JPS6232741B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−ヒドロキシフエニル酢酸の新規製
法に関する。

４−ヒドロキシフエニル酢酸は医薬として有用
な物質の合成に用いられる重要な中間生成物であ
る。従つてできるだけ合理的にそれを合成するこ
とは一般に利益がある。

４−ヒドロキシフエニル酢酸は薬理作用を有す
る種々の物質を製造するのに使用されている。米
国特許第2487018号明細書には、４−ヒドロキシ
フエニル酢酸をペニシリン生産培地に添加するこ
とによりｐ−ヒドロキシベンジルペニシリン−ナ
トリウム塩を得る方法が記載されている。ｐ−ヒ
ドロキシベンジルペニシリン−ナトリウム塩は抗
生物質の一つである。英国特許第1285038号明細
書には、４−ヒドロキシフエニル酢酸を１−ｐ−
カルバモイルメチルフエノキシ−２・３−エポキ
シプロパンに転化し、ついでこれとイソプロピル
アミンとを反応させることにより、β−遮断剤
（β−blocker）として投与される物質であるアテ
ノロール（ATENOLOL）を生成させる方法が記
載されている。ドイツ特許公開第2621090号公報
には、４−ヒドロキシフエニル酢酸から気管支拡
脹（broncholytish）作用を有する２−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）−３−アミノ−１−プロパノー
ル誘導体を得ることが記載されている。J.Med.
Chem.20、（1977）、1263頁以下には、最初に４−
ヒドロキシフエニル酢酸の３位に置換基を導入
し、保護基を導入した後、第３級ブチル−ベンジ
ルアミンと反応させ、ついでその反応生成物を還
元してβ−アドレナリンに類似する作用を有する
物質を得る方法が記載されている。

４−ヒドロキシフエニル酢酸を製造する公知の
方法はたとえばアニソールから出発しクロロメチ
ル化及びシアン化によつて４−メトキシフエニル
アセトニトリルに転化する（Organikum、Berlin
第９版第363頁）。このニトリルをケン化して酸と
し引続いて燐／沃化水素酸を用いてエーテルの脱
離を行つて４−ヒドロキシフエニル酢酸が得られ
る（R.J.Meltzerほか、J.Org.Chem.22（1957）
第1577頁）。しかしながらこの四工程での合成は
進行しても生成物の収率が極めて不満足である。
アニソールに基いて全収率は一般に21％未満であ
る。

４−ヒドロキシフエニル酢酸を製造する別の公
知の方法はフエノールから出発しフリーデル・ク
ラフツ反応により４−ヒドロキシアセトフエノン
を生成しこれをウイルゲロト−キントラ
（Willgerodt−Kindler）に従つて目的の化合物に
転化させるものである（C.D.Joshiほか、J.Sci.
Ind.Res.（New Delhi）Sect.B21（1962）第284
頁）。この従来法でもフエノールに基いて全収率
は約30％で極めて不満足である。そのほか副生成
物として生じる硫化物とともに排水問題が生じそ
の排除には不当に多額な経費が必要とされて終
う。

従つて上述の欠点なしにかつ良好な収率で４−
ヒドロキシフエニル酢酸を製造する方法という問
題が課せられた。その際意外にも初めには迂遠な
方法と思われた方法がこの課題を満足に解決する
ことが判明した。

本発明の４−ヒドロキシフエニル酢酸の製法は
(a)ｏ−クロロフエノールをグリオキシル酸と反応
させて３−クロロ−４−ヒドロキシ−マンデル酸
を生成し、(b)３−クロロ−４−ヒドロキシ−マン
デル酸を還元して３−クロロ−４−ヒドロキシフ
エニル酢酸を生成し、(c)３−クロロ−４−ヒドロ
キシフエニル酢酸から塩素を脱離することを特徴
とする。

グリオキシル酸と反応させてフエノールを４−
ヒドロキシマンデル酸に転化させることはたとえ
ばHouben−Weyl、Methoden der organischen
Chemie、第巻1C（1976年）第1057−1058頁及
びCanad.J.Chem.44.1966年第575−582頁から公
知である。しかしながらこの場合生じる４−ヒド
ロキシ−マンデル酸は簡単な方法では４−ヒドロ
キシ−フエニル酢酸に還元することができない。

本発明者は今般、３−クロロ−４−ヒドロキシ
−マンデル酸が同様にこの４−ヒドロキシマンデ
ル酸の公知の製法に従つて生成し得るが塩素化し
てない化合物と違つて３−クロロ−４−ヒドロキ
シ−マンデル酸は支障なく３−クロロ−４−ヒド
ロキシ−フエニル酢酸に還元でき、これから塩素
が容易に還元しながら脱離できることを見出し
た。

