercier-butoxi-, npentil-oxi-, η-pentil-xoi-, izopentil-oxi-, n-hexil-oxi-, 4-metil-hexil-oxi- vagy 2-etil-butoxi-, 2-metil-2-izopropil-propoxi- és a 2-metii-2-butil-propoxi-csoport. A „2-6 szénatomot tartalmazó laifás aciloxicsoport” kifejezés lényegében acetoxi-, propionil-oxi-, butiriloxi-, izobutiril-oxi-, π-pentanoil-oxi-, pivaloil-oxivagy n-hexanoil-oxi-csoportot jelent. A , halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl.
A .helyettesített benzoiloxicsoport” kifejezés például 2-, 3- vagy 4-klór-benzoiloxi-csoportot, 2-, 3vagy 4-metil-benzoiloxi-csoportot, 2-, 3- vagy 4-mj3toxi-benzoiloxi-csoportot, vagy pedig 3,4,5-trimetoxibenzoiloxi-csoportot jelent.
Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, ahol Rj jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy háiogénatom, és R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicso-21 port, 2- 6 szénatomot tartalmazó alifás aciloxi-csoport, benzoíioxicsoport vagy halogénatom.
Legelőnyösebben olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R3 jelentése 1 -8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy halogénatom.
Amint ezt az A-reakcióvázlat szemlélteti, a jelen találmány szerinti rezolválási eljárás első lépése egy diasztereoízomer-pár formájában levő amid előállítása, amely abban áll, hogy valamely (11) általános képletű, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, a-naftil-propionsav lényegében racém keverékét egy (III) általános képletű, ahol R4 jelentése a fenti, vegyülettel, mégpedig egy optikailag aktív d- vagy 1 #amino-alkohollal reagáltatunk. A jelen találmány szerinti eljárás céljaira több optikailag aktív /J-amino-alkohol alkalmasnak bizonyult, és ennek megfelelően a jelen leírásban ismertetett új rezolválási eljárás nem korlátozódik az itt megadott (III) általános képletű vegyületek alkalmazására.
Különösen kielégítő eredményeket érhetünk el azon (III) általános képletű, előnyös, optikailag aktív /3-amino-alkoholok alkalmazásával, ahol a (III) általános képletben R4 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol Rs és Ré jelentése a fenti meghatározásnak megfelelően 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
Ilyen előnyös, optikailag aktív /3-amino-alkoholok például a d- és 1-2-amino-l-propanol (R5 jelentése metilcsoport), d- és 1-2-amíno-l-butanol (R5 jelentése etil-csoport), d-és -2-amino-3-metil-l-butanol (Rs jelentése izopropílcsoport), d- és I-2-amino4-metil-lpentanol (Rs jelentése izobutilcsoport), d- és 1-2-amino-l-pentanol (Rs jelentése propilcsoport), d- és 1-2amino-1 -hexánol (R5 jelentése n-butil-csoport), d- és 1-2-amino-l-heptanoI (Rs jelentése n-pentii-csoport), d- és 1-2-amino-l-oktanol (R5 jelentése n-hexil-csoport), d-és l-2-amino-3,3-dímetil-l-butanol (Rs jelentése tercier-butilcsoport), d- és 1-1-amino-2-propanol (R6 jelentése metilcsoport), d-és 1-1 -amino-2-butanoI (R6 jelentése etilcsoport), d-és l-l-amino-3-metíl-2butanol (R6 jelentése izopropílcsoport), d-ésl-l-amíno-3,3-dímetil-2-butanol (R6 jelentése tercíer-butilcsoport), d- és 1-1-amino-2-pentanol (R6 jelentése propilcsoport), d- és 1-1 -amino4-metil-2-pentanol (R6 jelentése izobutilcsoport), d- és l-l-amino-2-hexanol (R6 jelentése n-butil-csoport), d- és l-l-atnino-2-heptanol (R6 jelentése n-pentil-csoport) és a d- és 1-1amino-2-oktanol (R6 jelentése n-hexílcsoport).
További előnyös, optikailag aktív /3-amino-aIkoholok az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol Rj és R4 jelentése fenilcsoport vagy hidroxi-fenil-csoport.
Ilyen előnyös (III) általános képletű vegyületek például a d- és l-2-amino-2-feníl-etanol (R5 jelentése fenilcsoport ),d- és l-2-amino-2-(4-hidroxi-fenÚ)-etanol (Rs jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport), d-és 1-2-amino1-fcnil-etanol (R6 jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport), és a d- és l-2-amino-5-(34iidroxi-fenil)-etanol (R6 jelentése 3-hidroxi-feni]-csoport).
Λ találmány szerinti eljárás céljaira különösen alkalmas további, optikailag aktív /3-amino-alkoholok a d- és 1-2-anüno-3-feniI-l-propanol, d- és l-2-amino-3(4-hidroxi-fenil)-l-propanol, d- és l-2-amíno-3-merkapto-1-propanol, d- és l-2-amino4-metíl-merkapto1-butanol, d- és l-2-amino-2-(l-naftil)-etanol, d- és 1-2amino-3-(3-indolil)-l -propanol, d- és l-2-amino-3-/4(5) -iinidazolil/-l-propanol, d-és1-2-amino-l-(3,4-dihidroxi-fenil)-etanol és a d- és 1-2-amino-l-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etanol.
A találmány oltalmi körébe beletartozik az olyan, további, optikailag aktív /3-amino-alkoholok alkalmazása is, amelyeket itt különösen nem említettünk ugyan, de bellesnek a (III) általános képletű, ahol R4 jelentése a fenti, vegyületek körébe.
A találmány szerinti eljárás 1) lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (11) általános képletű vegyület lényegében racém keverékének 1 mólnyi mennyiségét adott esetben valamely szerves oldószerjelenlétében, körülbelül szobahőmérséklet és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten a (III) általános képletű optikailag aktív d- vagy I-/3-amino-alkohol körülbelül 1 mólnyi és körülbelül 10 niólnyi közötti mennyiségével reagáltatjuk.
Az e célra alkalmas oldószerek például a 6-9 szénatomot tartalmazó, nyíl (láncú vagy gyűrűs szén-hidrogének, az aromás szén-hidrogének, mint például a benzol, toluol, a xilolok, nitro-benzol és analógjai, a halogénezett, 1-4 szénatomot tartalmazó szén-hidrogének, például a monoklór-metán, diklór-metán, kloroforom, szén-tetraklorid, bromoform, dibróm-metán 1,1,2,2-tetraklór-etán és analógjai, a tetrahidro-furán, dihidro-pirán, tetrahidro-pirán, etilén-glikol, propilénglikol és ezek megfelelő mono- vagy di-(l —2 szénatomot tartalmazó alkil)-éterej, a rövidszénláncú alifás ketonok, mint például az aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton és analógjai, valamint az etil-acetát, butil-acetát és analógjai, vaalmint ezek keverékei.
