JPH0610155B2 - ａ‐ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法 - Google Patents
ａ‐ナフチルプロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法Info
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- JPH0610155B2 JPH0610155B2 JP59247874A JP24787484A JPH0610155B2 JP H0610155 B2 JPH0610155 B2 JP H0610155B2 JP 59247874 A JP59247874 A JP 59247874A JP 24787484 A JP24787484 A JP 24787484A JP H0610155 B2 JPH0610155 B2 JP H0610155B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/06—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid amides
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は炭素数１〜６個のアルキル基；Ｒ２は水
素原子、ハロゲン原子、メルカプト基、炭素数１〜６個
のアルキルチオ基、フエニルチオ基、ベンジルチオ基、
炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、ベンゼンスル
ホニル基、ハロゲン原子または炭素数１〜４個のアルキ
ル基で置換されたベンゼンスルホニル基である）で示さ
れるα−ナフチル−プロピオン酸のラセミ混合物の新規
な光学分割法に関する。
素原子、ハロゲン原子、メルカプト基、炭素数１〜６個
のアルキルチオ基、フエニルチオ基、ベンジルチオ基、
炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、ベンゼンスル
ホニル基、ハロゲン原子または炭素数１〜４個のアルキ
ル基で置換されたベンゼンスルホニル基である）で示さ
れるα−ナフチル−プロピオン酸のラセミ混合物の新規
な光学分割法に関する。
［従来の技術］ α−ナフチル−プロピオン酸はその生物学的性質が文献
によって知られている。ナフチル基が結合した不斉炭素
原子の存在によって、ｄ−体またはｌ−体に対応する光
学的に活性な異性体とそれらのラセミ混合物の両方の形
で存在することが可能である。
によって知られている。ナフチル基が結合した不斉炭素
原子の存在によって、ｄ−体またはｌ−体に対応する光
学的に活性な異性体とそれらのラセミ混合物の両方の形
で存在することが可能である。
式(I)の化合物においてＲ１がメチル基でＲ２が水素原
子のｄ−体、すなわちｄ−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸はすぐれた消炎作用を有し、と
くに興味がもたれている。
子のｄ−体、すなわちｄ−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸はすぐれた消炎作用を有し、と
くに興味がもたれている。
その化合物は米国特許第3904682号明細書に初めて記載
され、ナプロキセンとして国際的に知られている。
され、ナプロキセンとして国際的に知られている。
その製法のいくつかが特許文献を含む技術文献で報告さ
れている。典型的にそれらの方法は、ｄ，ｌ−２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸やその前駆
体の合成、それに続くシンコニジン、デヒドロアビエチ
ルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（一般的にはＮ
−アルキル−Ｄ−グルカミン）のような光学的に活性な
有機塩基との塩の形成を経る光学的対掌体の分割を意図
している（たとえばフランス特許第2035846号明細書、
米国特許第3683015号明細書、同第4246164号明細書、同
第4246193号明細書および同第4423244号明細書参照）。
れている。典型的にそれらの方法は、ｄ，ｌ−２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン酸やその前駆
体の合成、それに続くシンコニジン、デヒドロアビエチ
ルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（一般的にはＮ
−アルキル−Ｄ−グルカミン）のような光学的に活性な
有機塩基との塩の形成を経る光学的対掌体の分割を意図
している（たとえばフランス特許第2035846号明細書、
米国特許第3683015号明細書、同第4246164号明細書、同
第4246193号明細書および同第4423244号明細書参照）。
［発明が解決しようとする問題点］ それらのすべての分割方法には多かれ少なかれ致命的な
欠陥がある。たとえば所望の異性体の塩を純粋な形でう
るために、何度か再結晶を行なう必要がある。加えて、
それらの作業性は分割される物質の純度にかなり影響さ
れる。
欠陥がある。たとえば所望の異性体の塩を純粋な形でう
るために、何度か再結晶を行なう必要がある。加えて、
それらの作業性は分割される物質の純度にかなり影響さ
れる。
これらの欠陥をなくそうとする試みは、ナプロキセン、
一般的には光学的に活性なα−ナフチル−プロピオン酸
の立体特異的合成にいたった（ヨーロッパ特許公開第81
993号公報および同第110671号公報参照）。しかしなが
ら本発明者らの経験によると、これらの手順はグリニャ
ー試薬の使用やコンフィギュレーションの反転の可能性
といった多くの問題点があるように思われる。
一般的には光学的に活性なα−ナフチル−プロピオン酸
の立体特異的合成にいたった（ヨーロッパ特許公開第81
993号公報および同第110671号公報参照）。しかしなが
ら本発明者らの経験によると、これらの手順はグリニャ
ー試薬の使用やコンフィギュレーションの反転の可能性
といった多くの問題点があるように思われる。
それゆえ、光学的に活性なα−ナフチル−プロピオン酸
の生成のためには有効で経済的な分割法が必要とされ
る。
の生成のためには有効で経済的な分割法が必要とされ
る。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は、一般式(I)で示されるα−ナフチル−プロピ
オン酸の実質的なラセミ混合物の新規な光学分割法に関
する。
オン酸の実質的なラセミ混合物の新規な光学分割法に関
する。
すなわち本発明においては、一般式（II）： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ、Ｒ３は水酸基、
炭素数１〜８個のアルコキシ基、ハロゲン原子かフエニ
ル基またはその両方で置換された炭素数１〜８個のアル
コキシ基、炭素数２〜６個の脂肪族アシロキシ基、ベン
ゾイロキシ基、置換ベンゾイロキシ基、スルホニロキシ
基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニロキシ基、ベン
ゼンスルホニロキシ基、４−メチル−ベンゼンスルホニ
ロキシ基、ハロゲン原子および２−イミダゾリル−カル
ボニロキシ基から選ばれる基である）で示されるα−ナ
フチル−プロピオン酸の実質的なラセミ混合物を一般式
Ｒ４−NH2で示される物質［式中、Ｒ４は−NH2基と結合
して光学的に活性なｄ−またはｌ−β−アミノアルコー
ルを形成する第１アルコールまたは第２アルコールの残
基であり、式 または式 （式中、Ｒ５は炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１
〜４個の第１ヒドロキシアルキル基、メルカプトメチル
基、メチルチオエチル基、フエニル基、ヒドロキシフエ
ニル基、フエニルメチル基、ヒドロキシフエニルメチル
基、ナフチル基、インドリル基またはイミダゾイル基で
あり、Ｒ６は炭素数１〜６個のアルキル基、フエニル
基、ヒドロキシフエニル基、ジヒドロキシフエニル基ま
たは（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）フエニル基であ
る）から選ばれる基］と反応させ、一般式（IV）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同じ）で示され
るアミドのジアステレオ異性体のペアを生成する。この
一対のアミドのジアステレオ異性体は、次に任意に塩基
性触媒下で、適当な溶媒から分別結晶させることによっ
て対応する一方のアミドのジアステレオ異性体に分割さ
れる。所望の光学的な活性なα−ナフチル−プロピオン
酸のアミドのジアステレオ異性体は最後に酸加水分解さ
れる。
炭素数１〜８個のアルコキシ基、ハロゲン原子かフエニ
ル基またはその両方で置換された炭素数１〜８個のアル
コキシ基、炭素数２〜６個の脂肪族アシロキシ基、ベン
ゾイロキシ基、置換ベンゾイロキシ基、スルホニロキシ
基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニロキシ基、ベン
ゼンスルホニロキシ基、４−メチル−ベンゼンスルホニ
ロキシ基、ハロゲン原子および２−イミダゾリル−カル
ボニロキシ基から選ばれる基である）で示されるα−ナ
フチル−プロピオン酸の実質的なラセミ混合物を一般式
Ｒ４−NH2で示される物質［式中、Ｒ４は−NH2基と結合
して光学的に活性なｄ−またはｌ−β−アミノアルコー
ルを形成する第１アルコールまたは第２アルコールの残
基であり、式 または式 （式中、Ｒ５は炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１
〜４個の第１ヒドロキシアルキル基、メルカプトメチル
基、メチルチオエチル基、フエニル基、ヒドロキシフエ
ニル基、フエニルメチル基、ヒドロキシフエニルメチル
基、ナフチル基、インドリル基またはイミダゾイル基で
あり、Ｒ６は炭素数１〜６個のアルキル基、フエニル
基、ヒドロキシフエニル基、ジヒドロキシフエニル基ま
たは（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）フエニル基であ
る）から選ばれる基］と反応させ、一般式（IV）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同じ）で示され
るアミドのジアステレオ異性体のペアを生成する。この
一対のアミドのジアステレオ異性体は、次に任意に塩基
性触媒下で、適当な溶媒から分別結晶させることによっ
て対応する一方のアミドのジアステレオ異性体に分割さ
れる。所望の光学的な活性なα−ナフチル−プロピオン
酸のアミドのジアステレオ異性体は最後に酸加水分解さ
れる。
本発明の方法はつぎの反応式のように表わすことができ
る。
る。
式（IV）および式（Ｖ）に示されるアミドのジアステレ
オ異性体に関して、記号d,d;l,d;d,lおよびl,lのそれぞ
れの最初の文字はα−ナフチル−プロピオン酸部分に関
しており、２番目の文字はアミノアルコール残基に関す
るものであることは当業者に明らかであろう。
オ異性体に関して、記号d,d;l,d;d,lおよびl,lのそれぞ
れの最初の文字はα−ナフチル−プロピオン酸部分に関
しており、２番目の文字はアミノアルコール残基に関す
るものであることは当業者に明らかであろう。
本明細書において、炭素数１〜４個のアルキル基および
炭素数１〜６個のアルキル基は、たとえばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ターシャリブチル基、セカンダリブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基とその構造異性体
のような１〜４個および１〜６個の炭素原子からなる直
鎖状または分岐鎖状アルキル基を示す。
炭素数１〜６個のアルキル基は、たとえばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ターシャリブチル基、セカンダリブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基とその構造異性体
のような１〜４個および１〜６個の炭素原子からなる直
鎖状または分岐鎖状アルキル基を示す。
炭素数１〜８個のアルコキシ基とは、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ターシャリブトキシ基、ｎ−ペ
ンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチル−ヘキシ
ルオキシ基、２−エチル−ブチルオキシ基、２−メチル
−２−イソプロピル−プロポキシ基および２−メチル−
２−ブチル−プロポキシ基のような直鎖状または分岐状
のアルコキシ基を示す。炭素数２〜６個の脂肪族アシル