ベルギー国特許第704368号明細書によると、モ
ノー又はジ−置換フエノールをフリーデル−クラ
フツ反応により対応のアセトフエノン誘導体に転
化し次にウイルゲロト−キントラ法に従つてチオ
モルホリド誘導体を経て対応のフエニル酢酸に転
化し又は適当な保護基を導入した後クロロメチル
化及びシアン化及び引続いてのケン化によつてフ
エニル酢酸に転化させることが知られている。こ
の種の方法は、西独特許公開第2524836号公報に
よるとｏ−クロロフエノールをヒドロキシ基の保
護のため第２級アルキル・ハロゲン化物で２−ク
ロロアルコキシベンゾールに転化しこれを次にク
ロロメチル化し、シアン化しさらに処理すること
によつて改良された。この従来法は実施法及び収
率において従前の方法より優れているがやはり完
全には満足ではない。一方ではこの公知の方法は
３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル酢酸に至る
段階までですでに少なくとも４乃至５工程を必要
とし従つて対応して大きな操業経費を要しまた50
％未満の平凡な収率をもたらし他方ではチオモル
ホリドの合成乃至クロロメチル工程のシアン化な
ど環境及び衛生にとつて危険度の高い処理工程を
経過する。チオモルホリド誘導体の分解生成物は
極めて排水を汚染し生物学的処理にとつて重大な
問題となる。シアン化工程はそれ自体すでにとく
に安全措置が必要でありこの工程の母液は過剰の
シアン化物を実際上定量的に排除するため特別な
処理が必要である。西独特許公開第2524836号公
報の方法によるとｏ−クロロフエノールを３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフエニル酢酸に転化させる
とこれから還元による塩素の脱離によつてｏ−ク
ロロフエノールに基いて僅かに約40％の収率で所
望の４−ヒドロキシフエニル酢酸を得ることがで
き一方同様に３−クロロ−４−ヒドロキシフエニ
ル酢酸の製造のため直接フエノールから出発し対
応の中間工程を経過する自明の合成法では満足な
結果をもたらすものではない。

本発明の方法の工程(a)におけるグリオキシル酸
と反応させてｏ−クロロフエノールを３−クロロ
−４−ヒドロキシマンデル酸に転化させることは
アルカリ性溶液中で行なわれる。モル比の選択に
は制限はなく好ましくはグリオキシル酸を過剰に
使用する。この反応は−５℃乃至100℃の温度で
進行する。反応の終了後に酸性としてマンデル酸
を遊離させ、場合によつては適当な抽出剤を用い
て抽出し又は反応生成物をただちにさらに転化さ
せる。

多数の他の置換フエノールたとえばアルコキシ
フエノールはグリオキシル酸及び類似の化合物と
反応すると樹脂状生成物又は全く不満足な収率を
もたらすことが知られていたので、本法の如くグ
リオキシル酸がｏ−クロロフエノールにもつぱら
パラの位置で作用してフエノール性ヒドロキシ基
となりすぐれた収率を保証することは意外であつ
た。このことはまたグリオキシル酸及び類似の化
合物がアルカリ性溶液中で不均化を起こし、未保
護のフエノールが、とくにアルデヒドと混合され
たとき、自動酸化及び樹脂化の傾向を示し、クロ
ロフエノールをグリオキシル酸などの化合物と化
学反応させるときは異性体の形成及び困難な分離
法が予期されることが公知であるのでとくに意外
である。そのうえフエノール性のマンデル酸は結
晶化の傾向が小さいので中間生成物の再処理が問
題となる。

本発明の方法の工程(b)において３−クロロ−４
−ヒドロキシ−マンデル酸を３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル酢酸に還元するためには、沃化
水素酸及び／又は沃素及び燐を用いて実施する。
沃化水素酸を用いての還元は酢酸など適当な溶剤
中で進行し、その場合沃化水素酸は全部又は一部
を沃素＋燐で置換できる。好都合なことに３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフエニル酢酸を含んでいる
反応媒質は水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性と
し、前記フエニル酢酸のモノナトリウム塩を晶出
させることができこの結晶を洗浄し再び熱水に溶
かしてから酸性とし冷却させて３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル酢酸を析出させる。

本発明の方法の工程(c)における塩素の脱離は水
素とパラジウム触媒とを用いて接触還元により実
施する 公知の文献からは有機化合物中のハロゲンを水
素で置換する方法及び実施例が多数知られてい
る。

パラジウム触媒上での水素添加のほかに、アル
カリ性溶液中のラネーニツケル上で水素添加して
ハロゲンを脱離することもでき、あるいは沃化水
素酸と燐とを用い又はナトリウムを用いて液体ア
ンモニア中で操作することもでき、また発生期の
水素での還元も公知である。芳香族系中での脱ハ
ロゲンは多くはきびしい条件及び／又は強力な還
元剤を必要とするが、場合によつては二重結合が
水素添加され得る又はハロゲンのほか他の官能基
も作用を受けまた還元除去され得ることになる可
能性がある。