Oldószerként előnyösen halogénezett, 1-4 szénatomot tartalmazó szén-hidrogéneket vagy aromás szén-hidrogéneket használunk,
A jelen találmány szerinti, az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás i) lépésében az amidálási reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű. Amint ezt a fentiekben említettük, a reakciót elvégezhetjük körülbelül szobahőmérsékleí és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten. Azt tapasztaltuk, hogy ha kiindulási anyagként egy rt-naftil-propionsav-halogenidet használunk, akkor az amidálási reakció kielégítő sebességgel játszódik le már körülbelül szobahőmérsékleten, míg abban az esetben, ha a kiindulási (II) általános képletben R3 jelentése adott esetben halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1—8 szénatomot tartalmazó alkocsioport, akkor a reakciót erélyesebb körülmények között, vagyis magasabb hőmérsékleten kell elvégeznünk. Elkerülhetjük azonban ezen erélyes körülményeket, ha a reakciót erősen bázikus szerek, például animónium-hidroxid, valamely alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidridje vagy amidja, vagy pedig valamely alkálifém 1-4 szénatomot tartalmazó alkohollal képzett alkoholátja jelenlétében hajtjuk végre. Ezt a bázikus szert igen széles határok között változtatható mennyiségben alkalmazhatjuk. E bázikus szert előnyösen a kiindulási (II) általános képletű vegyületre számítva körülbelül 3 mól% és körülbelül 15 mól% közötti mennyiségben használjuk. Ilyen esetekben az amidálási reakciót célszerűen körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül
50°C hőmérséklet között elvégezhetjük.
Ha a kiindulási anyagként egy (II) általános képletű, ahol R3 jelentése halogénatom, a-naftil-propionsav-halogenidet választunk, akkor a reakció során Felszabaduló savat egy szerves bázissal köthetjük meg. Ez a szerves bázis lehet maga az előre kiválasztott, optikailag aktív d- vagy Ι-β-aniino-alkohol, vagy pedig egy tercier szerves bázis, például tri-(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amin, piridin, valamely pikolin és más, hasonlók.
E reakciólépés hozama minden esetben gyakorlatilag kvantitatív és sohasem alacsonyabb mint 90%. A reakció során egy diasztereoizomer-pár formájában levő (IV) általános képletű, ahol R!, Rs és R4 jelentése a fenti, amid keletkezik, amely a /d,d + l,d/ pár vagy a [d J + IJf pár lehet, attól függően, hogy az optikailag aktív (J-amino-alkohol d- vagy 1-izomerjét választottuk a reakcióhoz. Az így diasztereozimer-pár formájában kapott amidot kívánt esetben elkülöníthetjük és jellemezhetjük, vagy pedig közvetlenül felhasználhatjuk arra, hogy az A-reakcióvázlattal szemléltetett b) lépésben az amid tiszta diasztereoizomerjeire válasszuk szét.
A találmány szerinti eljárás ii) lépésének egyik előnyös kivitelezési változata szerint a reakciót úgy végezzük, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot valamely oldószerben vagy oldószer elegyben oldjuk vagy szuszpendáljuk, az elegyet egy előre meghatározott hőmérsékletre melegítjük, majd az így kapott oldatot fokozatosan lehűtjük. Ekkor a két diasztereoizomer közül a kevésbé oldható diasztereoizomer kiválik az elegyből. E célra jó eredménnyel használhatunk többféle oldószert vagy oldószer elegyet, például ugyanazt a közeget, amelyben a fentiekben leírt amídálási műveletet elvégeztük. További alkalmas oldószerek, amelyek tökéletesen kielégítő eredménnyel használhatók, a poláros oldószerek, például a rövidszénláncú alifás ketonok és a rövidszénláncú alifás sava N,N-dí-(rövidszénláncú alkil) amidjai. Ilyen oldószerek például az aceton-m etil-etil-keton, metil-izopropil-keton, dietilketon, metil-izobutil-keton, dímetil-formamid, dietilformamid, dimetil-acetamid és analógjai, amelyeket önmagukban vagy vízzel készült, különböző térfogatarányú elegyeik formájában használhatunk. Az oldószer vagy oldószer elegy megválasztása nem döntő jelentőségű, de arezolválni kívánt (II) általános képletű vegyület jellege befolyásolhatja.
Általában olyan oldószer vagy oldószert elegyet választunk, amelyben a diasztereoizomer amidok oldhatósága egymástól a lehető legnagyobb mértékben eltér.
A rezolválási lépést elvégezhetjük például oly módon, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot valamely oldószerben vagy oldószer elegyben szuszpendáljuk. Oldószerként vagy oldószer elegyként célszerűen egy aromás szén-hidrogént, például benzolt, toluolt, valamely xilolt vagy nitro-benzolt, egy rövidszénláncú alifás ketont, egy rövidszénláncú alifás sav (önmagában vagy vízzel készült elegye formájában alkalmazott) NjN-di-(rövidszénláncú alkil)-anúdját továbbá etilén-glikol t vagy propilén-glikolt, vagy pedig ezek megfelelő mono- vagy di-(l -2 szénatomot tartalmazó alkil)-étereit használjuk. A reakciőelegyet ezután mindaddig melegítjük, míg a szilárd részek majdnem teljesen feloldódnak, és az így kapott elegyet ezután fokozatosan lehűtjük. Az amid kívánt, tiszta diasztereoizomeqe frakcionált kristályosodásának elősegítése érdekében a reakciőelegyet egy előre meghatározott hőmérsékleten az amid kívánt, kristályos diasztereoziomerjének kis mennyiségével beolthatjuk. A beoltás hőmérsékletét az alkalmazott oldószer vagy oldószer elegy jellege befolyásolhatja. Például, ha oldószerként egy aromás szén-hidrogént, például toluolt használunk, akkor az elegyetkörülbelül 85-8O°C hőmérsékleten olthatjuk be. Ha viszont az oldószer elegy egy rövidszénláncú alifás keton, például aceton, vagy egy rövidszénláncú alifás sav N,N-dí-(rövidszénláncú alkil)-amidja, például diihetil-formamid, vízzel készült elegye, akkor a reakciőelegyet körülbelül 3530°C hőmérsékleten olthatjuk be. A beoltást általában akkor végezzük, amikor a kívánt csapadék elkezd kiválni az elegyből.
A reakcióelegyet célszerűen egy bizonyos ideig (körülbelül 1 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig) a beoltás hőmérsékletén tarthatjuk, majd fokozatosan lehűtjük, egészen addig, míg az amid kívánt tiszta diasztereoizomerje teljesen ki nem válik. A végső hőmérséklet az alkalmazott oldószertől vagy oldószer elegytől függően körülbelül 40°C és körülbelül szobahőmérséklet között, vagy ez alatt van. A diasztereoizomerek szétválasztását általában körülbelül 3 óra és körülbelül 6 óra közötti időtartam alatt végezzük el.
Az amid így kivált diasztereoizomeijét gyakorlatilag tiszta, kristályos formában kapjuk. Amint ezt az A-reakcióvázlat is szemlélteti, ez az amid négy diasztereoizomer közül az egyik lehet, mégpedig a d.d, l,d, dj vagy IJ diasztereoizomer. E jelölésekben az első betű az α-naftil-priponsavból származó részre, a második betű pedig az amino-alkoholból származó részre utal. Az amid így kapott, kívánt díasztereoizomeijének hozama tökéletesen kielégítő, az amid diasztereoizomerjeinek keverékeire számítva a hozam általában magasabb mint 40%, illetve a keverékben jelenlévő tiszta diasztereoizomerre számítva magasabb, mint 80%.