オキシ基は実質的にアセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ｎ−ペ
ンタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基およびｎ−ヘ
キサノイルオキシ基を示す。ハロゲン原子はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。置換ベン
ゾイルオキシ基は、たとえば２−、３−または４−クロ
ロベンゾイルオキシ基、２−、３−または４−メチルベ
ンゾイルオキシ基、２−、３−または４−メトキシベン
ゾイルオキシ基または３，４，５−トリメトキシベンゾ
イルオキシ基である。
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、イソブトキシ基、ターシャリブトキシ基、ｎ−ペ
ンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、イソペンチル
オキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、４−メチル−ヘキシ
ルオキシ基、２−エチル−ブチルオキシ基、２−メチル
−２−イソプロピル−プロポキシ基および２−メチル−
２−ブチル−プロポキシ基のような直鎖状または分岐状
のアルコキシ基を示す。炭素数２〜６個の脂肪族アシル
オキシ基は実質的にアセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ｎ−ペ
ンタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基およびｎ−ヘ
キサノイルオキシ基を示す。ハロゲン原子はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。置換ベン
ゾイルオキシ基は、たとえば２−、３−または４−クロ
ロベンゾイルオキシ基、２−、３−または４−メチルベ
ンゾイルオキシ基、２−、３−または４−メトキシベン
ゾイルオキシ基または３，４，５−トリメトキシベンゾ
イルオキシ基である。
より好ましい一般式（II）で示される出発物質は、Ｒ１
が炭素数１〜６個のアルキル基、Ｒ２が水素原子または
ハロゲン原子で、Ｒ３が水酸基、炭素数１〜８個のアル
コキシ基、ハロゲン原子かフェニル基またはその両方で
置換された炭素数１〜８個のアルコキシ基、ベンゾイル
オキシ基およびハロゲン原子から選ばれた基であるもの
である。
が炭素数１〜６個のアルキル基、Ｒ２が水素原子または
ハロゲン原子で、Ｒ３が水酸基、炭素数１〜８個のアル
コキシ基、ハロゲン原子かフェニル基またはその両方で
置換された炭素数１〜８個のアルコキシ基、ベンゾイル
オキシ基およびハロゲン原子から選ばれた基であるもの
である。
最も好ましい一般式（II）で示される出発物質は、Ｒ１
が炭素数１〜６個のアルキル基、Ｒ２が水素原子または
ハロゲン原子で、Ｒ３が炭素数１〜８個のアルコキシ
基、ハロゲン原子かフェニル基またはその両方で置換さ
れた炭素数１〜８個のアルコキシ基から選ばれた基であ
るものである。
が炭素数１〜６個のアルキル基、Ｒ２が水素原子または
ハロゲン原子で、Ｒ３が炭素数１〜８個のアルコキシ
基、ハロゲン原子かフェニル基またはその両方で置換さ
れた炭素数１〜８個のアルコキシ基から選ばれた基であ
るものである。
前記の反応式によれば、本発明の分割法の第１工程で
は、一般式（II）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）で示され
るα−ナフチル−プロピオン酸の実質的なセラミ混合物
を一般式Ｒ４−NH2（これは光学活性のｄ−体またはｌ
−体のβ−アミノアルコールであり、Ｒ４は前記と同
じ）で示される物質と反応させることによってアミドの
ジアステレオ異性体のペアを生成する。光学的に活性な
β−アミノアルコールのいくつかは本発明の目的に有用
であることが確かめられている。したがって、ここで扱
われている新規な分割法はＲ４−NH2の選択によって制
限されることはないであろう。特に好結果をもたらす光
学活性のβ−アミノアルコールは、Ｒ４が 残基または 残基（式中、Ｒ５およびＲ６は前記のうち炭素数１〜６
個のアルキル基である）であるものであり、たとえばｄ
−またはｌ−２−アミノ−１−プロパノール（Ｒ５がメ
チル基）、ｄ−またはｌ−２−アミノ−１−ブタノール
（Ｒ５がエチル基）、ｄ−またはｌ−２−アミノ−３−
メチル−１−ブタノール基（Ｒ５がイソプロピル基）、
ｄ−またはｌ−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノ
ール基（Ｒ５がイソブチル基）、ｄ−またはｌ−２−ア
ミノ−１ペンタノール基（Ｒ５がプロピル基）、ｄ−ま
たはｌ−２−アミノ−１−ヘキサノール基（Ｒ５がｎ−
ブチル基）、ｄ−またはｌ−２−アミノ−１−ヘプタノ
ール（Ｒ５がペンチル基）基、ｄ−またはｌ−２−アミ
ノ−１−オクタノール基（Ｒ５がｎ−ヘキシル基）、ｄ
−またはｌ−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ブタ
ノール基（Ｒ５がターシャリブチル基）、ｄ−またはｌ
−１−アミノ−２−プロパノール基（Ｒ６がメチル
基）、ｄ−またはｌ−１−アミノ−２−ブタノール基
（Ｒ６がエチル基）、ｄ−またはｌ−１−アミノ−３−
メチル−２−ブタノール基（Ｒ６がイソプロピル基）、
ｄ−またはｌ−１−アミノ−２−ペンタノール基（Ｒ６
がプロピル基）、ｄ−またはｌ−１−アミノ−４−メチ
ル−２−ペンタノール基（Ｒ６がイソブチル基）、ｄ−
またはｌ−１−アミノホ２ホヘキサノール基（Ｒ６がｎ
−ブチル基）、ｄ−またはｌ−１−アミノ−２−ヘプタ
ノール基（Ｒ６がｎ−ペンチル基）およびｄ−またはｌ
−１−アミノ−２−オクタノール基（Ｒ６がｎ−ヘキシ
ル基）などである。
は、一般式（II）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ）で示され
るα−ナフチル−プロピオン酸の実質的なセラミ混合物
を一般式Ｒ４−NH2（これは光学活性のｄ−体またはｌ
−体のβ−アミノアルコールであり、Ｒ４は前記と同
じ）で示される物質と反応させることによってアミドの
ジアステレオ異性体のペアを生成する。光学的に活性な
β−アミノアルコールのいくつかは本発明の目的に有用
であることが確かめられている。したがって、ここで扱
われている新規な分割法はＲ４−NH2の選択によって制
限されることはないであろう。特に好結果をもたらす光
学活性のβ−アミノアルコールは、Ｒ４が 残基または 残基（式中、Ｒ５およびＲ６は前記のうち炭素数１〜６
個のアルキル基である）であるものであり、たとえばｄ
−またはｌ−２−アミノ−１−プロパノール（Ｒ５がメ
チル基）、ｄ−またはｌ−２−アミノ−１−ブタノール
（Ｒ５がエチル基）、ｄ−またはｌ−２−アミノ−３−
メチル−１−ブタノール基（Ｒ５がイソプロピル基）、
ｄ−またはｌ−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノ
ール基（Ｒ５がイソブチル基）、ｄ−またはｌ−２−ア
ミノ−１ペンタノール基（Ｒ５がプロピル基）、ｄ−ま
たはｌ−２−アミノ−１−ヘキサノール基（Ｒ５がｎ−
ブチル基）、ｄ−またはｌ−２−アミノ−１−ヘプタノ
ール（Ｒ５がペンチル基）基、ｄ−またはｌ−２−アミ
ノ−１−オクタノール基（Ｒ５がｎ−ヘキシル基）、ｄ
−またはｌ−２−アミノ−３，３−ジメチル−１−ブタ
ノール基（Ｒ５がターシャリブチル基）、ｄ−またはｌ
−１−アミノ−２−プロパノール基（Ｒ６がメチル
基）、ｄ−またはｌ−１−アミノ−２−ブタノール基
（Ｒ６がエチル基）、ｄ−またはｌ−１−アミノ−３−
メチル−２−ブタノール基（Ｒ６がイソプロピル基）、
ｄ−またはｌ−１−アミノ−２−ペンタノール基（Ｒ６
がプロピル基）、ｄ−またはｌ−１−アミノ−４−メチ
ル−２−ペンタノール基（Ｒ６がイソブチル基）、ｄ−
またはｌ−１−アミノホ２ホヘキサノール基（Ｒ６がｎ
−ブチル基）、ｄ−またはｌ−１−アミノ−２−ヘプタ
ノール基（Ｒ６がｎ−ペンチル基）およびｄ−またはｌ
−１−アミノ−２−オクタノール基（Ｒ６がｎ−ヘキシ
ル基）などである。
一般式Ｒ４−NH2で示される他のより好ましい光学活性
のβ−アミノアルコールは、Ｒ４が 残基および 残基 （式中、Ｒ５およびＲ６は前記のうちフェニル基または
ヒドロキシフェニル基である）であるものであり、すな
わちｄ−またはｌ−２−アミノ−２−フェニル−エタノ
ール（Ｒ５がフェニル基）、ｄ−またはｌ−２−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノール（Ｒ５
が４−ヒドロキシフェニル基）、ｄ−またはｌ−２−ア
ミノ−１−フェニルエタノール（Ｒ６が４−ヒドロキシ
フェニル基）およびｄ−またはｌ−２−アミノ−５−
（３−ヒドロキシフェニル）−エタノール（Ｒ６が３−
ヒドロキシフェニル基）などである。
のβ−アミノアルコールは、Ｒ４が 残基および 残基 （式中、Ｒ５およびＲ６は前記のうちフェニル基または
ヒドロキシフェニル基である）であるものであり、すな
わちｄ−またはｌ−２−アミノ−２−フェニル−エタノ
ール（Ｒ５がフェニル基）、ｄ−またはｌ−２−アミノ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−エタノール（Ｒ５
が４−ヒドロキシフェニル基）、ｄ−またはｌ−２−ア
ミノ−１−フェニルエタノール（Ｒ６が４−ヒドロキシ
フェニル基）およびｄ−またはｌ−２−アミノ−５−
（３−ヒドロキシフェニル）−エタノール（Ｒ６が３−
ヒドロキシフェニル基）などである。
本発明の目的のために特に有用な他の光学的に活性なβ
−アミノアルコールは、ｄ−またはｌ−２−アミノ−３
−フェニル−１−プロパノール、ｄ−またはｌ−２−ア
ミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ
ール、ｄ−またはｌ−２−アミノ−３−メルカプト−１
−プロパノール、ｄ−またはｌ−２−アミノ−４−メチ
ルチオ−１−ブタノール、ｄ−またはｌ−２−アミノ−
２−（１−ナフチル）−エタノール、ｄ−またはｌ−２
−アミノ−３−（３−インドリル）−１−プロパノー
ル、ｄ−またはｌ−２−アミノ−３−４（５−イミダゾ
リル）−１−プロパノール、ｄ−またはｌ−２−アミノ
−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エタノール
およびｄ−またはｌ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ）−エタノールなどである。
−アミノアルコールは、ｄ−またはｌ−２−アミノ−３
−フェニル−１−プロパノール、ｄ−またはｌ−２−ア
ミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノ
ール、ｄ−またはｌ−２−アミノ−３−メルカプト−１
−プロパノール、ｄ−またはｌ−２−アミノ−４−メチ
ルチオ−１−ブタノール、ｄ−またはｌ−２−アミノ−
２−（１−ナフチル）−エタノール、ｄ−またはｌ−２
−アミノ−３−（３−インドリル）−１−プロパノー
ル、ｄ−またはｌ−２−アミノ−３−４（５−イミダゾ
リル）−１−プロパノール、ｄ−またはｌ−２−アミノ
−１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エタノール
およびｄ−またはｌ−２−アミノ−１−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシ）−エタノールなどである。
そのほか、一般式Ｒ４−NH2（式中、Ｒ４は前記と同
じ）に対応する他の光学活性のβ−アミノアルコール
も、本発明の目的に使用できる。
じ）に対応する他の光学活性のβ−アミノアルコール
も、本発明の目的に使用できる。
実際の操作においては、一般式（II）で示される化合物
の実質的なラセミ混合物１モルに対して、適宜有機溶媒
の存在下で、一般式（III）で示される光学活性のｄ−
またはｌ−β−アミノアルコール１〜10モルを、室温か
ら反応混合物の沸点の間の温度で反応させる。
の実質的なラセミ混合物１モルに対して、適宜有機溶媒
の存在下で、一般式（III）で示される光学活性のｄ−
またはｌ−β−アミノアルコール１〜10モルを、室温か
ら反応混合物の沸点の間の温度で反応させる。
好適な反応溶媒は、炭素数６〜９個の鎖状もしくは環状
炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベン
ゼンとその類似化合物などの芳香族炭化水素；メチルク
ロライド、メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化
炭素、ブロモホルム、メチレンブロマイド、1,1,2,2,テ
トラクロロエタンとその類似化合物などの炭素数１〜４
個のハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジヒド
ロピラン、テトラヒドロピラン、エチレングリコールま
たはプロピレングリコールとそれに対応する炭素数１〜
２個のモノまたはジアルキルエーテル；アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトンとその類似化
合物などの低級脂肪族ケトン；酢酸エチル、酢酸ブチル
とその類似化合物；低級脂肪族の酸のN,N−ジ−低級ア
ルキルアミドおよびそれらの混合物である。
炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベン
ゼンとその類似化合物などの芳香族炭化水素；メチルク
ロライド、メチレンクロライド、クロロホルム、四塩化
炭素、ブロモホルム、メチレンブロマイド、1,1,2,2,テ
トラクロロエタンとその類似化合物などの炭素数１〜４
個のハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフラン、ジヒド
ロピラン、テトラヒドロピラン、エチレングリコールま
たはプロピレングリコールとそれに対応する炭素数１〜
２個のモノまたはジアルキルエーテル；アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトンとその類似化
合物などの低級脂肪族ケトン；酢酸エチル、酢酸ブチル
とその類似化合物；低級脂肪族の酸のN,N−ジ−低級ア
ルキルアミドおよびそれらの混合物である。
より好ましい溶媒は炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水
素と芳香族炭化水素である。
素と芳香族炭化水素である。
前記工程(A)によるアミド化の反応温度は重要でない。
すでに述べたように、反応混合物の温度はおよそ室温か
ら沸点の間にわたってよい。
すでに述べたように、反応混合物の温度はおよそ室温か
ら沸点の間にわたってよい。
ハロゲン化されたα−ナフチル−プロピオン酸を出発物
質として使ったばあいにはアミド化反応はおよそ室温で
充分すすむが、一方、一般式（II）（Ｒ３は前記のうち
炭素数１〜８個のアルコキシ基であり、それは適宜にハ
ロゲン原子かフェニル基またはその両方で置換されてい
てもよい）の化合物を出発物質としたばあいには、より
激しい温度の条件にする必要があるということが観察さ
れた。しかし、この激しい条件は、反応がたとえば水酸
化アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水素化物またはアミドまたは炭素数１〜４個のアルカ
リ性アルコキサイドのような強いアルカリ剤の存在下で
行なわれるばあいには避けることができる。アルカリ剤
は非常に広い範囲にわたる量を加えてよい。より好まし
くは、一般式（II）で示される出発物質に対して、約３
〜15モル％の量を加えるのがよい。このばあい、アミド
化反応はおよそ室温から50℃の間の温度で有利に進行す
る。
質として使ったばあいにはアミド化反応はおよそ室温で
充分すすむが、一方、一般式（II）（Ｒ３は前記のうち
炭素数１〜８個のアルコキシ基であり、それは適宜にハ
ロゲン原子かフェニル基またはその両方で置換されてい
てもよい）の化合物を出発物質としたばあいには、より
激しい温度の条件にする必要があるということが観察さ
れた。しかし、この激しい条件は、反応がたとえば水酸
化アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
の水素化物またはアミドまたは炭素数１〜４個のアルカ
リ性アルコキサイドのような強いアルカリ剤の存在下で
行なわれるばあいには避けることができる。アルカリ剤
は非常に広い範囲にわたる量を加えてよい。より好まし
くは、一般式（II）で示される出発物質に対して、約３
〜15モル％の量を加えるのがよい。このばあい、アミド
化反応はおよそ室温から50℃の間の温度で有利に進行す
る。
出発物質としてハロゲン化されたα−ナフチル−プロピ
オン酸（一般式（II）においてＲ３がハロゲン）を使う
ばあい、反応中に形成される酸性度を中和するために有
機塩基の存在が必要となってくる。ここにおける有機塩
基は前もって選ばれた光学活性のｄ−体またはｌ−体の
β−アミノアルコールそのものや、炭素数１〜４個のト
リアルキルアミンのような第３級有機塩基、ピリジン、
ピコリンやその他同種類のものがよい。
オン酸（一般式（II）においてＲ３がハロゲン）を使う
ばあい、反応中に形成される酸性度を中和するために有
機塩基の存在が必要となってくる。ここにおける有機塩
基は前もって選ばれた光学活性のｄ−体またはｌ−体の
β−アミノアルコールそのものや、炭素数１〜４個のト
リアルキルアミンのような第３級有機塩基、ピリジン、
ピコリンやその他同種類のものがよい。
この工程の収率は実際的に定量的であり、いかなるばあ
いにも90％を下まわることはない。その結果、一般式
（IV）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同じ）で示され
るアミドのジアステレオ異性体のペアが生成され、選ば
れた光学活性のβ−アミノアルコールがｄ−体かｌ−体
かによって［d,d＋l,d］または［d,l＋l,l］のペアが生
成される。このようにしてえられたアミドのジアステレ
オ異性体のペアは望むなら単離して分析することもでき
るし、あるいは直接、前記工程(B)によってアミドの単
一のジアステレオ異性体に分割することもできる。
いにも90％を下まわることはない。その結果、一般式
（IV）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同じ）で示され
るアミドのジアステレオ異性体のペアが生成され、選ば
れた光学活性のβ−アミノアルコールがｄ−体かｌ−体
かによって［d,d＋l,d］または［d,l＋l,l］のペアが生
成される。このようにしてえられたアミドのジアステレ
オ異性体のペアは望むなら単離して分析することもでき
るし、あるいは直接、前記工程(B)によってアミドの単
一のジアステレオ異性体に分割することもできる。
この工程(B)は、一般式（IV）で示されるアミドのジア
ステレオ異性体のペアを溶媒または溶媒系に溶解または
懸濁させ、この混合物をあらかじめ決められた温度まで
加熱したのち、えられた溶液を徐冷してアミドの２つの
ジアステレオ異性体の溶解度の低い方を反応媒質から沈
澱させることによって行なわれる。この分割工程では有
利にもいくつかの溶媒または溶媒系、たとえばアミド化
の過程で前述したのと同じ溶媒が使われる。完全に満足
な結果のえられる他の溶媒または溶媒系は、低級脂肪族
ケトンや低級脂肪酸のN,N−ジ−（低級アルカリ）−ア
ミドのような極性溶媒であり、たとえばアセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、ジエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドとそ
れらの類似物の単独またはそれらと種々の体積比で水と
混和したものが用いられる。溶媒または溶媒系の選択は
溶解される一般式（III）で示される物質の性質に左右
されるかもしれないが、溶媒または溶媒系の選択はさほ
ど重要ではない。一般に溶媒または溶媒系は、２つの単
一のアミドのジアステレオ異性体の間に最大の溶解度の
違いが出てくるように選ぶ。
ステレオ異性体のペアを溶媒または溶媒系に溶解または
懸濁させ、この混合物をあらかじめ決められた温度まで
加熱したのち、えられた溶液を徐冷してアミドの２つの
ジアステレオ異性体の溶解度の低い方を反応媒質から沈
澱させることによって行なわれる。この分割工程では有
利にもいくつかの溶媒または溶媒系、たとえばアミド化
の過程で前述したのと同じ溶媒が使われる。完全に満足
な結果のえられる他の溶媒または溶媒系は、低級脂肪族
ケトンや低級脂肪酸のN,N−ジ−（低級アルカリ）−ア
ミドのような極性溶媒であり、たとえばアセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、ジエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドとそ
れらの類似物の単独またはそれらと種々の体積比で水と
混和したものが用いられる。溶媒または溶媒系の選択は
溶解される一般式（III）で示される物質の性質に左右
されるかもしれないが、溶媒または溶媒系の選択はさほ
ど重要ではない。一般に溶媒または溶媒系は、２つの単
一のアミドのジアステレオ異性体の間に最大の溶解度の
違いが出てくるように選ぶ。
さらに詳しく説明すれば、分割は室温において一般式
（IV）で示されるアミドのジアステレオ異性体のペアを
ベンゼン、トルエン、キシレンまたはニトロベンゼンの
ような芳香族炭化水素；低級脂肪族ケトンまたは低級脂
肪酸のN,N−ジ−（低級アルキル）−アミド（単独また
は水と混合して用いる）；あるいはエチレングリコー
ル、プロピレングリコールおよびそれら炭素数１〜２個
のモノあるいはジアルキルエーテルなどから選ばれた溶
媒または溶媒系に懸濁することによって行なわれる。反
応混合物をつぎに固形成分がほとんど完全に溶解するま
で加熱し、えられた混合物を徐冷する。所望のアミドの
単一のジアステレオ異性体の分別結晶を促進するため
に、あらかじめ決められた温度において所望の異性体の
種晶を少量入れる。種晶成長温度は溶媒または溶媒系の
性質による。たとえば、トルエンのような芳香族炭化水
素が溶媒のばあいは約85℃〜80℃であり、アセトンのよ
うな低級脂肪族ケトンやたとえばジメチルホルムアミド
のような低級脂肪酸のN,N−ジ−（低級アルキル）−ア
ミドを水と混和したものを溶媒系にしたばあいは約35℃
〜30℃である。一般に結晶の成長は所望の沈澱が形成さ
れるやいなや始まる。
（IV）で示されるアミドのジアステレオ異性体のペアを
ベンゼン、トルエン、キシレンまたはニトロベンゼンの
ような芳香族炭化水素；低級脂肪族ケトンまたは低級脂
肪酸のN,N−ジ−（低級アルキル）−アミド（単独また
は水と混合して用いる）；あるいはエチレングリコー
ル、プロピレングリコールおよびそれら炭素数１〜２個
のモノあるいはジアルキルエーテルなどから選ばれた溶
媒または溶媒系に懸濁することによって行なわれる。反
応混合物をつぎに固形成分がほとんど完全に溶解するま
で加熱し、えられた混合物を徐冷する。所望のアミドの
単一のジアステレオ異性体の分別結晶を促進するため
に、あらかじめ決められた温度において所望の異性体の
種晶を少量入れる。種晶成長温度は溶媒または溶媒系の
性質による。たとえば、トルエンのような芳香族炭化水
素が溶媒のばあいは約85℃〜80℃であり、アセトンのよ
うな低級脂肪族ケトンやたとえばジメチルホルムアミド
のような低級脂肪酸のN,N−ジ−（低級アルキル）−ア
ミドを水と混和したものを溶媒系にしたばあいは約35℃
〜30℃である。一般に結晶の成長は所望の沈澱が形成さ
れるやいなや始まる。
反応混合物は約１時間から３時間の間、結晶成長温度に
たもち、のち所望のアミドの単一のジアステレオ異性体
が完全に沈澱してしまうまで徐冷する。使われた溶媒ま
たは溶媒系の性質によって、最終的な温度は約40℃から
室温ないし室温よりやや低めとなる。一般的に、分割は
約時間から６時間の時間内で行なわれる。
たもち、のち所望のアミドの単一のジアステレオ異性体
が完全に沈澱してしまうまで徐冷する。使われた溶媒ま
たは溶媒系の性質によって、最終的な温度は約40℃から
室温ないし室温よりやや低めとなる。一般的に、分割は
約時間から６時間の時間内で行なわれる。
沈澱したアミドの単一のジアステレオ異性体は実質上ほ
とんど純粋な結晶形である。前記の反応式と参照する
と、この異性体はd,d;l,d;d,lおよびl,lの４つのアミド
のうちの１つである。なお、最初のｄまたはｌはα−ナ
フチル−プロピオン酸部分に関し、後者のｄまたはｌは
アミノアルコール残基に関する。所望のアミドのジアス
テレオ異性体の収率は全く満足できるものであり、一般
に、アミドのジアステレオ異性体のペアで計算すれば40
％以上、ペア中の単一の異性体で計算すれば80％以上で
ある。
とんど純粋な結晶形である。前記の反応式と参照する
と、この異性体はd,d;l,d;d,lおよびl,lの４つのアミド
のうちの１つである。なお、最初のｄまたはｌはα−ナ
フチル−プロピオン酸部分に関し、後者のｄまたはｌは
アミノアルコール残基に関する。所望のアミドのジアス
テレオ異性体の収率は全く満足できるものであり、一般
に、アミドのジアステレオ異性体のペアで計算すれば40
％以上、ペア中の単一の異性体で計算すれば80％以上で
ある。
工程(B)のより好ましい方法は、まず一般式（IV）で示
されるアミドのジアステレオ異性体のペア（［d,d＋l,
d］または［d,l＋l、l］）をたとえば前記芳香族炭化水
素、炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水素、炭素数１〜
６個の低級アルカノール、テトラヒドロフラン、ジヒド
ロピラン、テトラヒドロピランおよびそれらの類似化合
物、あるいはそれらの混合物のような適当な溶媒または