水素／ラネーニツケルを用いて３−クロロ安息
香酸を脱ハロゲンして安息香酸とすることは
（Chem.Ber.91（1958年）第1376頁）例えば、ク
ロロアニリン及びクロロアニソールの還元が約90
％の収率で進行するのに比べて僅かに64％の収率
で進行するにすぎない。

これに比べて本発明の方法の工程(c)における３
−クロロ−４−ヒドロキシフエニル酢酸の還元は
水素及びパラジウム触媒を用いると目的の生成物
を90％を越える収率で得る。

アルカリ性溶液中において、室温から反応混合
物の沸点に及ぶ範囲の温度において操作を行い、
水素圧は大気圧に一致させ又はこれより高くする
ことができる。

本発明の方法の全収率は使用したｏ−クロロフ
エノールに基いて約65％である。

本発明の方法は下記の反応図式で説明できる： 本発明を次の実施例により説明する。

実施例 適当な反応器中に水７を入れておき、グリオ
キシル酸の50％溶液1.75Kgを加え、水酸化ナトリ
ウムの25％溶液1.63で中和する。これに室温に
おいてｏ−クロロ−フエノール0.39Kgと水酸化ナ
トリウムの25％溶液0.38との混合物を加え約30
℃に加温し、この温度で約24時間撹拌しながら反
応させる。濃塩酸でPH値を１−２にし、真空中で
半分の容積に濃縮し、冷却させて毎回1.5の酢
酸エステルを用いて３回抽出する。酢酸エステル
抽出分を含せ真空中で大幅に濃縮する。残渣から
は３−クロロ−４−ヒドロキシマンデル酸615ｇ
（理論量の98％に相当）の淡色の樹脂状の塊が得
られ、これを数日間放置すると全体が結晶化す
る。少量の水で再結晶させた３−クロロ−４−ヒ
ドロキシマンデル酸の試料は融点が140−141℃で
ある。

分析値：Cl実測値17.7及び17.3％Cl計算値17.53％ この物質は薄層クロマトグラムによると単一物
質である。

粗製の３−クロロ−４−ヒドロキシマンデル酸
500ｇを氷酢酸2.5に溶かし、赤燐87ｇ、沃素31
ｇ、57％沃化水素酸30ml及び水30mlを加え還流冷
却しながら2.5時間沸騰させる。未反応の燐を吸
引別し反応物を真空中で大幅に濃縮する。残渣
を水650mlに入れ水酸化ナトリウムの25％溶液１
を加えPHを８−8.5にする。その際３−クロロ
−４−ヒドロキシフエニル酢酸のナトリウム塩が
晶出する。これから３−クロロ−４−ヒドロキシ
フエニル酢酸を生成して320ｇの該物質が得られ
る。この物質は極めて純粋で融点が109−110℃で
ある。

両工程にわたつての収率は使用したｏ−クロロ
−フエノールに基いて理論値の68.3％である。

３−クロロ−４−ヒドロキシ−フエニル酢酸
180ｇを水350mlに懸濁させ水酸化ナトリウムの25
％溶液240mlを加える。この混合物を加熱し、パ
ラジウム黒４ｇを加え反応器を閉鎖して、窒素で
数回掃気し水素を送入する。同時に反応混合物を
加熱する。約５バールの圧力及び約100℃の温度
において反応は７−８時間以内で終了する。パラ
ジウム黒を別し、濃塩酸約200mlでPHを１−２
とし冷却しながら若干の時間撹拌を続け晶出した
物質を吸引過する。乾燥後に粗製の生成物162
ｇが得られる。再結晶後に純粋な４−ヒドロキシ
フエニル酢酸129ｇ（理論量の88％に相当）が得
られる。母液を処理してさらに10ｇの純粋な４−
ヒドロキシフエニル酢酸が得られこの工程の全収
率が理論値の96％となる。

４−ヒドロキシフエニル酢酸は融点範囲が148
−152℃でありこれは真正の物質と同じである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４−ヒドロキシフエニル酢酸の製法において (a) ｏ−クロロフエノールをグリオキシル酸と反
   応させて３−クロロ−４−ヒドロキシ−マンデ
   ル酸を生成し、 (b) ３−クロロ−４−ヒドロキシ−マンデル酸
   を、沃化水素酸及び／又は沃素及び赤燐を用い
   て還元して３−クロロ−４−ヒドロキシフエニ
   ル酢酸を生成し、 (c) 水素及びパラジウム触媒を用いて３−クロロ
   −４−ヒドロキシ−フエニル酢酸から塩素を脱
   離することを特徴とする４−ヒドロキシフエニ
   ル酢酸の製法。 ２ 工程(a)における反応をアルカリ性媒質中で行
   なう特許請求の範囲第１項記載の方法。