A találmány szerinti eljárás ii) lépésének az A-reakcióvázlat lépése egyik előnyös kivitelezést változata szerint a rezolválást úgy végezzük, hogy a kiválasztott (IV) általános képletű /d,d + l,d/ vagy /d) + U/ diasztereoizomer-pár formájában levő amidot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy alkalmas oldószerben vagy oldószer elegyben, például valamely, a fentiekben megadott aromás szén-hidrogénben, egy halogénezett 1-4 szénatomot tartalmazó szén-hidrogénben, 1-6 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkanolban, tetrahidro-furánban, dihidro-piránban, tetrahidro-píránban vagy ezek analógjaiban vagy ezek elegyeiben. Az így kapott oldatot vagy szuszpenziót ezután felmelegítjük, előnyösen az alkalmazott közeg forrpontjáig, és ha szuszpenzióból indultunk ki, akkor a felmelegítés során a szilárd részek majdnem teljesen feloldódnak.
Az így kapott reakcióelegyet fokozatosan lehűtjük, az előre meghatározott hőmérsékletre, hozzáadjuk egy erősen bázikus reagens katalitikus mennyiségét, és ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 6-30 órán át. Ez a hőmérséklet-érték nem döntő jelentőségű, és lényegében az alkalmazott oldószertől vagy oldószer elegytől függ. Például (de nem kizárólag), ha oldószerként egy aromás szén-hidrogént, például toluolt használunk, akkor a bázikus reagenst körülbelül 75°C és körülbelül 50°C közötti hőmérsékleten adjuk az elegyhez. Alkalmas erős bázisok például az ammónium-hidroxid, az alkálifémek rövidszénláncú alkoholátjai, mint például a nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-metilát, nátrium-izopropilát, kálium-tercierbutilát és más, hasonlók, továbbá az alkálifémek és alkáli-földfémek hidridjei, például a nátrium-hidrid, kálium-hídrid, magnézium-hidrid és a kalcium-hidrid, ezenkívül az alkálifémek és alkáli-földfémek amidjai, például a nátrium-amid, kálium-amid, kalcium-amid és ezek analógjai. A bázikus katalizátor mennyisége igen széles határok között változhat. Előnyösen a rezolválni kívánt, (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidokra számítva körülbelül 3 mól% és körülbelül 10 mól% közötti mennyiségű bázist használunk. E bázisokat előnyösen semleges gáz atmoszférában, például nitrogén atmoszférában adjuk hozzá a reakcióelegyhez.
Amint ezt a fentiekben említettük, a reakcióelegyet a katalizátor hozzáadása után bizonyos ideig (körülbelül 6—30 órán át) egy előre meghatározott hőmérsékleten tartjuk, és ezalatt az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerjének legnagyobb része kikristályosodik az elegyből.
A reakcióelegyet fokozatosan tovább hűtve a kívánt végtermék kristályosodását teljessé tesszük, majd a terméket kiszűrjük. A végső hőmérsékletet célszerűen körülbelül 45 C és körülbelül szobahőmérséklet között, vagy ez alatt választjuk meg.
Azt találtuk, hogy az amid kívánt, tiszta diasztereoizomerje frakcionált kiválásának elősegítése érdekében a reakcióelegyet ugyanezen kristályos amid kis mennyiségével beolthatjuk. A jelen találmány szerinti eljárás kivitelezése során a reakcióelegyet beolthatjuk a bázikus katalizátor hozzáadása előtt vagy utána is.
A fentiekben leírt szétválasztási módszerrel kapott, d,d vagy l,d vagy d) vagy 1J diasztereoizomer amidokat szükség esetén az adott esetben jelenlevő szennyezések eltávolítása céljából megtisztíthatjuk. Ezt a tisztítást úgy végezhetjük, hogy a terméket egy alkalmas oldószerből, például a szétválasztási eljáráshoz használt valamely oldószerből átkristályosítjuk, és ehhez az oldószerhez hozzáadhatjuk valamely gyengén savas reagens, például ecetsav kis mennyiségét. Kívánt esetben ezt a tisztítást elvégezhetjük az előtt, hogy a reakcióelegyet a fentiekben említett végső hőmérsékletre állítanánk be. Ebből a célból a gyengén savas reagens hozzáadása után a reakcióelegyet mindaddig melegítjük, míg a szilárd részek tökéletesen fel nem oldódnak majd ezután az elegyet az alkalmas végső hőmérsékletre hűtve az amid kívánt diasztereoizomeije gyakorlatilag tiszta állapotban kristályosodik ki.
A jelen eljárásban kapott tiszta diasztereoizomer amid hozama kivételesen magas. E hozam ténylegesen sohasem alacsonyabb mint 70%, mégpedig a kiindulási diasztereoizomerek keverékére számítva, nem pedig a keverékben jelenlevő tiszta diasztereoizomer amidra számítva. Más szóval, ha egy mólnyi mennyiségű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot, tehát a /d,d ♦ l,d/ vagy /dj + 1J/ diasztereoizomer-keveréket rezolváljuk, akkor a tiszta diasztereoizomert nem a maximálisan várható mennyiségben, vagyis 0,5 mólnyi mennyiségben, hanem legalább 0,7 mólnyi menynyiségben kapjuk.
Az a tény, hogy az α-naftil-propíonsavaknak dvagy 1-0-amino-alkoholokkal képzett amidjai lényegében racém eíegyeit frakcionált kristályosítás útján rezolválni lehet, teljesen új megfigyelés. A 75 12107 s számú közzétett holland szabadalmi bejelentés leírja a racém α-naftil-propionsavak bizonyos amidjait, és azt is megadja, hogy ezeket a megfelelő optikai antipódokká lehet rezolválni. Eltekintve attól, hogy e bejelentés nem ír le például amino-alkoholokkal képzett amidokat, e rezolválást elméletileg (erre sincs leírva konkrét példa) teljesen más módszerekkel lehetne elvégezni, például enzimatikus úton, vagy optikailag aktív szerves bázisokkal, például cinkonidinnel diasztereoizomei sókat lehetne képezni, majd ezeket a sókat frakcionálva lehetne kristályosítani.
Az 56 095149 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésben leírják, hogy kísérletet tettek a dJ-2(6-metoxi-2-naftil)-propionsavnak a megfelelő optikai antipódokra való szétválasztására oly módon, hogy egy optikailag aktív β-arnino -etanol-származékkal képzett megfelelő amidot kromatográfiás úton választották szét. E módszer azonban teljesen eltér a jelen találmány szerinti eljárástól, és a szakember számára meglehetősen körülményesnek tűnik, tekintettel az ipari méretekben végzett kromatográfiás eljárás nagy költségére, időigényére és térfogatigényére. E bejelentésben ténylegesen nem adnak meg konkrét példákat arra nézve, hogyan hajtják végre ezt a kromatográfiás módszerrel végzett rezolválást.