溶媒系に溶解または懸濁させることである。こうしてえ
られた溶液もしくは懸濁液を次に、好ましくは用いられ
た媒質の沸点まで加熱し、その結果懸濁液のばあいは固
体成分はほとんど完全に溶解する。
されるアミドのジアステレオ異性体のペア（［d,d＋l,
d］または［d,l＋l、l］）をたとえば前記芳香族炭化水
素、炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水素、炭素数１〜
６個の低級アルカノール、テトラヒドロフラン、ジヒド
ロピラン、テトラヒドロピランおよびそれらの類似化合
物、あるいはそれらの混合物のような適当な溶媒または
溶媒系に溶解または懸濁させることである。こうしてえ
られた溶液もしくは懸濁液を次に、好ましくは用いられ
た媒質の沸点まで加熱し、その結果懸濁液のばあいは固
体成分はほとんど完全に溶解する。
えられた溶液はあらかじめ決められた温度範囲まで徐冷
し、触媒量の強アルカリ剤を加え、この温度範囲で約６
時間から30時間保つ。この温度範囲は重要なものではな
く、本質的に用いられた溶媒または溶媒系による。さら
に詳しく説明すれば、これに限られたものではないが、
溶媒がトルエンのような芳香族炭化水素であるばあい
は、アルカリ剤を加える温度範囲は約75℃から50℃の間
である。適当な強アルカリ剤は水酸化アンモニウム；ナ
トリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリ
ウムメトキサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カ
リウムターシャリブトキサイドなどのアルカリ金属の低
級アルコキサイド；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化マグネシウム、水素化カルシウムなどのアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物；ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド、カルシウムアミドおよびそ
れらの類似化合物などのアルカリ金属またはアルカリ土
類金属アミドから選ばれる。アルカリ触媒を加える量は
かなり広い範囲にわたってよい。好ましい量は一般式
（IV）で示されるアミドのジアステレオ異性体のペアに
対して約３〜10モル％である。これらの触媒は不活性ガ
ス雰囲気下、たとえば窒素ガス雰囲気下で加えられるの
がより好ましい。
し、触媒量の強アルカリ剤を加え、この温度範囲で約６
時間から30時間保つ。この温度範囲は重要なものではな
く、本質的に用いられた溶媒または溶媒系による。さら
に詳しく説明すれば、これに限られたものではないが、
溶媒がトルエンのような芳香族炭化水素であるばあい
は、アルカリ剤を加える温度範囲は約75℃から50℃の間
である。適当な強アルカリ剤は水酸化アンモニウム；ナ
トリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリ
ウムメトキサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、カ
リウムターシャリブトキサイドなどのアルカリ金属の低
級アルコキサイド；水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化マグネシウム、水素化カルシウムなどのアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物；ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド、カルシウムアミドおよびそ
れらの類似化合物などのアルカリ金属またはアルカリ土
類金属アミドから選ばれる。アルカリ触媒を加える量は
かなり広い範囲にわたってよい。好ましい量は一般式
（IV）で示されるアミドのジアステレオ異性体のペアに
対して約３〜10モル％である。これらの触媒は不活性ガ
ス雰囲気下、たとえば窒素ガス雰囲気下で加えられるの
がより好ましい。
すでに述べたように、触媒を添加したのち反応混合物を
あらかじめ決められた温度範囲に約６時間から30時間保
つと所望のアミドの単一のジアステレオ異性体が媒質か
ら析出してくる。
あらかじめ決められた温度範囲に約６時間から30時間保
つと所望のアミドの単一のジアステレオ異性体が媒質か
ら析出してくる。
さらに徐冷を続けると所望の最終生成物が完全に析出
し、濾過してえられる。最終温度は有利には約45℃から
室温、ないし室温よりやや低い温度の間である。
し、濾過してえられる。最終温度は有利には約45℃から
室温、ないし室温よりやや低い温度の間である。
所望のアミドの単一のジアステレオ異性体の分別結晶を
促進するために、反応溶液に同じアミドの種晶を入れて
もよいこともわかっている。本発明の目的のためには、
種晶はアルカリ触媒の添加の前または後に入れることが
できる。
促進するために、反応溶液に同じアミドの種晶を入れて
もよいこともわかっている。本発明の目的のためには、
種晶はアルカリ触媒の添加の前または後に入れることが
できる。
前記の分割法でえられたd,d;l,d;d,lまたはl,lのアミド
の単一のジアステレオ異性体は、必要ならあらゆる不純
物を除くために精製してもよい。この精製は、分割の過
程で用いた適当な溶媒から再結晶することで行なわれ、
酢酸のような弱酸性物質を加えてもよい。望むなら、こ
の精製は反応混合物が前記の最終温度になる前に行なう
こともできる。このために、弱酸性物質を加えたのち反
応混合物を分割が完全に行なわれるまで加熱し、次に最
終温度まで冷却すると所望のアミドの単一のジアステレ
オ異性体が実質的に純粋な形でえられる。
の単一のジアステレオ異性体は、必要ならあらゆる不純
物を除くために精製してもよい。この精製は、分割の過
程で用いた適当な溶媒から再結晶することで行なわれ、
酢酸のような弱酸性物質を加えてもよい。望むなら、こ
の精製は反応混合物が前記の最終温度になる前に行なう
こともできる。このために、弱酸性物質を加えたのち反
応混合物を分割が完全に行なわれるまで加熱し、次に最
終温度まで冷却すると所望のアミドの単一のジアステレ
オ異性体が実質的に純粋な形でえられる。
この方法によってえられるアミドの単一のジアステレオ
異性体の収率は例外なく高い。事実、アミドの単一のジ
アステレオ異性体ではなく出発物質であるアミドのジア
ステレオ異性体のペアから計算して70％を下まわること
がない。別のいい方をすれば、アミドのジアステレオ異
性体の［d,d＋l,d］または[d,l＋l,l］のペア１モルは
単一のジアステレオ異性体の予想される最大量、すなわ
ち0.5モルではなく、少なくとも0.7モル当量に分割され
る。
異性体の収率は例外なく高い。事実、アミドの単一のジ
アステレオ異性体ではなく出発物質であるアミドのジア
ステレオ異性体のペアから計算して70％を下まわること
がない。別のいい方をすれば、アミドのジアステレオ異
性体の［d,d＋l,d］または[d,l＋l,l］のペア１モルは
単一のジアステレオ異性体の予想される最大量、すなわ
ち0.5モルではなく、少なくとも0.7モル当量に分割され
る。
α−ナフチル−プロピオン酸の実質的なラセミ混合物と
光学活性なｄ−体またはｌ−体のβ−アミノアルコール
とのアミドが分別結晶によって分割できるということは
まったく新しい事実である。α−ナフチル−プロピオン
酸のある種のアミドはオランダ特許公開第7512107号公
報に記載されており、そのアミドは対応する光学対掌体
に分割できるとも言及されている。その公報によると、
一体どんなアミドであるのか、そのアミドがアミノアル
コールとのアミドであるのかについてまったく具体例が
報告されていないのはさておき、分割は全く異なったや
り方で理論的にのみ行なわれている（もう一度いうが、
具体例は報告されていない）。すなわち、たとえば酸素
的なやり方であるとか、シンコニジンのような光学的に
活性な有機塩基とのジアステレオ異性体の塩を生成し、
続いて分別結晶するようなやり方で行なわれている。
光学活性なｄ−体またはｌ−体のβ−アミノアルコール
とのアミドが分別結晶によって分割できるということは
まったく新しい事実である。α−ナフチル−プロピオン
酸のある種のアミドはオランダ特許公開第7512107号公
報に記載されており、そのアミドは対応する光学対掌体
に分割できるとも言及されている。その公報によると、
一体どんなアミドであるのか、そのアミドがアミノアル
コールとのアミドであるのかについてまったく具体例が
報告されていないのはさておき、分割は全く異なったや
り方で理論的にのみ行なわれている（もう一度いうが、
具体例は報告されていない）。すなわち、たとえば酸素
的なやり方であるとか、シンコニジンのような光学的に
活性な有機塩基とのジアステレオ異性体の塩を生成し、
続いて分別結晶するようなやり方で行なわれている。
特開昭59−95149号公報には、ｄ，ｌ−２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸を、対応する光学
活性なβ−アミノアルコール誘導体とのアミドをクロマ
トグラフィーにかけることによって、対応する光学対掌
体に分割する試みが記載されている。しかしながら、こ
の方法もまた本発明の分割法とはほとんど関係がなく、
クロマトグラフィーが工業的スケールで行なわれたとき
のことを考えると、この方法はコストの点でも時間の点
でも場所的な面でもかなり推論的に思われる。実際、い
かにしてクロマトグラフィーで分割を行なうかについて
の何ら具体的な例は記載されていない。
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸を、対応する光学
活性なβ−アミノアルコール誘導体とのアミドをクロマ
トグラフィーにかけることによって、対応する光学対掌
体に分割する試みが記載されている。しかしながら、こ
の方法もまた本発明の分割法とはほとんど関係がなく、
クロマトグラフィーが工業的スケールで行なわれたとき
のことを考えると、この方法はコストの点でも時間の点
でも場所的な面でもかなり推論的に思われる。実際、い
かにしてクロマトグラフィーで分割を行なうかについて
の何ら具体的な例は記載されていない。
以上の考察に加えて、本発明の分割法が強アルカリ剤の
存在下で行なわれたばあいには、一般式（VI）： （Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示される所望の光学
活性α−ナフチル−プロピオン酸の最終段階の前駆体を
うることも可能であり、その収率は技術文献によって知
られる従来の分割法に比べてはるかに高いということも
特記されなければならない。実際、光学活性有機塩との
ジアステレオ異性体塩のペアの生成にもとづく従来の分
割法のいずれも、分割されるべき塩のペアに対して計算
したばあいには収率が50％を上まわることはない。
存在下で行なわれたばあいには、一般式（VI）： （Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示される所望の光学
活性α−ナフチル−プロピオン酸の最終段階の前駆体を
うることも可能であり、その収率は技術文献によって知
られる従来の分割法に比べてはるかに高いということも
特記されなければならない。実際、光学活性有機塩との
ジアステレオ異性体塩のペアの生成にもとづく従来の分
割法のいずれも、分割されるべき塩のペアに対して計算
したばあいには収率が50％を上まわることはない。
すでに述べたように、工程（B）すなわち分割工程は、
工程（A）の結果できた一般式（IV）で示されるアミド
のジアステレオ異性体のペアを単離せずに行なうことが
できる。この点を考慮すると、一般式（II）で示される
ラセミ混合物と光学活性のｄ−体またはｌ−体のβ−ア
ミノアルコールがラセミ混合物に対して約３〜15モル％
のアルカリ剤の存在下で反応し、アミド化と分割の工程
が進んだばあいには、所望のアミドの単一のジアステレ
オ異性体が例外なく好収率でえられる。代表的な例をあ
げると、それのみに限られるものでないが、一般式（I
I）で示されるラセミ混合物としてＲ３が炭素数１〜８
個のアルコキシ基、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素原子で
あるものを用い、光学活性のｄ−体またはｌ−体のβ−
アミノアルコールとしてｄ−２−アミノ−１−ブタノー
ルを用い、塩基性触媒としてアルカリ剤性アルコキサイ
ドを用いるばあい、Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）
−ブチル］−ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミドが、出発物質のラセミ混合物に対し
て80％以上の収率でえられた。
工程（A）の結果できた一般式（IV）で示されるアミド
のジアステレオ異性体のペアを単離せずに行なうことが
できる。この点を考慮すると、一般式（II）で示される
ラセミ混合物と光学活性のｄ−体またはｌ−体のβ−ア