A fentieken kívül arra is rá kell mutatnunk, hogy ha a jelen találmány szerinti rezolválási eljárást erősen bázikus reagensek jelenlétében végezzük, akkor a kívánt, optikailag aktív (VI) általános képletű a-naftilpropionsavak előállításához használt utolsó köztiterméket lényegesen magasabb hozammal kapjuk, mint a szakirodalomban leírt klasszikus rezolválási eljárások során. E korábbi eljárásokban, amelyek mind egy optikailag aktív szerves bázissal képzett, diasztereoizomer-pár formájában leve- só előállításán alapulnak, ténylegesen nem lehetett a kívánt tiszta diasztereoizomer sót a rezolválni kívánt, diasztereoizomer-pár formájában levő só teljes mennyiségére számított 50%nál magasabb hozammal előállítani.
Amint ez a fentiekben említettük, a találmány szerinti eljárás ii) lépését, vagyis a rezolválást célszerűen úgy is elvégezhetjük, hogy az i) lépésben előállított (IV) általános képletű, diasztereoizopier-pár formájában levő amidot nem különítjük el. Így, a kívánt tiszta diasztereoizomer amidot kivételesen magas hozammal állíthatjuk elő, oly módc-n is, hogy a (II) általános képletű racém kiindulási vegyületet a fentiekben említett bázikus reagensnek a (II) általános képletű vegyületre számított körülbelül 3 mól% és körülbelül 15 mól% közötti mennyisége jelenlétében reagáltatjuk1 az optikailag aktív d- vagy l-|?-amino-alkoholíal, és az amidálást, majd a rezolválást a fentiekben leírt módon végezzük el. Egy jellemző, de nem kizárólagos példában, ahol a kiindulási (II) általános képletű vegyületben R3 jelentése 1 —8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, Rj jelentése metilcsoport, és Rj jelentése lúdrogénatom, továbbá az optikailag aktív d- vagy 1β-amino-alkohol d 2-amino-l-butanol és a bázikus katalizátor egy alkálifém-alkoholát, a diasztereoizomer amidot, mégpedig az N-/d-2-(l-hidroxi)-butity- d-2-(6metoxi-2-naftil)-propion-amidot a kiindulási racém vegyületre számítva 80%-nál magasabb hozammal kapjuk.
Ha figyelembevesszük, hogy a rezolválást kővető in) lépésben /az A-reakcióvázlat c lépése/ elvégzett hidrolízis hozama mindig magasabb, mint 90%, akkor ebből az következik, hogy a jelen találmány szerinti eljárás egy új és hasznos módszer az optikailag aktív a-naftil-propionsavak előállítására.
A (VI) általános képletű végtermékek előállítására úgy járunk el, hogy ii) lépésben leírt módon előállított, kiválasztott (V) általános képletű tiszta diasztereoizonier amidot savas körülmények között, például tömény vagy híg ásványi savak segítségével elhidrolizáljnk, és szükség esetén az így kapott terméket tovább tisztítjuk, hogy ezáltal a kívánt végterméket a lehető legtisztább állapotban kapjuk. Ez a tisztítási művelet azonban egyáltalán nem befolyásolja e reakcíólépés hozamát.
Ha olyan (Vf) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R2 jelentése halogénatom, akkor e csoportot katalitikusán lehasíthatjuk és hidrogénatommal helyettesíthetjük. E célra alkalmazhatjuk például a 4 423 244 számú Amerikai Egyesült Államok-belí szabadalmi leírásban ismertetett hidrogénezési eljárást. Azt találtuk továbbá, hogy ha az említett csoportot a (IV) általános képletű, diasztereoizomer-pár formájában levő amidokról hasítjuk le, akkor ezzel egyidejűleg egy frakciónak kristályosodás játszódhat le, és így a végtermék lehet a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában levő amid egyik olyan, tiszta díasztereoizomerje, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
A szakemberek előtt ismeretesek további olyan módszerek, amelyekkel a halogénatomot hidrogénatomra cserélhetjük. E csoportot a fentiekben ismertetett reakciósor bármely szakaszában lehasíthatjuk, bármely, erre alkalmas reakcióval, és ezek nem befolyásolják az eljárás végeredményét.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. Az optikai forgatóképességet egy Perkin Elmer 241 típusú készüléken határozzuk meg.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az irodalomban leírt módszerekkel állítjuk elő.
A (III) általános képletű, optikailag aktív (J-aminoalkoholok a kereskedelemben beszerezhető termékek, vagy pedig az irodalomban leírt, önmagában ismert módszerekkel előállíthatok.
1. példa
N-/d-2-(l-hidroxi)-buti]/ -dJ-2- (6-metoxi-2-naftil)propionamid /d,d + l,d/
164 ml (1,74 mól) d-2-amino-l-butanol 1000 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 203 g (0,815 mól) dJ-2- (6-metoxi-2-naftil)-propíonsav-klorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát. Negyedóra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 1000 nd vizet, és 6 normál, vizes sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és az Így kapott olajos maradékhoz 500 ml tetraklór-etilént adunk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, ily módon
213,9 g (hozam: 87) cím szerinti vegyületet kapunk. /a/K = -32,5° (c = 1%, metanol), op.: 105-126,5°C.
2. példa
N-/l-2-( 1 lüdroxi)-butil/ -dJ-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d J ♦ JJ/
73,8 ml (0,78 mól) 1-2-amino-l-butanol és 108,7 ml (0,78 mól) trietil-amin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 200 g (0,803 mól) d,l-2-(6-metoxí-2-naftil)-propionsav-klorid 500 ml diklór-metánnal készült oldatát. Félóra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 100 ml vizet, ennek hatására szilárd anyag kezd kiválni az elegyből. Ezt a szilárd anyagot enyhe melegítéssel feloldjuk, majd az oldatot lehűtjük, a szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ily módon 205,4 g (hozam: 85%) cím szerinti vegyületet kapunk, /«/ff = +31,2° (c = 1% metanol). Op.:102-125°C.
3. példa
N-/l-2-( 1 -hidroxi)-butil/-dj'2- (6-metoxi-2-naftil)-propionamid /dJ * 1J/ g (0,041 mól) dJ 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észter és 10 ml (0^212 mól) 1-2-amino-lbutanol elegyét 8 órán át 130 C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 100 ml vizet, és az oldat e6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. Az igy t szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és tetraklór-etilénből átkristályosítjuk. Hozam: 10,7 g (86,8%). /a/k° =+31,2° (c= 1%, metanol). Op.: 102 125°C.
4, példa
N-/d-2-( 1 -hidroxi)-butil/ -d,l-2-{5-bróm-6-metoxi-2naftil)-propionamid /d,d +1 .,<3/
154,6 g (0,471 mól) d,l-2-{5-bróm-6-metoxi-2naftil)-propíonsav-kloridot feloldunk 500 ml diklórmetánban, és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten, lassan hozzácsepegtetjük 47,2 ml (0,50 mól) d-2-amino-l-butahol és 104 ml (0,74 mól) trietilamin 500 ml diklór-metánnal készült oldatához. Negyedóra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 1000 ml vizet, és az elegy pH-ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 163,6 g (hozam: 91,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. /a/k° = —25,5° (c =1%, metanol). Op.: 143— 147°C.
5. példa
N-h-2-(l-hidroxi)-butil/ -d)-2^5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamid /dj +1)/
48,2 g (0,105 mól) dj-2-(5-bróm-t-metoxi-2-naftái) -propíonsav- (3-bróm-2,2-dimetil-propil)-észtert 75 ml (0,795 mól) 1-2-amíno-l-butanolban szuszpendálunk, és a reakcióelegyet 16 órán át 130 C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 200 ml diklór-metánt, és 400 ml vizet, majd az elegy pH ját 6 normál, vizes sósavval 2-re állítjuk. Az így kapott szuszpenziót 10°C hőmérsékletre hűtjük, a szilárd részeket kiszűrjük, vízzel, majd diklór-metánnal mossuk, és végül etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 34 g (hozam: 85%) cím szerinti vegyületet kapunk.
,’cr/fí =+25,4° (c = 1% metanol). Op.: 143—146°C.
6. példa
N-/d-2-(l -hidroxi)-butil/ -dJ-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d + l,d/ g (0,37 mól) dj-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-iészter és 360 nd vízmentes toluoi elegyét félórán át forraljuk, és eközben 45 ml oldószert ledesztillálunk. Utána az elegyet 90°C hőmérsékletre bűtjük, hozzáadunk 45 ml (0,47 mól) d-2-maino-l-61 butanolt, az így kapott oldatot további félórán át forraljuk, cs eközben 45 ml toluolt ledesztillálunk. Ezután a reakcióelegyet 25°C hőmérsékletre hűtjük, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 8 ml 30 tömeg%os metanolos nátrium-nietilát-oldatot (0,043 mól) és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 180 ml 3%-os, vizes sósavat, és az elegvet negyedórán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 5°C hőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel, majd toluollal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. ily módon 108 g (hozam: 96%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos az 1. példában leírt módon kapott termékkel. Op.: 105-126,5°C.
7. példa
N-/d-2( 1 -hidroxi)-butil/ -dJ-2(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d * l,d/
A cím szerinti vegyületet lényegében a 6. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a nátriuni-metilatot 50 C hőmérsékleten adjuk hozzá az elegyhez, és a reakcióelegyet nem éjszakán át szobahőmérsékleten, hanem 2 órán át 50 C hőmérsékleten keverjük. Hozam: 96%. Op.: 105-126,5°C.
8. példa
N-/d-2-( 1 -hidroxi)-butil/ -dJ-2(5-bróm-t-nietoxi-2-naftil)-propionamid jd,d + l,d/
A cím szerinti vegyületet lényegében a 6. példában leírt módon eljárva, és 390 g (0,851 mól) d,1-2(5bróm-6-inetoxi-2-naftil)-propionsaV (3-bróm-2,2-dinretil-propil)-észterből és 92 ml (0,97 mól) d-2-amino-l-butanolból kiindulva állítjuk elő. A nátríum-metilát felhasznált menpyisége a kiindulási d,'-észterre számítva: 15 mól%. Ily módon 300 g (hozam: 93%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 4. példában leírt módon előállított termék adataival. Op.: 143- 147°C.
9. példa
N-/d-2-(l-hidroxi)-butll/ -d J-2(5-bróm-t-metoxi-2-naftil)-propionamid íd,d +l,d/
A cím szerinti vegyületet a 7. példában leírt módon eljárva, és 119 g (0,37 mól) dJ-2(5-brórn-6-metoxi-2-naftiJ) -propionsav-metil-észterből kiindulva állítjuk elő. Ily módon 130 g (hozam: 92,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 4. példában leírt módon előállított termékével. Op.: 143-147°C.
10. példa
N-/d-2( 1 -hidroxi)-butil/ -d-2(6-metoxi-2-naftil)-propíonamid /d,d( g (0,10 mól), az 1., 6. vagy 7. példában leírt módon előállított N-/d-2(l -hidroxi)-butil/ -dJ-2(6metoxi-2-naftil)-propionamidot 250 ml toluolban szuszpendálunk, a szuszpenziót az oldószer forrpontjára melegítjük, és mindaddig ezen a hőmérsékleten tartjuk, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatról ledesztillálunk 100 ml toluolt, majd az oldatot fokozatosan lehűtjük, és ennek során, körülbelül 85 C hőmérsékleten a cím szerinti vegyület elkezd kikristályosodni. A hűtést további 40 percen át folytatjuk, és 60°C hőmérsékleten a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,5 ml 30 vegyes százalékos metanolos nátrium-metílát-oldatot, és az elegyet 6 órán át 60öC hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegy hőmérsékletét 1 óra alatt 52°C-ra csökkentjük, majd a szuszpenziót 14 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet gyorsan 45°C hőmérsékletre hötjük, és 6 órán át állni hagyjuk. A szilárd részeket kiszűrjük és 60 ml toluollal mossuk, ily módon 26 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kis mennyiségű l,d-izoincrt tartalmaz. Hozam: 86,7%, a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában levő anridra számítva. 15 g így kapott terméket 150 ml toluolból átkristályosítunk, ily módon 13,35 g (hozam: 89%) gyakorlatilag tiszta N-/d-2(lhidroxi)-butil/-d-2- (6-metoxi-2-naftil )-propionamídot kapunk, op.: 144-145°C.
WK - - 34° (c = 1% metanol).
11. példa d-2(6-metoxí-2-naftil)-propionspv
A 10. példában leírt átkristáyosítás útján kapott N-/d-2(l-hidroxi)-butíl/- d-2(6-metoxi-2-naftil)-propionamid teljes mennyiségét 70 ml 6 normál, vizes sósavban szuszpendáljuk, és az elegyel 45 percig forraljuk. Utána hozzáadunk 70 ml vizet, és 50° C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és 50°C hőmérsékletű vízzel mossuk. Ily módon 10,20 g (hozam: 94%) cím szerinti vegyületet kapunk.
- +65,3 C ( c= 1%, kloroform), megfelel az 1973 évi Brit Gyógyszerköny 1978. évi kiegészítésében megadott adatnak.
12. példa
N-/d-2( I -hidroxi)-butilf -d-2(6-nietoxi-2-naftil)-propionamid /d,d/
A 10. példában leírt módon járunk el, és így 27 g (hozam a kiindulási, diasztereo; omer-pár formájában levő amidra számítva: 90%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint kis mennyiségű l,d-diasztereoizomert is tartalmaz. Ezt a 27 g terméket 250 ml, 1 ml ecetsavat tartalmazó toluolból átkristáíyosítjuk, ily módon 24,2 g tiszta N-/d-2(l-hidroxi)-butil/ -d-2(6-metoxi-2-naftil)-propíonsavat kapunk, amelynek jellemző adatai azomosak a 10. példában leírt módon előállított termékével.
A d,d-diasztereoizomert all. példában leírt módon hidrolízáljuk el, és ily módon 94%-os hozammal kapjuk a d-2^6-metoxi-2-naftil)-propionsavat.
Ml·) = +64,5d (c = 1% kloroform), szintén megfelel az 1973. évi Brit Gyógyszerköny 1978. évi kiegészítésében megadott adatnák.