ミノアルコールがラセミ混合物に対して約３〜15モル％
のアルカリ剤の存在下で反応し、アミド化と分割の工程
が進んだばあいには、所望のアミドの単一のジアステレ
オ異性体が例外なく好収率でえられる。代表的な例をあ
げると、それのみに限られるものでないが、一般式（I
I）で示されるラセミ混合物としてＲ３が炭素数１〜８
個のアルコキシ基、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素原子で
あるものを用い、光学活性のｄ−体またはｌ−体のβ−
アミノアルコールとしてｄ−２−アミノ−１−ブタノー
ルを用い、塩基性触媒としてアルカリ剤性アルコキサイ
ドを用いるばあい、Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）
−ブチル］−ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミドが、出発物質のラセミ混合物に対し
て80％以上の収率でえられた。
続く工程（C）の加水分解工程の収率がつねに90％以上
であることも考えると、本発明は光学活性なα−ナフチ
ル−プロピオン酸の新規でかつ実用的な製法であること
がわかる。
であることも考えると、本発明は光学活性なα−ナフチ
ル−プロピオン酸の新規でかつ実用的な製法であること
がわかる。
一般式（IV）で示されるアミドのジアステレオ異性体の
ペアも、一般式（V）で示されるアミドの単一のジアス
テレオ異性体も共に新規である。
ペアも、一般式（V）で示されるアミドの単一のジアス
テレオ異性体も共に新規である。
一般式（VI）で示される最終化合物をうるために、工程
（B）でえられた一般式（V）で示されるアミドの単一の
ジアステレオ異性体を、たとえば濃厚なあるいは希薄な
無機酸を使って酸加水分解し、必要なら最高の純度でう
るために最終化合物をさらに精製する。この精製はしか
しながら、収率にはまったく影響がない。
（B）でえられた一般式（V）で示されるアミドの単一の
ジアステレオ異性体を、たとえば濃厚なあるいは希薄な
無機酸を使って酸加水分解し、必要なら最高の純度でう
るために最終化合物をさらに精製する。この精製はしか
しながら、収率にはまったく影響がない。
一般式（VI）で示される化合物においてＲ２がハロゲン
原子、メルカプト基、炭素数１〜６個のアルキルチオ
基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、炭素数１〜６個
のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ハロ
ゲン原子または炭素数１〜４個のアルキル基であるばあ
いには、これらの基を触媒を使って取り除いて水素原子
にすることができる。これは、たとえば米国特許第4423
244号明細書に記載されている水素添加法によって行な
うことができる。前記の基の除去が一般式（IV）で示さ
れるアミドのジアステレオ異性体のペアに対して行なわ
れたばあいには、コンコミタント(concomitant)な分別
結晶が起こり、生成する最終化合物は出発物質のジアス
テレオ異性体のペア中の単一のジアステレオ異性体でＲ
２が水素原子に置換されている化合物であることもわか
っている。上記の基を水素原子で置換する他の方法は当
業者には明らかであろう。いずれにしても、これらの基
の置換は反応そのものや操作の全体的な結果に影響する
ことなく行なうことができる。
原子、メルカプト基、炭素数１〜６個のアルキルチオ
基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、炭素数１〜６個
のアルキルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ハロ
ゲン原子または炭素数１〜４個のアルキル基であるばあ
いには、これらの基を触媒を使って取り除いて水素原子
にすることができる。これは、たとえば米国特許第4423
244号明細書に記載されている水素添加法によって行な
うことができる。前記の基の除去が一般式（IV）で示さ
れるアミドのジアステレオ異性体のペアに対して行なわ
れたばあいには、コンコミタント(concomitant)な分別
結晶が起こり、生成する最終化合物は出発物質のジアス
テレオ異性体のペア中の単一のジアステレオ異性体でＲ
２が水素原子に置換されている化合物であることもわか
っている。上記の基を水素原子で置換する他の方法は当
業者には明らかであろう。いずれにしても、これらの基
の置換は反応そのものや操作の全体的な結果に影響する
ことなく行なうことができる。
次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
比施光度の決定はパーキン−エルマー241(Perkin Elmer
241)を使って行なわれた。一般式（II）で示される出
発物質は文献に記載されている方法でえた。一般式（II
I）で示される光学活性なβ−アミノアルコールは市販
のものを使うか文献に記載されている方法でえた。
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
比施光度の決定はパーキン−エルマー241(Perkin Elmer
241)を使って行なわれた。一般式（II）で示される出
発物質は文献に記載されている方法でえた。一般式（II
I）で示される光学活性なβ−アミノアルコールは市販
のものを使うか文献に記載されている方法でえた。
実施例１ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,d＋l,d］の製造］ 塩化メチレン500mlに溶かしたｄ，ｌ−２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸クロライド203ｇ
（0.815モル）を塩化メチレン1000mlに溶かしたｄ−２
−アミノ−１−ブタノール164ml（1.74モル）溶液中に
室温で滴下した。15分後、反応混合物に水1000mlを加
え、6N塩酸を使ってpH２まで酸性化した。有機層を分離
し、水で中性になるまで洗浄して、ついで硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥した。溶媒を蒸発させたあと油状の残渣
がえられ、これをテトラクロロエチレン500mlで採取し
た。濾過すると213.9gの標題の物質がえられ（収率87
％）、［α▲］20 D▼値は−32.5゜（Ｃ＝１％；CH3O
H）、m.p.は105〜126.5℃であった。
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,d＋l,d］の製造］ 塩化メチレン500mlに溶かしたｄ，ｌ−２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸クロライド203ｇ
（0.815モル）を塩化メチレン1000mlに溶かしたｄ−２
−アミノ−１−ブタノール164ml（1.74モル）溶液中に
室温で滴下した。15分後、反応混合物に水1000mlを加
え、6N塩酸を使ってpH２まで酸性化した。有機層を分離
し、水で中性になるまで洗浄して、ついで硫酸ナトリウ
ムを用いて乾燥した。溶媒を蒸発させたあと油状の残渣
がえられ、これをテトラクロロエチレン500mlで採取し
た。濾過すると213.9gの標題の物質がえられ（収率87
％）、［α▲］20 D▼値は−32.5゜（Ｃ＝１％；CH3O
H）、m.p.は105〜126.5℃であった。
実施例２ ［Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,d＋l,l］の製造］ 塩化メチレン500mlに溶かしたｄ，ｌ−２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸クロライド200ｇ
（0.803モル）溶液を、ｌ−２−アミノ−１−ブタノー
ル73.8ml（0.78モル）と、塩化メチレン500mlに溶かし
たトリエチルアミン108.7ml（0.78モル）との溶液に室
温で滴下した。30分後、反応混合物に水1000mlを加え、
その結果、固形物が生成しはじめた。この固体をゆるや
かに加熱して溶解させ、次に溶液を冷却した。有機層を
分離し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を蒸発させたのち、えられた残渣を実施例１と同じ方法
で処理した。収量205.4ｇ（収率85％）で［α▲］20 D▼
値は＋31.2゜（Ｃ＝１％；CH3OH）、m.p.は102゜〜125
℃であった。
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,d＋l,l］の製造］ 塩化メチレン500mlに溶かしたｄ，ｌ−２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸クロライド200ｇ
（0.803モル）溶液を、ｌ−２−アミノ−１−ブタノー
ル73.8ml（0.78モル）と、塩化メチレン500mlに溶かし
たトリエチルアミン108.7ml（0.78モル）との溶液に室
温で滴下した。30分後、反応混合物に水1000mlを加え、
その結果、固形物が生成しはじめた。この固体をゆるや
かに加熱して溶解させ、次に溶液を冷却した。有機層を
分離し、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を蒸発させたのち、えられた残渣を実施例１と同じ方法
で処理した。収量205.4ｇ（収率85％）で［α▲］20 D▼
値は＋31.2゜（Ｃ＝１％；CH3OH）、m.p.は102゜〜125
℃であった。
実施例３ ［Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,l＋l,l］の製造］ ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のメチルエステル10ｇ（0.041モル）をｌ−２−
アミノ−１−ブタノール20ml（0.212モル）と混合し、
生成した混合物を窒素雰囲気下、130℃で８時間加熱し
た。室温まで冷却し水100mlを加えたのち、6N塩酸を使
ってpH２まで酸性化した。固形物がえられ、これを濾過
して水で洗浄しテトラクロロエチレンから再結晶させ
た。収量10.7ｇ（収率86.8％）で［α▲］20 D▼値は＋3
1.2゜（Ｃ＝１％；CH3OH）、m.p.は102〜125℃であっ
た。
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,l＋l,l］の製造］ ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のメチルエステル10ｇ（0.041モル）をｌ−２−
アミノ−１−ブタノール20ml（0.212モル）と混合し、
生成した混合物を窒素雰囲気下、130℃で８時間加熱し
た。室温まで冷却し水100mlを加えたのち、6N塩酸を使
ってpH２まで酸性化した。固形物がえられ、これを濾過
して水で洗浄しテトラクロロエチレンから再結晶させ
た。収量10.7ｇ（収率86.8％）で［α▲］20 D▼値は＋3
1.2゜（Ｃ＝１％；CH3OH）、m.p.は102〜125℃であっ
た。
実施例４ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド［d,d＋l,d］の製造］ ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸クロライド154.6ｇ（0.471モル）を
塩化メチレン500mlに溶かし、できた溶液をｄ−２−ア
ミノ−１−ブタノール47.2ml（0.50モル）およびトリエ
チルアミン104ml（0.74モル）を塩化メチレン500mlに溶
かした溶液に室温で滴下した。15分後、反応混合物に水
1000mlを加え、6N塩酸を使ってpH２まで酸性化した。固
形物がえられ、これをまず水で、つぎに塩化メチレンで
洗浄し、最後に乾燥した。収量163.6ｇ（収率91.3％）
で［α▲］20 D▼値は−25.5゜（Ｃ＝１％；CH3OH）、m.
p.は143〜147℃であった。
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド［d,d＋l,d］の製造］ ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸クロライド154.6ｇ（0.471モル）を
塩化メチレン500mlに溶かし、できた溶液をｄ−２−ア
ミノ−１−ブタノール47.2ml（0.50モル）およびトリエ
チルアミン104ml（0.74モル）を塩化メチレン500mlに溶
かした溶液に室温で滴下した。15分後、反応混合物に水
1000mlを加え、6N塩酸を使ってpH２まで酸性化した。固
形物がえられ、これをまず水で、つぎに塩化メチレンで
洗浄し、最後に乾燥した。収量163.6ｇ（収率91.3％）
で［α▲］20 D▼値は−25.5゜（Ｃ＝１％；CH3OH）、m.
p.は143〜147℃であった。
実施例５ ［Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド［d,l＋l,l］の製造］ ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の３−ブロモ−２，２−ジメチル−
プロピルエステル48.2ｇ（0.105モル）をｌ−２−アミ
ノ−１−ブタノール75ml（0.795モル）に懸濁し、生成
した反応混合物を130℃、窒素雰囲気下で16時間加熱し
た。室温まで冷却したのち、塩化メチレン200mlおよび
水400mlを加え、つぎに6N塩酸を使ってpH２まで酸性化
した。懸濁液がえられ、これを10℃まで冷却し、生成し
た固形物を濾過してまず水で、つぎに塩化メチレンで洗
浄した。最後に酢酸エチルから析出させた。収量34ｇ
（収率85％）、［α▲］20 D▼値は＋25.4゜（Ｃ＝１
％；CH3OH）、m.p.は143〜146℃であった。
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド［d,l＋l,l］の製造］ ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の３−ブロモ−２，２−ジメチル−
プロピルエステル48.2ｇ（0.105モル）をｌ−２−アミ
ノ−１−ブタノール75ml（0.795モル）に懸濁し、生成
した反応混合物を130℃、窒素雰囲気下で16時間加熱し
た。室温まで冷却したのち、塩化メチレン200mlおよび
水400mlを加え、つぎに6N塩酸を使ってpH２まで酸性化
した。懸濁液がえられ、これを10℃まで冷却し、生成し
た固形物を濾過してまず水で、つぎに塩化メチレンで洗
浄した。最後に酢酸エチルから析出させた。収量34ｇ
（収率85％）、［α▲］20 D▼値は＋25.4゜（Ｃ＝１
％；CH3OH）、m.p.は143〜146℃であった。
実施例６ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,d＋l,d］の製造］ ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のメチルエステル90ｇ（0.37モル）を無水トルエ
ン360mlに加え、えられた混合物を30分間還流して溶媒4
5mlを留去した。90℃まで冷却し、ｄ−２−アミノ−１
−ブタノール45ml（0.47モル）を加えたのち、えられた
溶液を再び30分間還流してさらにトルエン45mlを留去し
た。残りを25℃まで冷却して、窒素雰囲気下でナトリウ
ムメトキサイドの30重量％メタノール溶液８ml（0.043
モル）を加え、室温で一夜間撹拌した。塩酸の３％水溶
液180mlを加え80℃で15分間加熱したのち、反応混合物
を５℃まで冷却し、沈澱した固形物を濾過して、まず水
でついでトルエンで洗浄し、最後に真空乾燥した。収量
108ｇ（収率96％）であり、実施例１でえられた化合物
と同じものであった。
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,d＋l,d］の製造］ ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のメチルエステル90ｇ（0.37モル）を無水トルエ
ン360mlに加え、えられた混合物を30分間還流して溶媒4
5mlを留去した。90℃まで冷却し、ｄ−２−アミノ−１
−ブタノール45ml（0.47モル）を加えたのち、えられた
溶液を再び30分間還流してさらにトルエン45mlを留去し
た。残りを25℃まで冷却して、窒素雰囲気下でナトリウ
ムメトキサイドの30重量％メタノール溶液８ml（0.043
モル）を加え、室温で一夜間撹拌した。塩酸の３％水溶
液180mlを加え80℃で15分間加熱したのち、反応混合物
を５℃まで冷却し、沈澱した固形物を濾過して、まず水
でついでトルエンで洗浄し、最後に真空乾燥した。収量
108ｇ（収率96％）であり、実施例１でえられた化合物
と同じものであった。
実施例７ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,d＋l,d］の製造］ 標題の化合物を、ナトリウムメトキサイドを50℃で加
え、反応混合物を50℃で２時間撹拌したほかは実質的に
実施例６と同じ手順で反応を行なうことによりえた（収
率96％）。これは実施例１でえられた化合物と同じもの
であった。
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド［d,d＋l,d］の製造］ 標題の化合物を、ナトリウムメトキサイドを50℃で加
え、反応混合物を50℃で２時間撹拌したほかは実質的に
実施例６と同じ手順で反応を行なうことによりえた（収
率96％）。これは実施例１でえられた化合物と同じもの
であった。
実施例８ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド［d,d＋l,d］の製造］ 標題の化合物を、ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の３−ブロモ−
２，２−ジメチル−プロピルエステル390ｇ（0.851モ
ル）とｄ−２−アミノ−１−ブタノール92ml（0.97モ
ル）を出発物質として用いたほかは実質的に実施例６と
同じ手順で反応を行なうことによりえた。なお、ナトリ
ウムメトキサイドの量は出発物質であるd,l−エステル
に対し15モル％であった。収量300ｇ（収率93％）で、
実施例４でえられた化合物と同じものであった。
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド［d,d＋l,d］の製造］ 標題の化合物を、ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸の３−ブロモ−
２，２−ジメチル−プロピルエステル390ｇ（0.851モ
ル）とｄ−２−アミノ−１−ブタノール92ml（0.97モ
ル）を出発物質として用いたほかは実質的に実施例６と
同じ手順で反応を行なうことによりえた。なお、ナトリ
ウムメトキサイドの量は出発物質であるd,l−エステル
に対し15モル％であった。収量300ｇ（収率93％）で、
実施例４でえられた化合物と同じものであった。
実施例９ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド［d,d＋l,d］の製造］ 標題の化合物を、ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸のメチルエステル
119ｇ（0.37モル）を出発物質として用いたほかは実施
例７と同じ手順で反応を行なうことによりえた。収量13
0ｇ（収率92.5％）で、実施例４でえられた化合物と同
じものであった。
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド［d,d＋l,d］の製造］ 標題の化合物を、ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）−プロピオン酸のメチルエステル
119ｇ（0.37モル）を出発物質として用いたほかは実施
例７と同じ手順で反応を行なうことによりえた。収量13
0ｇ（収率92.5％）で、実施例４でえられた化合物と同
じものであった。
実施例10 ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［d,d］の製造］ 実施例１、６、７のいづれかでえられたＮ−［ｄ−２−
（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミド30ｇ（0.10
モル）をトルエン250mlに懸濁し、えられた懸濁液を完
全に透明な溶液がえられるまで溶媒の沸点において加熱
した。トルエン100mlを留去し、残りの溶液を徐冷した
ところ、85℃で標題の化合物が析出しはじめた。40分間
冷却を続け、60℃で懸濁液にナトリウムメトキサイドの
メタノール30％（W/V）溶液1.5mlを加え、この温度のま
ま６時間保った。温度を次に１時間で52℃まで下げて懸
濁液をこの温度で14時間保った。つぎに45℃まで急冷し
てこのまま６時間保った。濾過しトルエン60mlで洗浄し
たのち、若干量のl,d−異性体を含んだ（薄層クロマト
グラフィーで検出した）標題の物質26ｇをえた。
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［d,d］の製造］ 実施例１、６、７のいづれかでえられたＮ−［ｄ−２−
（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミド30ｇ（0.10
モル）をトルエン250mlに懸濁し、えられた懸濁液を完
全に透明な溶液がえられるまで溶媒の沸点において加熱
した。トルエン100mlを留去し、残りの溶液を徐冷した
ところ、85℃で標題の化合物が析出しはじめた。40分間
冷却を続け、60℃で懸濁液にナトリウムメトキサイドの
メタノール30％（W/V）溶液1.5mlを加え、この温度のま
ま６時間保った。温度を次に１時間で52℃まで下げて懸
濁液をこの温度で14時間保った。つぎに45℃まで急冷し
てこのまま６時間保った。濾過しトルエン60mlで洗浄し
たのち、若干量のl,d−異性体を含んだ（薄層クロマト
グラフィーで検出した）標題の物質26ｇをえた。
収率は出発物質であるアミドのジアステレオ異性体のペ
アに対して計算すると86.7％であった。トルエン150ml
から標題の物質15ｇが再結晶し、実質的に純粋な標題の
物質の総収量は13.35ｇ（収率89％）であった。
アに対して計算すると86.7％であった。トルエン150ml
から標題の物質15ｇが再結晶し、実質的に純粋な標題の
物質の総収量は13.35ｇ（収率89％）であった。
m.p.は144〜145℃、［α▲］20 D▼値は−34゜（Ｃ＝１
％；CH3OH）であった。
％；CH3OH）であった。
実施例11 ［ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオ
ン酸の製造］ 実施例10でえられた［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキ
シ）−ブチル］−ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオンアミドを6N塩酸70mlに懸濁させ、えら
れた懸濁液を45分間還流した。水70mlを加え50℃まで冷
却すると固形の沈澱が生成し、これを濾過して50℃の水
で洗浄した。収量10.20ｇ（収率94％）、［α▲］20 D▼
値は＋65.3゜（Ｃ＝１％；CHCl3）であり、これは1973
年英国薬局方（British Pharmacopoeia）の1978年版補
遺の基準と合致した。
ン酸の製造］ 実施例10でえられた［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキ
シ）−ブチル］−ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオンアミドを6N塩酸70mlに懸濁させ、えら
れた懸濁液を45分間還流した。水70mlを加え50℃まで冷
却すると固形の沈澱が生成し、これを濾過して50℃の水
で洗浄した。収量10.20ｇ（収率94％）、［α▲］20 D▼
値は＋65.3゜（Ｃ＝１％；CHCl3）であり、これは1973
年英国薬局方（British Pharmacopoeia）の1978年版補
遺の基準と合致した。
実施例12 ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［d,d］の製造］ 実施例10の手順をそのまま行なうと、少量のl,d−ジア
ステレオ異性体を含んだ（薄層クロマトグラフィーで検
出）標題の物質27ｇをえた（アミドのジアステレオ異性
体のペアに対して90％の収率）。この27ｇの氷酢酸１ml
を含んだトルエン250mlから再結晶した。純粋なＮ−
［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミドの
収量は24.2ｇであった。特性は実施例10でえられた化合
物と同じであった。
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［d,d］の製造］ 実施例10の手順をそのまま行なうと、少量のl,d−ジア
ステレオ異性体を含んだ（薄層クロマトグラフィーで検
出）標題の物質27ｇをえた（アミドのジアステレオ異性
体のペアに対して90％の収率）。この27ｇの氷酢酸１ml
を含んだトルエン250mlから再結晶した。純粋なＮ−
［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミドの
収量は24.2ｇであった。特性は実施例10でえられた化合
物と同じであった。
実施例11で行なったように、d,d−ジアステレオ異性体
を加水分解するとｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸が収率94％、［α▲］20 D▼値は＋6
4.5゜（Ｃ＝１％；CHCl3）でえられ、これは1973年英国
薬局方の1978年版補遺の基準と合致した。
を加水分解するとｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸が収率94％、［α▲］20 D▼値は＋6
4.5゜（Ｃ＝１％；CHCl3）でえられ、これは1973年英国
薬局方の1978年版補遺の基準と合致した。
実施例13 ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［d,d］の製造］ Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，ｌ
−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンア
ミド150ｇ（0.5モル）をトルエン1000mlに還流下に溶解
した。溶媒250mlを留去したのち、反応混合物を85℃ま
で徐冷し、窒素雰囲気下において前もった製造した標題
の物質の種晶0.5ｇを加え、さらに60分間で70℃まで冷
却した。ナトリウムメトキサイドの30重量％メタノール
溶液7.5mlを加え、全溶液をこの温度のまま４時間保っ
たのち、１時間で60℃まで冷却してこの温度で一夜間保
った。つぎに反応混合物に氷酢酸５mlを加え、105℃ま
で加熱して最後に３時間で45℃まで冷却した。えられた
結晶を実施例10または12で示された方法で回収した。実
質的に純粋な標題の物質の収量は132ｇ（出発物質であ
るアミドのジアステレオ異性体のペアに対して88％の収
率）であり、これは実施例10でえられた物質と同じ性質
であった。
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［d,d］の製造］ Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，ｌ
−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンア
ミド150ｇ（0.5モル）をトルエン1000mlに還流下に溶解
した。溶媒250mlを留去したのち、反応混合物を85℃ま
で徐冷し、窒素雰囲気下において前もった製造した標題
の物質の種晶0.5ｇを加え、さらに60分間で70℃まで冷
却した。ナトリウムメトキサイドの30重量％メタノール
溶液7.5mlを加え、全溶液をこの温度のまま４時間保っ
たのち、１時間で60℃まで冷却してこの温度で一夜間保
った。つぎに反応混合物に氷酢酸５mlを加え、105℃ま
で加熱して最後に３時間で45℃まで冷却した。えられた
結晶を実施例10または12で示された方法で回収した。実
質的に純粋な標題の物質の収量は132ｇ（出発物質であ
るアミドのジアステレオ異性体のペアに対して88％の収
率）であり、これは実施例10でえられた物質と同じ性質
であった。
実施例14 ［ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオ
ン酸の製造］ 実施例13でえられた化合物120ｇ（0.4モル）を、水560m
lと48重量％硫酸88mlの混合溶液に懸濁し、えられた懸
濁液を98℃で11時間撹拌しながら加熱した。
ン酸の製造］ 実施例13でえられた化合物120ｇ（0.4モル）を、水560m
lと48重量％硫酸88mlの混合溶液に懸濁し、えられた懸
濁液を98℃で11時間撹拌しながら加熱した。
60℃まで冷却して濾過したのち、えられた固形物を50℃
の水で洗浄し、水500mlに懸濁したものに30％水酸化ナ
トリウムを加えてpH10.5にした。えられた溶液を塩化メ
チレン100mlで２回抽出し、有機層は捨て、水層には水4
00mlを加えてディカライト（dicalite）で濾過した。透
明な濾液を40℃まで加熱し、6N塩酸でpH3.0にすると固
形物が沈澱した。続いて全体を60℃で15分間加熱し、固
形物を濾過して60℃の水300mlで洗浄し、最後にオーブ
ンで乾燥させた。
の水で洗浄し、水500mlに懸濁したものに30％水酸化ナ
トリウムを加えてpH10.5にした。えられた溶液を塩化メ
チレン100mlで２回抽出し、有機層は捨て、水層には水4
00mlを加えてディカライト（dicalite）で濾過した。透
明な濾液を40℃まで加熱し、6N塩酸でpH3.0にすると固
形物が沈澱した。続いて全体を60℃で15分間加熱し、固
形物を濾過して60℃の水300mlで洗浄し、最後にオーブ
ンで乾燥させた。
きわめて純粋な標題の物質の総収量は84ｇ、収率は91.3
％であった。
％であった。
［α▲］20 D▼値は＋66.7゜（Ｃ＝１％；CHCl3）で、こ
れは1973年英国薬局方の1978年版補遺の基準と合致し
た。
れは1973年英国薬局方の1978年版補遺の基準と合致し
た。
実施例15 ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［d,d］の製造］ ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のメチルエステル60ｇ（0.24モル）、ｄ−２−ア
ミノ−１−ブタノール30ml（0.32モル）およびナトリウ
ムメトキサイドの30重量％メタノール溶液5.5ml（0.03
モル）を、窒素雰囲気下にトルエン360mlに注ぎ、えら
れた混合物を50℃で２時間加熱し、続いて60℃で15時間
加熱した。氷酢酸1.7mlを加え、混合物をさらに固形物
が完全に溶解するまで加熱した。次にすみやかに70℃ま
で加熱し、溶液にあらかじめ製造した標題の物質の種晶
0.3ｇを加えた。２時間で溶液の温度を30℃にし、析出
した結晶状固形物を濾過してトルエンで洗浄した。真空
乾燥すると、実質的に純粋な標題の物質62.5ｇ（出発物
質のd,lエステルに対して計算して84.6％の収率）を
え、これは実施例10でえた化合物と同じ性質であった。
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［d,d］の製造］ ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のメチルエステル60ｇ（0.24モル）、ｄ−２−ア
ミノ−１−ブタノール30ml（0.32モル）およびナトリウ
ムメトキサイドの30重量％メタノール溶液5.5ml（0.03
モル）を、窒素雰囲気下にトルエン360mlに注ぎ、えら
れた混合物を50℃で２時間加熱し、続いて60℃で15時間
加熱した。氷酢酸1.7mlを加え、混合物をさらに固形物
が完全に溶解するまで加熱した。次にすみやかに70℃ま
で加熱し、溶液にあらかじめ製造した標題の物質の種晶
0.3ｇを加えた。２時間で溶液の温度を30℃にし、析出
した結晶状固形物を濾過してトルエンで洗浄した。真空
乾燥すると、実質的に純粋な標題の物質62.5ｇ（出発物
質のd,lエステルに対して計算して84.6％の収率）を
え、これは実施例10でえた化合物と同じ性質であった。
実施例16 ［Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｌ−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［l,l］の製造］ 実施例２でえられた［Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキ
シ）−ブチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオンアミド10ｇ（0.0332モル）を、ト
リエチルアミン４mlを加えたトルエン100mlに懸濁し、
えられた混合物を90℃まで加熱した。次に１時間で83℃
まで冷却し、前もってえられた標題の物質の種晶0.1ｇ
を加えて、２時間で40℃まで冷却した。結晶状固形物が
えられ、これを濾過してトルエンで洗浄し乾燥した。実
質的に純粋な標題の物質の総収量は4.4ｇで（出発物質
中のl,l−ジアステレオ異性体に対する収率は88％）、
m.p.は144〜145℃、［α▲］20 D▼値は−34.3゜（Ｃ＝
１％；CH3OH）であった。
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド［l,l］の製造］ 実施例２でえられた［Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキ
シ）−ブチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオンアミド10ｇ（0.0332モル）を、ト
リエチルアミン４mlを加えたトルエン100mlに懸濁し、
えられた混合物を90℃まで加熱した。次に１時間で83℃
まで冷却し、前もってえられた標題の物質の種晶0.1ｇ
を加えて、２時間で40℃まで冷却した。結晶状固形物が
えられ、これを濾過してトルエンで洗浄し乾燥した。実
質的に純粋な標題の物質の総収量は4.4ｇで（出発物質
中のl,l−ジアステレオ異性体に対する収率は88％）、
m.p.は144〜145℃、［α▲］20 D▼値は−34.3゜（Ｃ＝
１％；CH3OH）であった。
実施例17 ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオンアミド［d,d］の製造］ 実施例４、８または９でえられた［Ｎ−［ｄ−２−（１
−ヒドロキシ）−ブチル］−d,l−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミド10ｇ
（0.0263モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mlと
水25mlに懸濁し、えられた懸濁液を透明な溶液になるま
で加熱し、次に35℃まで急冷した。この温度で標題の物
質0.1ｇを加え、４時間で10℃まで冷却した。えられた
結晶状固形物を濾過し、体積比で３対１のN,N−ジメチ
ルホルムアミドと水の混合溶液10mlで洗浄し乾燥した。
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオンアミド［d,d］の製造］ 実施例４、８または９でえられた［Ｎ−［ｄ−２−（１
−ヒドロキシ）−ブチル］−d,l−２−（５−ブロモ−
６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミド10ｇ
（0.0263モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド75mlと
水25mlに懸濁し、えられた懸濁液を透明な溶液になるま
で加熱し、次に35℃まで急冷した。この温度で標題の物
質0.1ｇを加え、４時間で10℃まで冷却した。えられた
結晶状固形物を濾過し、体積比で３対１のN,N−ジメチ
ルホルムアミドと水の混合溶液10mlで洗浄し乾燥した。
実質的に純粋な標題の物質の総収量は４ｇで（出発物質
中のd,d異性体に対する収率は80％）、m.p.は170℃〜17
1℃、［α▲］20 D▼値は−34.4゜（Ｃ＝１％；CH3OH）
であった。
中のd,d異性体に対する収率は80％）、m.p.は170℃〜17
1℃、［α▲］20 D▼値は−34.4゜（Ｃ＝１％；CH3OH）
であった。
実施例18 ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオンアミド［d,d］の製造］ 実施例４、８または９でえられた［Ｎ−［ｄ−２−（１
−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミド10
ｇ（0.0263モル）をアセトン100mと水50mlに懸濁し、え
られた懸濁液を40℃まで加熱した。この温度において、
あらかじめ製造した標題の化合物を0.1ｇを加え、４時
間で25℃まで冷却した。えられた結晶状固形物を濾過
し、体積比で２対１のアセトンと水の混合溶液８mlで洗
浄し乾燥した。
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオンアミド［d,d］の製造］ 実施例４、８または９でえられた［Ｎ−［ｄ−２−（１
−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミド10
ｇ（0.0263モル）をアセトン100mと水50mlに懸濁し、え
られた懸濁液を40℃まで加熱した。この温度において、
あらかじめ製造した標題の化合物を0.1ｇを加え、４時
間で25℃まで冷却した。えられた結晶状固形物を濾過
し、体積比で２対１のアセトンと水の混合溶液８mlで洗
浄し乾燥した。
実質的に純粋な標題の物質の総収量は４ｇ、出発物質中
のd,d−異性体に対する収率は80％であった。
のd,d−異性体に対する収率は80％であった。
実施例19 ［ｄ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の製造］ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオンアミド3.3ｇ（0.0087モル）から出発したほか
は実施例11と実質的に同じ手順で反応を行なうことによ
って標題の化合物をえた。
ル）−プロピオン酸の製造］ ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオンアミド3.3ｇ（0.0087モル）から出発したほか
は実施例11と実質的に同じ手順で反応を行なうことによ
って標題の化合物をえた。
総収量2.6ｇ（収率96％）、［α▲］20 D▼値は＋45.5゜
（Ｃ＝１％；CHCl3）であった。
（Ｃ＝１％；CHCl3）であった。
実施例20 ［Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアミド
［d,d］の製造］ 実施例４、８または９でえられたアミド30ｇ（0.0789モ
ル）を２−−メトキシエタノール60mlと水42mlに懸濁
し、えられた懸濁液に水酸化ナトリウムの40％水溶液1
1.8mlを加えた。60℃まで加熱し、ラニーニッケル触媒
1.2ｇを加え、つぎに充分水和したヒドラジン5.7mlを水
5.7mlに溶解させたものを混合液にゆっくりと滴下し
た。滴下しおわったら触媒を濾去し、濾液を50℃で１時
間たもった。最後に40℃に冷却し、固形物が沈澱し、こ
れを濾過して水で洗浄し乾燥した。
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオンアミド
［d,d］の製造］ 実施例４、８または９でえられたアミド30ｇ（0.0789モ
ル）を２−−メトキシエタノール60mlと水42mlに懸濁
し、えられた懸濁液に水酸化ナトリウムの40％水溶液1
1.8mlを加えた。60℃まで加熱し、ラニーニッケル触媒
1.2ｇを加え、つぎに充分水和したヒドラジン5.7mlを水
5.7mlに溶解させたものを混合液にゆっくりと滴下し
た。滴下しおわったら触媒を濾去し、濾液を50℃で１時
間たもった。最後に40℃に冷却し、固形物が沈澱し、こ
れを濾過して水で洗浄し乾燥した。
総収量は10.2ｇ、収率は43％であった。
本発明に用いられる一般式（II）で示される出発物質と
して以下のものを用いて行なった。
して以下のものを用いて行なった。
ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のブチルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のヘキシルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のヘプチルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のネオペンチルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸の３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロピルエス
テル ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の２−ブロモエチルエステル ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−
プロピル）−プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−プロピル）−
プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−
イソプロピル）−プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−イソプロピ
ル）−プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−
フェニル）−プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−フェニル）−
プロピルエステル ｄ，ｌ−２−［（ブチリロキシ）カルボニル］−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−エタン ｄ，ｌ−２−［（ベンゾイロキシ）カルボニル］−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−エタン ｄ，ｌ−２−［（ベンゾイロキシ）カルボニル］−２−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−エタン これらについて前記実施例と実質的に同様なアミド化の
操作を施すことによって以下のようなアミドのジアステ
レオ異性体のペアが生成した。
オン酸のブチルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のヘキシルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のヘプチルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸のネオペンチルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸の３−ブロモ−２，２−ジメチル−プロピルエス
テル ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の２−ブロモエチルエステル ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−
プロピル）−プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−プロピル）−
プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−
イソプロピル）−プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−イソプロピ
ル）−プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピオン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−
フェニル）−プロピルエステル ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピ
オン酸の（３−ブロモ−２−メチル−２−フェニル）−
プロピルエステル ｄ，ｌ−２−［（ブチリロキシ）カルボニル］−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−エタン ｄ，ｌ−２−［（ベンゾイロキシ）カルボニル］−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−エタン ｄ，ｌ−２−［（ベンゾイロキシ）カルボニル］−２−
（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−エタン これらについて前記実施例と実質的に同様なアミド化の
操作を施すことによって以下のようなアミドのジアステ
レオ異性体のペアが生成した。
Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ペンチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）−ペン
チル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ヘキシル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｌ−２−（ヒドロキシ）−ペンチル］−ｄ，ｌ−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド Ｎ−［ｄ，−１−（２−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｄ，−２−（３，３−ジメチル−１−ヒドロキ
シ）−ブチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−オクチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｄ−１−（２−ヒドロキシ）−ヘキシル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｄ−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロフ
ェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキ
シ−２−２−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−［１−ヒドロキシ−２−ナフチル−１−
イル）−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル−１−
イル）−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−プロピル］−ｄ，
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メチル−２−ナフチル）−
プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−［１−ヒドロキシ−３−メチル）−ブチ
ル−］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）−ペン
チル］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）−ペン
チル］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ）−ヘプチル］−ｄ，
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ）−１−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオンアミド これらのアミドのジアステレオ異性体のペアは前記実施
例と同様にして、対応する単一のジアステレオ異性体に
分割することができた。
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）−ペン
チル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−ヘキシル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｌ−２−（ヒドロキシ）−ペンチル］−ｄ，ｌ−
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミ
ド Ｎ−［ｄ，−１−（２−ヒドロキシ）−ブチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｄ，−２−（３，３−ジメチル−１−ヒドロキ
シ）−ブチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−オクチル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｄ−１−（２−ヒドロキシ）−ヘキシル］−ｄ，
ｌ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオン
アミド Ｎ−［ｄ−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロフ
ェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキ
シ−２−２−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−［１−ヒドロキシ−２−ナフチル−１−
イル）−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ−２−ナフチル−１−
イル）−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−１−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ）−プロピル］−ｄ，
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メチル−２−ナフチル）−
プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−［１−ヒドロキシ−３−メチル）−ブチ
ル−］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｄ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）−ペン
チル］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチル）−ペン
チル］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２
−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ）−ヘプチル］−ｄ，
ｌ−２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）
−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−［１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−２−（５−ブロモ
−６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピオンアミド Ｎ−［ｌ−２−（１−ヒドロキシ）−１−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフェニル）］−エチル］−ｄ，ｌ−
２−（５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロピオンアミド これらのアミドのジアステレオ異性体のペアは前記実施
例と同様にして、対応する単一のジアステレオ異性体に
分割することができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３４６ 7419−4Ｈ ３８０ 7419−4Ｈ
Claims (23)
- 【請求項１】（Ａ）一般式（II）： （式中、Ｒ１は炭素数１〜６個のアルキル基；Ｒ２は水
素原子、ハロゲン原子、メルカプト基、炭素数１〜６個
のアルキルチオ基、フェニルチオ基、ベンジルチオ基、
炭素数１〜６個のアルキルスルホニル基、ベンゼンスル
ホニル基またはハロゲン原子もしくは炭素数１〜４個の
アルキル基で置換されたベンゼンスルホニル基；Ｒ３は
水酸基、炭素数１〜８個のアルコキシ基、ハロゲン原子
かフェニル基またはその両方で置換された炭素数１〜８
個のアルコキシ基、炭素数２〜６個の脂肪族アシロキシ
基、ベンゾイロキシ基、置換ベンゾイロキシ基、スルホ
ニロキシ基、炭素数１〜６個のアルキルスルホニロキシ
基、ベンゼンスルホニロキシ基、４−メチル−ベンゼン
スルホニロキシ基、ハロゲン原子または２−イミダゾリ
ル−カルボキシル基から選ばれる基である）で示される
化合物の実質的なラセミ混合物を、一般式（III）： Ｒ４−NH2（III） ［式中、Ｒ４は−NH2基と結合して光学的に活性なβ−
アミノアルコールを形成する第１アルコールまたは第２
アルコールの残基であり、 式 または式 （式中、Ｒ５は炭素数１〜６個のアルキル基、炭素数１
〜４個の第１ヒドロキシアルキル基、メルカプトメチル
基、メチルチオエチル基、フェニル基、ヒドロキシフェ
ニル基、フェニルメチル基、ヒドロキシフェニルメチル
基、ナフチル基、インドリル基またはイミダゾイル基で
あり、Ｒ６は炭素数１〜６個のアルキル基、フェニル
基、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキシフェニル基ま
たは（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）フェニル基であ
る）から選ばれる基］で示される物質と、適宜不活性有
機溶媒および触媒量の強アルカリ剤の存在下に室温から
反応混合物の沸点の間の温度で反応させて、一般式（I
V）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同じ）で示され
るアミドのジアステレオ異性体のペアを生成する工程、 （Ｂ）工程（Ａ）でえられたアミドのジアステレオ異性
体のペアを適当な溶媒または溶媒系に加熱溶解して調製
した溶液を強アルカリ剤の存在下に一般式（Ｖ）： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記と同じ）で示され
る各アミドのジアステレオ異性体のうちのもっとも溶解
しにくいジアステレオ異性体が完全に析出するまで徐冷
することにより、工程（Ａ）でえられたアミドのジアス
テレオ異性体のペアを該アミドの単一のジアステレオ異
性体に分割する工程、および （Ｃ）工程（Ｂ）でえられたアミドの単一のジアステレ
オ異性体を酸加水分解して一般式（VI）： （式中Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ）で示される化合物をう
る工程からなる一般式(I)： （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ）で示されるα−
ナフチル−プロピオン酸のラセミ混合物の光学分割法。 - 【請求項２】前記一般式(I)、（II）、（III）、（I
V）、(V)または(VI)で示される化合物において、Ｒ２が
水素原子以外であるばあい、該Ｒ２基を触媒的に取り除
き、Ｒ２が水素原子である対応する化合物をうる特許請
求の範囲第１項記載の分割法。 - 【請求項３】前記触媒的なＲ２基の除去を一般式(IV)で
示されるアミドのジアステレオ異性体のペアについて施
すばあい、つづく光学分割をえられたＲ２が水素原子で
あるアミドのジアステレオ異性体のペアについて行なう
特許請求の範囲第２項記載の分割法。 - 【請求項４】前記一般式(VI)において、Ｒ１が炭素数１
〜６個のアルキル基、Ｒ２が水素原子またはハロゲン原
子、Ｒ３水酸基、炭素数１〜８個のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子かフェニル基またはその両方で置換された炭素
数１〜８個のアルコキシ基、炭素数２〜６個の脂肪族ア
シロキシ基、ベンゾイロキシ基またはハロゲン原子から
運ばれる基である特許請求の範囲第１項、第２項または
第３項記載の分割法。 - 【請求項５】前記一般式（II）において、Ｒ１が炭素数
１〜６個のアルキル基、Ｒ２が水素原子またはハロゲン
原子、Ｒ３が炭素数１〜８個のアルコキシ基、ハロゲン
原子かフェニル基またはその両方で置換された炭素数１
〜８個のアルコキシ基から選ばれる基である特許請求の
範囲第４項記載の分割法。 - 【請求項６】前記一般式（III）で示される光学活性β
−アミノアルコールにおいて、Ｒ４が式 または式 （式中、Ｒ５およびＲ６が炭素数１〜６個のアルキル
基）で示される基である特許請求の範囲第１項、第２項
または第３項記載の分割法。 - 【請求項７】前記一般式（III）で示される光学活性β
−アミノアルコールにおいて、Ｒ４が式 （式中、Ｒ５がエチル基）で示される基である特許請求
の範囲第６項記載の分割法。 - 【請求項８】前記一般式（II）で示される化合物１モル
に対し、一般式（III）で示される光学活性β−アミノ
アルコール約１〜10モルを反応させる特許請求の範囲第
１項、第２項または第３項記載の分割法。 - 【請求項９】前記一般式（II）および（III）でそれぞ
れ示される化合物の反応が行なわれる不活性有機溶媒
が、炭素数６〜９個の鎖状または環状炭化水素、芳香族
炭化水素、炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水素、テト
ラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラ
ン、エチレングリコールもしくはプロピレングリコール
またはその炭素数１〜２個のモノもしくはジアルキルエ
ーテル、低級脂肪族ケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、
またはそれらの混合物から選ばれる溶媒である特許請求
の範囲第１項、第２項または第３項記載の分割法。 - 【請求項１０】不活性有機溶媒が芳香族炭化水素または
炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水素である特許請求の
範囲第９項記載の分割法。 - 【請求項１１】前記一般式（II）および（III）でそれ
ぞれ示される化合物が強アルカリ剤の存在下で反応させ
られる特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載
の分割法。 - 【請求項１２】強アルカリ剤を約３〜15モル％用いる特
許請求の範囲第11項記載の分割法。 - 【請求項１３】強アルカリ剤が水酸化アンモニウム、ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水素化物または
アミドまたは炭素数１〜４個のアルカリ性アルコキサイ
ドから選ばれる特許請求の範囲第11項記載の分割法。 - 【請求項１４】強アルカリ剤が炭素数１〜４個のアルカ
リ性アルコキサイドである特許請求の範囲第１３項記載
の分割法。 - 【請求項１５】工程（Ｂ）における溶媒または溶媒系が
芳香族炭化水素、炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水
素、炭素数１〜６個の低級アルカノール、テトラヒドロ
フラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランまたはそ
れらの混合物；エチレングリコールまたはプロピレング
リコールとそれに対応する炭素数１〜２個のモノまたは
ジアルキルエーテル；低級脂肪族ケトンまたは低級脂肪
族の酸のＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミドから選ばれる
溶媒である特許請求の範囲第１項、第２項または第３項
記載の製法。 - 【請求項１６】工程（Ｂ）における溶媒または溶媒系が
芳香族炭化水素、炭素数１〜６個の低級アルカノール、
炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水素、低級脂肪族ケト
ンまたはそれと水との混合物、低級脂肪族の酸のＮ，Ｎ
−ジ−低級アルキルアミドまたはそれと水あるいは２−
メトキシエタノールとの混合物から選ばれる溶媒である
特許請求の範囲第15項記載の分割法。 - 【請求項１７】工程（Ｂ）における溶媒または溶媒系が
芳香族炭化水素、炭素数１〜６個の低級アルカノールま
たは炭素数１〜４個のハロゲン化炭化水素である特許請
求の範囲第16項記載の分割法。 - 【請求項１８】工程（Ｂ）におけるアルカリ剤が水酸化
アンモニウム、アルカリ性低級アルコキサイド、アルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属の水素化物またはアミ
ドから選ばれる特許請求の範囲第１項、第２項または第
３項記載の分割法。 - 【請求項１９】工程（Ｂ）におけるアルカリ剤がアルカ
リ性低級アルコキサイドである特許請求の範囲第18項記
載の分割法。 - 【請求項２０】工程（Ｂ）におけるアルカリ剤が、アミ
ドのジアステレオ異性体のペアに対して３〜10モル％の
モル比で添加される特許請求の範囲第19項記載の分割
法。 - 【請求項２１】工程（Ｂ）により分割されるアミドのジ
アステレオ異性体のペアの溶媒に、アミドの各ジアステ
レオ異性体のうちのもっとも溶解しにくいジアステレオ
異性体を種晶として添加する特許請求の範囲第１項、第
２項または第３項記載の分割法。 - 【請求項２２】工程（Ａ）でえられた一般式（IV）で示
されるアミドのジアステレオ異性体のペアが単離されず
に、工程（Ｂ）によって一般式(V)で示されるアミドの
単一のジアステレオ異性体に直接分割される特許請求の
範囲第１項、第２項または第３項記載の分割法。 - 【請求項２３】一般式（Ｖ）で示されるアミドの単一の
ジアステレオ異性体の加水分解が、濃縮あるいは希薄無
機酸により行なわれる特許請求の範囲第１項、第２項ま
たは第３項記載の分割法。
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