13. példa
N-/d-2(l -hidroxi)-butil/ -d-2(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d/
150 g (0,5 mól) N-/d-2(l-hidroxi)-butil/ -d)-2(6metoxi-2-naftil)-priponanüdot forralás közben feloldunk 1000 ml toluolban. Az elegyről ledesztillálunk 250 ml oldószert, majd a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában lassan 85°C hőmérsékletre hűtjük, 0,5 g előzőleg előállított, cím szerinti ve^yülettel beoltjuk, majd 1 óra altt tovább hűtiük 70 C hőmérsékletig. Ezután hozzáadunk 7,5 ml 30 tönreg%-os metanolos nátrium-metilát oldatot, az elegyet 4 órán át 70°C hőmérsékleten tartjuk, utána 1 óra alatt 60°C hőmérsékletre hőtjük, majd éjszakán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána a reakcióelegyhez hozzáadunk 5 ml ecetsavat, 105°C hőmérsékletre melegítjük és végül 3 óra alatt 45°C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott kristályos, szilárd anyagot a 10. vagy 12. példában leírt módon különítjük el. Ily módon 132 g (hozam a kiindulási, diasztereoizomer-pár formájában levő amidra számítva: 88%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 10. példában leírt módon előállt tott termékével.
14. példa d-2 -(6 -me toxi-2 -naftil)-propionsav
120 g (0,4 mól), a 13. példában leírt módon előállított terméket 560 ml víz és 88 ml 48 tömeg%-os kénsav eledében szuszpendálunk, és az elegyet 11 órán át 98 v hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet 60°C hőmérsékletre hűtjük, a szilárd részeket kiszűrjük és 50°C hőmérsékletű vízzel mossuk. Ezt a szilárd anyagot 500 ml vízben szuszpendáljuk, és az elegy pH-ját 30%-os, vizes nátrium-hidroxid oldattal 10,5-re állítjuk. Az így kapott oldatot kétszer 100 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket elöntjük, a vizes részhez 400 ml vizet adunk, és Dicalit-rétegen átszűrjük. Az opálos szűrletet 40°C hőmérsékletre melegítjük, pH-ját 6 normál, vizes sósavval 3,0-ra állítjuk, ekkor az oldatból szilárd csapadék válik ki. A csapadékos elegyet negyedórán át 60C hőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd részeket kiszűrjük, 300 ml 60°C hőmérsékletű vízzel mossuk és szárítószekrényben megszárítjuk. Ily módon 84 g (hozam: 91,3%) különösen tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
/oc/y = +66,7° (c = 1% kloroform), megfelel az 1973. évi Brit Gyógyszerkönyv 1978. évi kiegészítésében megadott adatnak.
15. példa
N -/d -2 ( 1 -hidroxi)-bu til j -d -2 -(6 -me toxi -2 -n af til)-pro pionamid /d,d/ g (0,24 mól) d j-2-(6-metoxi-2-naftiI)-propionsav -metil-észter, 30 ml (0,32 mól) d-2-ainino-l-butanol és 5,5 ml (0,03 mól) tömeg% metanolos nátriummetilát oldat elegyet nitrogén-atmoszférában 360 ml toluolba öntjük, az elegyet 2 órán át 50°C hőmérsékleten, majd további 15 órán át 60° C hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzáadunk 1,7 ml ecetsavat, majd a reakcióelegyet mindaddig tovább melegítjük, míg a szilárd részek tökéletesen fel nem oldódnak. Ezt követően az elegy hőmérsékletét gyorsan 70°C-ra emeljük, és az oldatot 0,3 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel .beoltjuk. Ezután a reakcióelegyet 2 óra alatt 30 C hőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, toluollal mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 62,5 g (hozam a kiindulási dj-észterre számítva:, 84,6%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek jellemző adatai azonosak a 10, példában leírt módon előállított termékével.
16. példa
N-/l-2-(J -hidroxi)-butil/-_ l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid /1,1/ g (0,0332 mól), a 2. példában leírt módon előállított N-/l-2-(l-hidroxi)-butil/ -d)-2-(6-metoxi-2naftil)-propionamidot 100 ml, 4 ml trietil-amint tartalmazó toluolban szuszpendálunk, és az elegyet 90° C hőmérsékletre melegítjük. Utána a reakcióelegy hőmérsékletét 1 óra alatt 83°C-ra csökkentjük, 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel beoltjuk, majd 2 óra alatt 40°C hőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, toluollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 4,4 g (hozam a kiindulási vegyületben jelenlevő IJ-diasztereoizomerre számítva: 88%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145°C.
ja/ff = —343° (c = 1%, metanol).
17? példa
N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/ -d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d/ g (0,0263 mól), a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/ -d)-2-(5bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamidot 75 ml N,Ndimetil-formamid és 25 ml víz elegyében szuszpendálunk, az így kapott szuszpenziót addig melegítjük, míg tiszta oldatot nem kapunk, majd az oldatot gyorsan 35 C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 0,1 g cím szerinti vegyületet, majd 4 óra alatt 10°C hőmrsékletre hűtjük. A kapott kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, N,N-dimetil-formamid és víz 3 : 1 arányú elegyével (10 ml) mossuk, majd megszárítjuk.
Ily módon 4 g (hozam a kiindulási anyagban jelenlevő d,d-izomerre számítva: 80%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 170-171°C.
/«/H“ = -34,4° (c = 1% metanol).
példa
N-/d-2-( 1 -hidroxi)-butil/ -d-2-(5-bróm-t-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d/ g (0,0263 mól), a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított N-/d-2j 1-hidroxi)-butil/ -d)-2-(5bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionamidot 100 ml aceton és 50 ml víz. elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenziót 40°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten beoltjuk 0,1 g előzőleg előállított, cím szerinti vegyülettel, majd 4 óra alatt 25° C hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályos, szilárd anyagot kiszűrjük, aceton és víz 2 : 1 arányú elegyével (8 ml) mossuk, majd megszárítjuk.
Ily módon 4 g (hozam a kiindulási anyagban jelenlevő d,d-izomerre számítva: 80%) gyakorlatilag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 170—171 C.
19. példa d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav
A cím szerinti vegyületet lényegében all. példában leírt módon eljárva,és 3,3 g (0,0087 mól) N-/d-2(1 -hidroxi)-butil/ -d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naf,til)-própionamidból kiindulva állítjuk elő. Hozam: 2,6 g (96%).
M/j’ = +45,5° (c = 1%, kloroform).
20. példa
N-/d-2-(l-hidroxi)-butil/-d-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionamid /d,d/ g (0,0789 mól), a 4., 8. vagy 9. példában leírt módon előállított amidot 60 ml 2-metoxi-etanol és 42 ml víz elegyében szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 11,8 ml 40 vegyes százalékos, vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegy hőmérsékletét 60°C-ra emeljük. Utána hozzáadunk 1,2 g Raneynikkelt, majd lassan hozzácsepegtetjük 5,7 ml 100%os hidrazin-hidrát 5,7 ml vízzel készült elegyét. Az adagolás befejeztével a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 1 órán át 50°C hőmérsékleten tartjuk, majd 40° C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk.
Ily módon 10,2 g (hozam: 43%) N-/d-2-(l-lúdroxi)butil/-d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamidot kapunk.
A jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként az alábbi (II) általános képletű vegyületeket használhatjuk:
d,l-2-(6-metoxi-2-naftil)-proiponsav-butil -észter, d)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavhexil-észter, dJ-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-heptil -észter, d J-2 -(6-metoxi-2 -naftil )-propionsav-ne opent il-észter, dJ-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-{3-bróm-2,2dimetil-propil)-észter,
d)-2(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-(2bróm-etil)-észter, dJ-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-/(3bróm-2-metil-2-propil)-propü/-észter, dJ-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav- /(3-bróm-2me til-2-propil)-propil/-észter, dJ-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav- 1(3bróm-2-metil-2-izopropil)-propil/-észter, d,l-2-(6-metoxi-2-naftiI)-propionsav-/(3-bróm-2metil-2-izopropil)-proipil/-észter, dJ-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-/(3bróm-2-metil-2-fenil)-propiI/-észter, dJ-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-/(3-bróm-2metil-2-fenil)-propil/-észter, dJ-2-/(butiriloxi)-karboniI/-2-(6-metoxi-2-naftil)etán,
d)-2-/(benzoiloxi)-karbonil/-2-(6-metoxi-2-nafti])etán, d J-2-/(benzoiloxi)-karbonil/-2-(5-bróm-t-metoxi-2naftil)-etán.
Claims (17)
1. Eljárás az (1) általános képletű, ahol Rí jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, anaftil-propionsavak optikai antipódokból álló racém keverékeinek szétválasztására, azzal jelllemezve, hogy
i) valamely (II) általános képletű, ahol
Rj és R2 jelentése a fenti, és
R3 jelentése hidroxilcsoport, 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 2—6 szénatomot tartalmazó alifás aciloxicsoport, benzoiloxicsoport, helyettesített benzoiloxicsoport, szulfoniloxicsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-szulfoniloxi-csoport, benzol-szulfoniloxi-csoport, 4-metil-benzol-szulfoniloxi-csoport, 2imidazolil-karboniloxi-csoport vagy halogénatom, vegyületet adott esetben egy semleges szerves oldószer és adott esetben egy erősen bázikus reagens katalitikus mennyisége jelenlétében, szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten egy (III) általános képletű, ahol
R4 jelentése egy primer vagy szekunder alkoholból leszármaztatható csoport, amely az aminocsoporttal együtt egy optikailag aktív β-amino-alkoholt képez, és jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol az (a) általános képletben
R5 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, primer hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó aíkilcsoport, merkapto-metilcsoport, metil-merkapto-etil-csoport, fenilcsoport, hidroxi-fenil-csoport, fenil-metil-csoport, hidroxi-fenil-metil-csoport, naftilcsoport, indolilcsoport vagy imidazolíl-csoport, a (b) általános képletben Re jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, hidroxi-fenil-csoport, dihidroxi-feníl-csoport vagy (4-hidroxi-3-metoxi)-fenil-csoport, vegyület d- vagy 1 formájával reagáltatunk, és így egy diasztereoizomer-pár formájában levő (IV) általános képletű ahol Rj, R2 és R4 jelentése a fenti, amidot kapunk, amelyet kívánt esetben dehalogénezünk, majd ii) az említett, diasztereoizomer-pár formájában levő amidot a tiszta diasztereizomer amidokra választjuk szét oly módon, hogy a diasztereoizomer-pár formájában levő amidot forrón feloldjuk egy alkalmas oldószerben vagy oldószer elegy ben, majd az oldat hőmérsékletét fokozatosan mindaddig csökkentjük, míg az (V) általános képletű, ahol R,, R2 és R4 jelentése a fenti, kevésbé oldódó diasztereoizomer amid teljesen ki nem válik, ahol ezt a szétválasztási lépést kívánt esetben egy erősen bázikus reagens jelenlétében végezzük, és kívánt esetben a terméket dehalogénezzük, majd iii) az így kapott, tiszta diasztereoizomer amidot savas körülmények között elhidrolizáljuk,majd kívánt esetben az R2 helyén halogénatomot tartalmazó terméket dehalogénezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol
Rj jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R3 jelentése hidroxilcsoport, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alifás aciloxiesoport, benzoiloxicsoport vagy halogénatom.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol
Rt jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és R3 jelentése 1—8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, halogénatommal és/vagy fenilcsoporttal helyettesített, 1-8 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy halogénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű β-aminoalkoholt használunk, ahol a (III) általános képletben R4 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
Rs és R6 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű 0-aminoalkoholt használunk, ahol a (fii) általános képletben R4 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése etilcsoport.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű, optikailag aktív 0-amino-alkoholt a (II) általános képletű vegyület 1 mólnyi mennyiségére számítva körülbelül 1 mól és körülbelül 10 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 lein e z v e, hogy semleges szerves oldószerként, amelyben a (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk, valamely aromás szén-hidrogént vagy halogénezett, 1—4 szénatomot tartalmazó szén-hidrogént használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyük te két egy erősen bázikus reagens jelenlétében reagál-91
196.582 tatjuk.
9. A 8, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az erősen bázikus reagenst körülbelül 3 ntól% és körülbelül 15 mól% közötti mennyiségben használjuk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy erősen bázikus reagenst egy alkálifém 1—4 szénatomot tartalmazó alkoholátját használjuk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e z v e, hogy az ii) reakciólépésben oldószerként rövidszénláncú alifás ketont (önmagában vagy vízzel készült elegye formájában), egy rövidszénláncú alifás vagy N,N-di-(rövidszén]áncú alkil)-amidját (önmagában vagy vízzel készült elegye formájában), vagy 2metoxi-e tanolt használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) reakciólépést valamely bázikus reagens, például ammónium-hidroxid, alkálifém-(rövidszénláncú alkoholét) vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidrid vagy -amid jelenlétében végezzük.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus reagensként egy alkálifém rövidszénláncú alkoholátját használjuk.
14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, azzal 5 jellemezve, hogy a bázikus reagenst, a diasztereoizomer-pár formájában levő amid mennyiségére szá*mítva 3 mól% és 10 mól% közötti mennyiségben használjuk.
15. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e . _ m e z v e, hogy a b) reakciólépésben rezolválni kívánt, ’ U diasztereoizomer-pár formájában levő amid oldatát á kevésbé oldható, tiszta diasztereoizomerrel beoltjuk.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) reakciólépésben előállított (IV) átalános képletű, diasztereoizomer-pár formájában lejg vő amidot elkülönítés nélkül, áz ii) reakciólépésben közvetlenül az (V) általános képletű tiszta diasztereoizomer amidokra választjuk szét.
17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 e m e zve, hogy az (V) általános képletű tiszta diasztereoizomer amidokat tömény vagy hígított ásványi sa2C vak segítségével hidrolizáljuk el.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT8303632A IT1208109B (it) | 1983-11-23 | 1983-11-23 | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT36078A HUT36078A (en) | 1985-08-28 |
HU196582B true HU196582B (en) | 1988-12-28 |
Family
ID=11110920
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU844337A HU196582B (en) | 1983-11-23 | 1984-11-22 | Process for separating racem mixtures of optically active alpha-naphthyl-propionic acids |
HU885013A HU199777B (en) | 1983-11-23 | 1984-11-22 | Process for production of alpha-naphtil propionamids |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU885013A HU199777B (en) | 1983-11-23 | 1984-11-22 | Process for production of alpha-naphtil propionamids |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4661628A (hu) |
EP (1) | EP0143371B2 (hu) |
JP (1) | JPH0610155B2 (hu) |
KR (1) | KR900001006B1 (hu) |
AR (1) | AR241700A1 (hu) |
AT (1) | ATE32601T1 (hu) |
AU (1) | AU569351B2 (hu) |
CA (1) | CA1226296A (hu) |
DE (2) | DE3469437D1 (hu) |
DK (1) | DK166271C (hu) |
ES (1) | ES8604093A1 (hu) |
FI (1) | FI83073C (hu) |
GR (1) | GR81019B (hu) |
HU (2) | HU196582B (hu) |
IE (1) | IE58430B1 (hu) |
IL (1) | IL73416A (hu) |
IT (1) | IT1208109B (hu) |
NO (1) | NO160359C (hu) |
NZ (1) | NZ210133A (hu) |
PT (1) | PT79527B (hu) |
YU (1) | YU42907B (hu) |
ZA (1) | ZA848639B (hu) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
US4912248A (en) * | 1987-05-18 | 1990-03-27 | The Procter & Gamble Company | Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation |
AU611699B2 (en) * | 1987-07-31 | 1991-06-20 | American Home Products Corporation | Naphthalene propionic acid derivatives |
EP0338645B1 (en) * | 1988-04-21 | 1996-05-22 | Gist-Brocades N.V. | Process for producing an optically active 2-arylpropionic acid |
IT1271800B (it) * | 1994-12-27 | 1997-06-09 | Zambon Spa | Processo di preparazione degli enantiomeri dell'acido 2- (2-fluoro- 4-bifenil) propionico |
DE10108470A1 (de) * | 2001-02-22 | 2002-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone |
US6500963B2 (en) | 2001-02-22 | 2002-12-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Process for preparing optically active dihydropyrones |
DE10257761A1 (de) | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Dihydropyrone |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3553257A (en) * | 1966-09-16 | 1971-01-05 | American Cyanamid Co | Preparation of d-2-amino-1-butanol salts |
US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
US3686183A (en) * | 1969-03-24 | 1972-08-22 | Syntex Corp | Preparation of optical isomers of arylalkylacetic acids |
ZA70809B (en) * | 1969-03-24 | 1971-09-29 | Syntex Corp | Amine salts of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)propionic acids and processes for the preparation thereof |
US3651106A (en) * | 1969-09-30 | 1972-03-21 | Syntex Corp | Preparation of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid -1-propanol and propanal and intermediates therefor |
US3683015A (en) * | 1970-11-04 | 1972-08-08 | Norman H Dyson | Resolution of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic |
US3904683A (en) * | 1972-08-10 | 1975-09-09 | Syntex Corp | Process for the resolution of d- and 1-2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid |
US4246193A (en) * | 1979-11-26 | 1981-01-20 | Syntex Corporation | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
CH641432A5 (de) * | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
JPS5822139B2 (ja) * | 1979-12-28 | 1983-05-06 | 日清製粉株式会社 | dl−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)−プロピオン酸の光学分割法 |
IT1154663B (it) * | 1980-07-30 | 1987-01-21 | Alfa Chimica Italiana Spa | Procedimento per la risoluzione in antipodi ottici di miscele di acidi d- e l-2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
FI82680C (fi) * | 1981-12-11 | 1991-04-10 | Syntex Pharma Int | Framstaellning av - arylalkansyror. |
FI831820L (fi) * | 1982-05-27 | 1983-11-28 | Syntex Pharma Int | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(6-metoxi-2-naftyl)-propionsyra och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt av nya mellanprodukter anvaenda vid deras framstaellning |
IT1203605B (it) * | 1985-04-18 | 1989-02-15 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscigli racemi di acidi e naftilpropionici |
-
1983
- 1983-11-23 IT IT8303632A patent/IT1208109B/it active
-
1984
- 1984-11-04 IL IL73416A patent/IL73416A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-05 US US06/668,301 patent/US4661628A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-05 ZA ZA848639A patent/ZA848639B/xx unknown
- 1984-11-07 NZ NZ210133A patent/NZ210133A/en unknown
- 1984-11-07 AT AT84113430T patent/ATE32601T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 EP EP84113430A patent/EP0143371B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-07 DE DE8484113430T patent/DE3469437D1/de not_active Expired
- 1984-11-07 DE DE198484113430T patent/DE143371T1/de active Pending
- 1984-11-14 AU AU35412/84A patent/AU569351B2/en not_active Ceased
- 1984-11-15 CA CA000467903A patent/CA1226296A/en not_active Expired
- 1984-11-21 PT PT79527A patent/PT79527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 DK DK554384A patent/DK166271C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 FI FI844592A patent/FI83073C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 NO NO844647A patent/NO160359C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 YU YU1967/84A patent/YU42907B/xx unknown
- 1984-11-22 JP JP59247874A patent/JPH0610155B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-22 KR KR1019840007318A patent/KR900001006B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 GR GR81019A patent/GR81019B/el unknown
- 1984-11-22 HU HU844337A patent/HU196582B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 ES ES537876A patent/ES8604093A1/es not_active Expired
- 1984-11-22 HU HU885013A patent/HU199777B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-11-22 IE IE298884A patent/IE58430B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-23 AR AR84298713A patent/AR241700A1/es active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK283663B6 (sk) | Spôsob prípravy kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej | |
JPH05125051A (ja) | 立体構造の均一な置換された(キノリン−2−イル−メトキシ)−フエニル酢酸の合成方法 | |
HU196582B (en) | Process for separating racem mixtures of optically active alpha-naphthyl-propionic acids | |
HU213473B (en) | Process for preparing flunixin | |
US4665212A (en) | Process for preparing 2-(4-hydroxyphenoxy) alkanoic acid compounds | |
EP0204911B1 (en) | A new process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphthylpropionic acids | |
EP0182279B1 (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
JP2688712B2 (ja) | ハロゲン置換キノリン誘導体の製造法 | |
CA2546694A1 (en) | A process for resolving, optionally substituted, mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
US20130060031A1 (en) | Process for the preparation of highly pure ambrisentan | |
JP4404476B2 (ja) | 3−シアノ−2,4−ジハロゲノ−5−フルオロ安息香酸の製造方法 | |
EP0179487B1 (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
EP1367050A1 (en) | 2-methylindole-4-acetic acid, process for producing the same, and process for producing intermediate therefor | |
JP3823385B2 (ja) | 2,4,5−トリフルオロ−3−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類の製造方法 | |
JP4258590B2 (ja) | ハロゲン置換キノリン誘導体の製造方法 | |
JPH09110783A (ja) | 4−アルコキシサリチル酸類の製造方法 | |
JP4172931B2 (ja) | 1−アルキル−5−ハイドロキシピラゾールの製造法 | |
JP3799580B2 (ja) | N−置換−n−スルホニルアミド類の製造方法 | |
JPH0124782B2 (hu) | ||
US6281379B1 (en) | Process for producing norstatin derivatives | |
JP2003252869A (ja) | 3−アミノ−6−ニトロクマリンの製造方法 | |
JPS6393748A (ja) | 2−(4−置換フエニル)プロピオン酸誘導体の製造法 | |
JPH07179452A (ja) | ジヒドロクロマンカルボン酸類及びその製造方法 | |
JPH0372054B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.R.L., IT |
|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ALFA CHEMICALS ITALIANA S.P.A., IT |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |