DK166271B

DK166271B - Fremgangsmaade til optisk spaltning af racemiske blandinger af alfa-naphthyl-propionsyrer

Info

Publication number: DK166271B
Application number: DK554384A
Authority: DK
Inventors: Giancarlo Tamerlani; Vinzenzo Cannata
Original assignee: Alfa Chem Ital
Priority date: 1983-11-23
Filing date: 1984-11-22
Publication date: 1993-03-29
Also published as: DK554384D0; NO160359C; YU42907B; IT1208109B; DK166271C; FI844592A0; KR900001006B1; IL73416A0; KR850004092A; ES8604093A1; JPH0610155B2; CA1226296A; NO160359B; GR81019B; AR241700A1; PT79527B; ES537876A0; IE842988L; EP0143371B2; HUT36078A

Description

i

DK 166271 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til spaltning af racemiske blandinger af a-naphthyl-pro-pionsyrer i optisk aktive komponenter.

5 Det er fra litteraturen kendt, at «-naphthyl-propionsyrer har biologiske egenskaber. Som følge af tilstedeværelsen af et asymmetrisk carbonatom, hvortil der er knyttet en naphthylgruppe, kan de eksistere både som racemiske blandinger og i form af de tilsvarende d- eller ^-optisk ak-10 tive isomere.

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til optisk spaltning af racemiske blandinger af a-naphthyl-propion-syrer med den almene formel: 15 CW„

i J

-CH"C00H

20 E2 d,i hvor er en (C1_g )alkylgruppe, og R2 står for hydrogen 25 eller halogen. Af særlig betydning på grund af udmærket anti-flogistisk aktivitet er den d-isomere af forbindelserne med formlen I, hvor R^ repræsenterer methyl, og R2 står for hydrogen, nemlig d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-pro-pionsyre.

30

Denne forbindelse blev først beskrevet i US patent nr.

3 904 682 og forhandles på markedet under varebetegnelsen naproxen.

35 Der er offentliggjort adskillige metoder til fremstilling af denne forbindelse, bl.a. i patentlitteraturen. Disse metoder forudsætter typisk en syntese af d,¢-2-(6-me- 2

DK 166271 B

thoxy-2-naphthyl)-propionsyre eller precursor herfor, og den efterfølgende spaltning i optiske antipoder via dannelsen af salte med optisk aktive organiske baser, såsom cinchonidin, dehydroabiethylamin, N-methyl-D-glucamin el-5 ler sædvanligvis N-alkyl-D-glucaminer (se f.eks. FR publikation nr. 2 035 846 og US patenterne nr. 3.683 015, 4 246 164, 4 246 193 og 4 423 244). Alle disse spaltningsmetoder har mere eller mindre alvorlige ulemper.

F.eks. er det ofte nødvendigt at udføre flere omkrystal-10 lisationer til opnåelse af saltet af den ønskede isomere i ren form. Endvidere er den praktiske gennemførlighed i betydelig grad bestemt af renhedsgraden af det materiale, som skal spaltes.

15 Forsøg på at undgå disse ulemper har ført til stereospecifik syntese af naproxen og, i almindelighed, optisk aktive a-naphthyl-propionsyrer (se de europæiske offentliggørelser nr. 81 993 og 110 671). Ifølge de erfaringer, som ligger til grund for den foreliggende opfindelse, 20 medfører disse kendte procedurer dog adskillige problemer, såsom anvendelsen af Grignard-reagenser og muligheden for inversion af konfiguration.

Til fremstillingen af optisk aktive a-naphthyl-propionsy-25 rer er der derfor stadig et behov for værdifulde og økonomiske spaltningsmetoder.

Opfindelsen angår som nævnt en særlig fremgangsmåde til optisk spaltning af i hovedsagen racemiske blandinger af 30 «-naphthyl-propionsyrer med den ovennævnte almene formel I.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 anførte, 35 bliver en i hovedsagen racemisk blanding af en a-naph-thyl-propionsyre med formlen: 3

DK 166271 B

CH„ ^ J 11 ^ Xj-CH-COR^ 5 1 T ^ R2 d’ y omsat med en forbindelse med formlen R^N^, der er en op-10 tisk aktiv d- eller £-Æ-aminoalkohol, til dannelse af et par diastereoisomere amider med formlen: ch-

15 I

^ '^N-CH-CONK-R

j 4

^ A IV

R2 Id.d * l.dl 20 L 7=1 eller [m^m] 25

Det dannede par af diastereoisomere amider spaltes derefter i de tilsvarende enkelte diastereoisomere amider ved fraktioneret krystallisation ud fra et egnet opløsningsmiddel, eventuelt i nærvær af en basisk katalysator, og 30 det udvundne diastereoisomere amid af den ønskede optisk aktive α-naphthyl-propionsyre underkastes til slut en sur hydrolyse.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan illustreres ved 35 hjælp af efterfølgende reaktionsskema: 4

DK 166271 B

Reaktionsskema I

CH^ . CH

I amidering. .. .. I ^

A) ^ jj l" CH-COR + 8 -NH “ ‘^^i'V^/^lCH-CO.N'il-R

I 3 4 2 '-h\ .4 M Av ^ T t 111 \ 1 .

RO T RO V

1 d d eller 1 1 i 2 K2 d,l jd,d ♦ l,dl eller £j + u] B) |Η3 yH3 ' —‘V-H-CONH-R^ Opspaltning \_H-v-ONH-R^ I 1V -* I v

R O R O I

1 *2 1 R, *m |^lÉ + Ml d,d eller 1,d eller d, 1 eller 1,1 eller [d^u] CH CHo . . |J _ I 0 c) ^olyse R,0 I * .oi^^ * K/- S2 .S2 VI "! d eller 1 d,d eller 1,d eller'· d,l eller 1,1 d eller 1 5

DK 166271 B

I formlerne I til VI betyder: R^ en (C1_g)alkylgruppe; 5 Rj er hydrogen eller halogen;

Rg er halogen, (C1_g)alkoxy eller (C^g)alkoxy substitueret med halogen; og .0 R^ er resten af en primær eller sekundær alkohol, der sammen med gruppen -N^ danner en optisk aktiv d- eller 0 -aminoalkohol, og er valgt blandt grupperne

Rc-CH-CHo0H eller Rc-CH-CH0-j | Z D | z

5 OH

hvor Rg og Rg står for (C^_g)alkyl.

Det vil også for fagmanden være klart, at der i de dia-stereoisomere amider med formlen IV og V er benyttet symbolerne d,d, Jt,d, d, Æ eller i, %, hvori det første bogstav refererer til e-naphthyl-propionsyredelen, mens det sidste bogstav refererer til aminoalkohol-resten.

. I den foreliggende beskrivelse benyttes udtrykkene (0^_ ^Jalkyl og (C^g)alkyl til at betegne lineære eller forgrenede alkylgrupper med henholdsvis 1 til 4 og 1 til 6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl, n-pentyl og n~ hexyl samt alle positionelle isomere deraf.

Udtrykket (C1_g)alkoxy anvendes i betydningen lineære eller forgrenede alkoxygrupper, som methoxy, ethoxy, pro-poxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy eller tert.-butoxy, n-pentyloxy, neopentyloxy eller isopentyloxy, n-hexyloxy, 4-methyl-hexyloxy eller 2-ethyl-butyloxy, 2-methyl-2-iso- >5 6

DK 166271 B

propyl-propoxy og 2-methyl-2-butylpropoxy.

I overensstemmelse med ovennævnte skema I består første trin af spaltningsmetoden i dannelsen af et par af dia-5 stereoisomere amider ved omsætning af en i det væsentlige racemisk blanding af en a-naphthyl-propionsyre-forbindel-se med formlen

i O

10 —CH-COR_ 11 *2 id 15 hvori R^, R2 og Rg har den ovennævnte betydning, med en forbindelse med formlen R4-NH2, hvilken forbindelse er en optisk aktiv d- eller Λ -/S-aminoalkohol, idet R^ har den 20 ovennævnte betydning. Adskillige optisk aktive Æ-aminoal-koholer er velegnede til anvendelse i forbindelse med opfindelsen, og som følge heraf vil den heri beskrevne spaltningsmetode ikke være begrænset ved valget af forbindelsen R^-NH2- Særligt foretrukne Ø-aminoalkoholer er 25 sådanne, hvori R^ repræsenterer gruppen

Rc-CH-CH'0H eller Rc-CH-CH0- D 1 Z O g / OH, og Rg og Rg er en (C1_g)alkylgruppe som ovenfor define-ret, f.eks. d- og J^-2-amino-l-propanol (Rg=methyl), d- og ^-2-amino-l-butanol (Rg=butyl), d- og _fi-2-amino-3-methyl-1-butanol (Rg=isopropyl), d- og _0-2-amino-4-methyl-l-pen-tanol (Rg=isobutyl), d- og j^-2-amino-l-pentanol (Rt-=propyl), d- og £-2-amino-l-hexanol (RK=n-butyl), d og oc 3 a 03 i_-2-amino-l-heptanol (Rg=n-pentyl), d- og _0-2-amino-l-oc-tanol (Rg=n-hexyl), d- og _fl-2-amino-3,3-dimethyl-l-buta- 7

DK 166271 B

nol (Rj-=tert. -butyl), d- og _D-l-amino-2-propanol (Rg*methyl), d- og £-1-amino-2-butanol (Rg=isopropyl), d-og £-l-amino-3,3-dimethyl-2-butanol (Rg=tert.-butyl), d-og .fl-l-amino-2-pentanol (Rg=propyl), d- og fi^-l-amino-4-5 methyl-2-pentanol (Rg=isobutyl), d- og J[-l-amino-2-hexa-nol (Rg«n-butyl), d- og i^-l-amino-2-heptanol (R^=n-pen-tyl) og d- og ji-l-amino-2-octanol (Rg=n-hexyl).

Selv om det ikke er udtrykkeligt nævnt, omfatter opfin-10 delsen også andre optisk aktive Ø-aminoalkoholer svarende til den almene formel R^-Nl·^, hvori R4 har den ovennævnte betydning.

I praksis bliver en molær mængde af en i hovedsagen race-15 misk blanding af en forbindelse med formlen II omsat med fra 1 til 10 molære mængder af en optisk aktiv d- eller jr-Ø-aminoalkohol med formlen III, om ønsket i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, ved en temperatur mellem stuetemperatur og kogepunktet for reaktionsblandingen.

20

Egnede opløsningsmidler til anvendelse som reaktionsmedium kan være (Cg^) lineære eller cycliske carbonhydri-der, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylener, nitrobenzen og analoge, halogenerede carbonhydrider, f.eks. methylchlorid, methylenchlorid, 2 5 chloroform, carbontetrachlorid, bromoform, methylenbro- mid, 1,1,2,2-tetrachlorethan og analoge, tetrahydrofu- ran, dihydropyran, tetrahydropyran, ethylen- eller pro- pylenglycol og de tilsvarende mono- eller di-CC-j^)" alkyl-ethere, lavere alifatiske ketoner, såsom acetone, 30 methylethylketon, methylisobutylketon og analoge, ethyl-acetat, butylacetat og analoge eller blandinger deraf.

Foretrukne opløsningsmidler er halogenerede carbonhydrider og aromatiske carbonhydrider.

Temperaturen, hvor amideringsreaktionen. :svarende til trin A) i ovennævnte skema udføres, er ikke kritisk.

35 8

DK 166271 B

Som ovenfor angivet kan den variere inden for et område mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens koge-'punkt. Det er iagttaget, at amideringsreaktionen ved anvendelse af α-naphthyl-propionsyrehalogenid som udgangs-5 materiale vil forløbe tilfredsstillende ved stuetemperatur, hvorimod mere drastiske temperaturbetingelser kræves, hvis der anvendes en udgangsforbindelse med formlen II, hvor repræsenterer en (C^_g)alkoxygruppe, som eventuelt er substitueret med halogen, sådanne 10 drastiske betingelser kan dog undgås, hvis reaktionen udføres i nærværelse af et stærkt alkalisk middel, f.eks. ammoniumhydroxid, et alkali- eller jordal-kalihydrid eller amid, eller et alkali-(C^_^)alkoxid. Det alkaliske middel kan tilsættes i mængder varierende inden 15 for vide grænser. Fortrinsvis tilsættes det i en mængde mellem 3 og 15 mol-%, beregnet i forhold til udgangsmaterialet med formlen II. I dette tilfælde kan amideringen hensigtsmæssigt udføres ved en temperatur mellem stuetemperatur og ca. 50 °C. Hvis et a-naphthyl-propionsyrehalogenid 20 med formlen II (R^halogen) udvælges som udgangsmateriale, kan tilstedeværelsen af en organisk base være nødvendig for at blokere de under reaktionsforløbet dannede syrer.

Den nævnte organiske base kan udvælges som selve den optisk aktive d- .eller Ι-β-aminoalkohol eller kan være en 25 tertiær organisk base, såsom tri-(C-^)alkylaminer, pyridin eller picoliner.

Udbyttet ved dette trin er praktisk taget kvantitativt og i intet tilfælde lavere end 90%. Eksempler på dia-stereoisomere amider er forbindelser med formlen: CH3 i ’ CH-eOtfH-R.

u iv BO I R2 9

DK 166271 B

hvor R-p og R^ har den ovennævnte betydning, hvilken forbindelse i afhængighed af, om den valgte aktive β-aminoalkohol er d- eller 1-isomeren, kan være parret [~d,d + l,d1 eller parret fd,l + 1,1]. Det således opnåe-5 de par af diastereoisomere amider kan isoleres og om ønsket karakteriseres eller direkte underkastes spaltning i det enkelte diastereoisomere amid i overensstemmelse med trin B) i det ovennævnte reaktionsskema.

Dette trin gennemføres ved opløsning eller suspendering 10 af det udvalgte par af diastereoisomere amider med form len IV i et opløsningsmiddel eller et opløsningsmiddelsystem, opvarmning af disse blandinger til en forudbestemt temperatur og gradvis afkøling af den opnåede opløsning, således at den mindre opløselige af de to dia-15 stereoisomere amider udfældes af reaktionsblandingen.

Adskillige opløsningsmidler eller opløsningsmiddelsystemer kan hensigtsmæssigt anvendes ved denne spaltningsreaktion, f.eks. samme medier, der benyttes ved den o-venfor illustrerede amideringsprocedure. Andre opløs-20 ningsmidler eller opløsningsmiddel systemer, som har gi vet absolut tilfredsstillende resultater, er polære opløsningsmidler, såsom lavere alifatiske ketoner og N,N-di-(lavere alkyl)-amider af lavere alifatiske syrer, f.eks. acetone, methylethylketon, methylisopropylketon, 25 diethylketon, methylisobutylketon, dimetiiylformamid, di- ethylformamid, dimethylacetamid og analoge, alene eller i blanding med vand i forskellige volumetriske forhold.

Valget af opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelsystem er ikke kritisk, men det kan afhænge af arten af udgangs-30 materialet med formlen III, der skal spaltes. I alminde lighed vil opløsningsmidlet eller opløsningsmiddelsystemet blive udvalgt således, at der opnås den maksimale forskel mellem opløseligheden mellem de enkelte diastereoisomere amider.

35 Til illustration anføres, at spaltningstrinnet kan ud føres ved suspendering ved stuetemperatur af det udvalgte par af diastereoisomere amider med formlen IV i et 10

DK 166271 B

opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelsystem, som hensigtsmæssigt udvælges blandt et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen, toluen, xylener eller nitrobenzen, lavere alifatiske ketoner eller et N,N-di-(lavere alkyl)-amid 5 af en lavere alifatisk syre, alene eller i blanding med vand, eller af et ethylen- eller propylenglycol og de tilsvarende mono- eller di-(C^_2)alkylethere. Reaktionsblandingen opvarmedes derefter, indtil det faste stof er næsten fuldstændigt opløst, og den resulterende blan-10 ding afkøles gradvis. For at fremme den fraktionerede krystallisation af det ønskede enkelte diastereoisome-re amid kan reaktionsblandingen podes ved en forudbestemt temperatur med en ringe mængde krystaller af det ønskede diastereoisomere amid. Temperaturen, hvorved 15 podningen finder sted, er afhængig af arten af opløs ningsmiddel eller opløsningsmiddelsystemet; når der f.eks. anvendes et aromatisk carbonhydrid, såsom toluen, som opløsningsmiddel, kan podningen finde sted ved 85-80° C, medens der med et opløsningsmiddel system, der 20 består af en lavere alifatisk keton, såsom acetone, eller et N,N-di(lavere alkyl)-amid af en lavere alifa-tisk syre, f.eks. dimethylformamid, i blanding med vand, gennemføres en podning ved 35-30°C. I almindelighed sker podningen så snart det ønskede bundfald begynder 25 at dannes.

Reaktionsblandingen kan hensigtsmæssigt opretholdes ved podningstemperaturen i et tidsrum varierende mellem 1 og 3 timer, hvorefter der gradvis afkøles til fuldstændig udfældning af det ønskede enkelte diastereoisomere 30 amid. I afhængighed af arten af det anvendte opløsnings middel eller opløsningsmiddelsystem holdes temperaturen mellem 40°C og stuetemperatur eller derunder. I almindelighed gennemføres opløsningen i et tidsrum fra 3 til 6 timer.

35 Det diastereoisomere amid, som udfældes, er i praktisk ta get ren krystallinsk form. Med henvisning til ovennævnte reaktionsskema kan det bestå af et af følgende fire

DK 166271 B

11 amider, nemlig d,d? l,d; d,l eller 1,1, hvori det første bogstav i hvert par refererer til a-naphthyl-propionsy-re-delen, medens det andet bogstav refererer_til aminoal-kohol-remanensen. Udbytterne af det ønskede diastereo-5 isomere amid er absolut tilfredsstillende, idet de i almindelighed er over 40%, beregnet på parret af diaste-reoisomere amider, eller højere end 80%, hvis beregningen foretages på basis af det enkelte diastereoisomere amid, som findes i parret, IC Ifølge en foretrukken udførelsesform for gennemførelse af spaltningen i trin B) gennemføres først en opløsning eller suspendering af det udvalgte par af diastereoisomere amider med formlen IV [djd + lj_d.] eller fd,l + l,ll i et egnet opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelsy-15 stem, f.eks. et aromatisk carbonhydrid som ovenfor de fineret, et halogeneret (0^^) carbonhydrid, (C^_g)-lavere alkanoler, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetra-hydropyran og analoge eller blandinger heraf. Den således opnåede opløsning eller suspension bliver derefter 20 opvarmet, fortrinsvis til kogetemperaturen for det an vendte medium, hvorved det faste stof i tilfælde af en suspension opløses næsten fuldstændigt.

Den dannede blanding afkøles gradvist til et forudbestemt temperaturområde, iblandes en katalytisk mængde 25 af et stærkt alkalisk middel og opretholdes i det nævn te temperaturområde i et tidsrum fra 6 til 30 timer.

Dette temperaturområde er ikke kritisk og afhænger i det væsentlige af det anvendte opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelsystem. Ifølge et illustrerende eksempel, 30 hvorved der anvendes et aromatisk carbonhydrid, såsom toluen, som opløsningsmiddel, sker tilsætningen af det alkaliske middel i et temperaturområde mellem 75 og 50°C. Blandt egnede stærke alkaliske midler kan nævnes ammoniumhydroxid, alkali-lavere alkoxider, såsom natrium- 12

DK 166271 B

methoxid, natriumethoxid, kaliummethoxid, natriumiso-propoxid eller kalium-tert.-butoxid, alkali- eller jord-alkalihydrider, f.eks. natrium- eller kaliumhydrid eller magnesium- eller calciumhydrid, alkali- eller jord-5 alkaliamider, såsom natriumamid, kaliumamid, calciumamid og analoge. Mængden af alkalisk katalysator, der skal tilsættes, kan variere inden for vide grænser. Foretrukne mængder ligger mellem 3 og 10 molære procent, beregnet i forhold til parret af diastereoisomere ami-10 der med formlen IV, der skal opløses. De tilsættes fortrinsvis under en inert gasatmosfære, f.eks. under en nitrogenatmosfære.

Som ovenfor angivet holdes reaktionsblandingen efter tilsætningen af katalysatoren inden for det forudbestem-15 te temperaturområde i et tidsrum mellem 6 og 30 timer, hvorunder hovedparten af det ønskede enkelte diastereoisomere amid udkrystalliserer fra mediet.

Ved yderligere gradvis afkøling afsluttes krystallisationen af det ønskede slutprodukt, der udvindes ved 20 filtrering. Sluttemperaturen vælges hensigtsmæssigt mellem 45°C og stuetemperatur eller derunder.

Det har også vist sig, for at fremme den fraktionerede udfældning af det ønskede enkelte diastereoisomere a-mid, at reaktionsopløsningen kan podes med en lille mæng-25 de krystaller af samme amid. Ifølge opfindelsen kan podningen således finde sted før eller efter tilsætningen af den alkaliske katalysator.

De enkelte diastereoisomere amider d,d eller l,d .ler d,l eller 1,1, som fås ved den ovenfor illustrerede 30 spaltningsmetode, kan om ønsket uaderkastes en rensning til fjernelse af enhver urenhed. Denne rensning kan opnås ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmid- 13

DK 166271 B

del, f.eks. af samme art som anvendt ved spaltningsproceduren, hvortil en lille mængde af en svag syre, såsom eddikesyre, kan tilsættes. Om ønsket kan den nævnte rensning udføres før reaktionsblandingen indstilles 5 på den ovennævnte sluttemperatur. Til dette formål bliver reaktionsblandingen efter tilsætningen af den svage syre opvarmet, indtil der iagttages fuldstændig opløsning. Ved afkøling til den ønskede sluttemperatur udkrystalliseres det enkelte diastereoisomere amid i 10 praktisk taget ren tilstand.

Udbyttet af det ved denne fremgangsmåde opnåede enkelte diastereoisomere amid er overordentligt højt. Det er således aldrig under 70%, når det beregnes i forhold til de som udgangsmaterialer anvendte diastereoisomere 15 amider og ikke i forhold til det enkelte diastereoisomere amid indeholdt i parret. Med andre ord giver en molær mængde af et par af diastereoisomere amider

Γd,d + ljd] eller [d^l +. 1,.H

ved optisk spaltning ikke den maksimalt forventede mæng-20 de af den enkelte diastereoisomere, nemlig 0,5 mol, men mindst 0,7 molækvivalenter.

Det er ganske overraskende, at amider af i det væsentlige racemiske blandinger af a-naphthyl-propionsyrer med optisk aktive d- eller Ι-β-aminoalkoholer har kun-25 net spaltes ved fraktioneret krystallisation. Visse a-mider af racemiske α-naphthyl-propionsyrer er beskrevet i hollandsk offentliggørelsesskrift nr. 75 12107, hvor det også er angivet, at de kan spaltes til de tilsvarende optiske antipoder. Bortset fra den kendsger-50 ning, at der ikke er anført eksempler på amider med nogen aminoalkohol, kunne spaltningen teoretisk (dvs. noget konkret eksempel er som nævnt ikke angivet) opnås på en fuldstændig anden måde, dvs. ad enzymatisk vej 14

DK 166271 B

eller ved dannelse af diastereoisomere salte med optisk aktive organiske baser, såsom cinchonidin og efterfølgende krystallisation af disse salte.

I den japanske forundersøgte publikation nr. 56 095149 5 er der beskrevet et forsøg på at spalte d,l-2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-propionsyre i de tilsvarende optiske antipoder ved at gennemføre en chromatografisk separation af et tilsvarende amid med et optisk aktivt β-aminoetha-nol-derivat. Heller ikke denne metode har dog meget med 10 spaltningsprocessen ifølge opfindelsen at gøre, og for fagmanden forekommer den temmelig spekulativ under hensyn til de høje omkostninger, tidsforbrug og rumfang, som er involveret i en chromatografisk procedure i industriel skala. Det er et faktum, at der ikke er angivet 15 konkrete eksempler på, hvorledes den chromatografiske spaltning i virkeligheden kan gennemføres.

I tilknytning til disse betragtninger må det også pointeres, at det ved gennemførelse af spaltningsprocessen ifølge den foreliggende opfindelse i nærværelse af stær-20 ke alkaliske midler er muligt at opnå slut-precursorerne for de ønskede optisk aktive a-naphthyl-propionsyrer med formlen: C ih ^ Γ

—CH-COOH

vi ‘s d eller 1 i udbytter som er absolut højere end udbytterne opnået ved klassiske spaltningsmetoder, som er kendt fra lit-25 teraturen. Ved ingen af disse processer, som alle er ba- 15

DK 166271 B

seret på dannelsen af par af diastereoisomere salte med optisk aktive organiske baser, fås det ønskede enkelte diastereoisomere salt i et udbytte på over 50%, beregnet i forhold til parret af salte, som må spaltes.

5 Som ovenfor anf.ørt kan trin B), nemlig spaltningen, hensigtsmæssigt udføres uden isolering af parret af diastereoisomere amider med formlen IV, fremstillet ifølge trin A). I denne henseende opnås de exceptionelt gode udbytter af det ønskede enkelte diastereoisomere ΒΙΟ mid også, når det racemiske substrat af formel III og den optisk aktive d- eller Ι-β-aminoalkohol behandles i nærvær af 3 til 15 molprocent af de ovennævnte alkaliske midler, beregnet i forhold til forbindelsen med formel III, og når amideringen og spaltningen gennemfø-15 res som ovenfor beskrevet. Ifølge et typisk eksempel, hvorved udgangsmaterialet har formlen II, hvori R^ er (Ci_g)alkoxy, er methyl, og R2 er hydrogen, og den optisk aktive d- eller Ι-β-aminoalkohol er d-2-amino- 1-butanol, og den basiske katalysator er et alkalial-20 koxid, opnåedes det diastereoisomere amid N-[d-2-(l-hydroxy)-butyl]-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid i et udbytte på over 80%, beregnet ud fra det racemis-ke udgangsmateriale.

Når man endvidere tager i betragtning, at udbytterne 25 ved det efterfølgende hydrolytiske trin C) altid er højere end 90%, vil det forstås, at opfindelsen omhandler en ny og nyttig metode til fremstilling af optisk aktive a-naphthyl-propionsyrer.

Amiderne ifølge formel IV, både som par af diastereo-30 isomere forbindelser og i form af enkelte diastereoisomere med formel V, er hidtil ukendte og er omfattet af opfindelsen.

16

DK 166271 B

For at opnå slutprodukterne med formlen VI bliver det udvalgte enkelte diastereoisomere amid med formlen V, som er dannet i trin B), underkastet sur hydrolyse, f.eks. ved hjælp af koncentrerede eller fortyndede mi-5 neralsyrer, og om nødvendigt underkastet en yderligere rensningsprocedure for at få det ønskede slutprodukt med størst mulig renhed. Denne rensning har dog ingen indflydelse på udbyttet i dette trin.

Når der fås en forbindelse med formlen VI, hvor er 10 halogen, mercapto, (C-L_g)alkylthio, phenylthio, benzyl-thio, (C]__g) alkyl sulf onyl, benzensulfonyl, benzensulfo-nyl substitueret med halogen eller (C^_^)alkyl, er det muligt katalytisk at fjerne disse grupper og således genvinde hydrogenatomet. Dette kan f.eks. opnås ved 15 hjælp af den i USA patentskrift nr. 4 423 244 beskrevne hydrogeneringsprocedure. Det har endvidere vist sig, når fjernelsen af de nævnte grupper udføres på et par af diastereoisomere amider med formlen IV, at der kan foregå en samtidig fraktioneret krystallisation, såle-20 des at slutproduktet kan blive et af de enkelte diastereoisomere amider, som findes i udgangsparret, hvori R.2 er hydrogen. Andre indlysende metoder til at erstatte ovennævnte grupper med et hydrogenatom vil være indlysende for fagmanden. Disse grupper kan i alle tilfæl-25 de fjernes på et hvilket som helst trin i ovennævnte reaktionsforløb uden konsekvenser for selve reaktionerne og processens resultater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udførel-30 seseksempler. De i eksemplerne angivne værdier for optisk drejning blev bestemt ved hjælp af et apparat af typen Perkin Elmer 241. Udgangsmaterialerne med formlen II fremstilles ved metoder, der er beskrevet i litteraturen. De optisk aktive β-aminoalkoholer med formlen 17

DK 166271 B

III er tilgængelige på markedet eller kan fremstilles ved i litteraturen beskrevne metoder.

EKSEMPEL 1 N-[d-2-(1-hydro xy)-butyl]-d,1-2-(6-me thoxy)-2-naphthyl)-5 propionamid fd,d + l,d] 203 g (0,815 mol) d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion-syrechlorid i 500 ml methylenchlorid blev dryppet i en opløsning af 164 ml (1,74 mol) d-2-amino-l-butanol i 1000 ml methylenchlorid ved stuetemperatur. Efter 15 mi-10 nutter blev reaktionsblandingen iblandet 1000 ml vand og gjort sur til en pH-værdi på 2 ved hjælp af 6 N vandig saltsyre. Det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand til neutral reaktion og derefter tørret over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet op-15 nåedes en olieagtig remanens, som blev optaget i 500 ml tetrachlorethylen. Efter filtrering isoleredes 213,9 g (87%) af den ovennævnte forbindelse. [a]j^ = -32,5° (C = 1% i methanol). Smp. = 105-126,5°C.

EKSEMPEL 2 20 N- [1-2-(1-hydroxy)-butylJ-d^l-2-(6-me thoxy-2-naphthyl)- propionamid fd,l - 1,1]

En opløsning af 200 g (0,803 mol) d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyrechlorid i 500 ml methylenchlorid dryppedes i en opløsning af 73,8 ml (0,78 mol) 1-2-ami-25 no-l-butanol og 108,7 ml (0,78 mol) triethylamin i 500 ml methylenchlorid ved stuetemperatur. Efter 30 minutter blev reaktionsblandingen iblandet 1000 ml vand, hvorved et fast. stof begyndte at dannes. Dette blev opløst ved svag opvarmning, opløsningen blev derefter afkølet, 18

DK 166271 B

det organiske lag blev fraskilt, vasket med vand og tørret over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en remanens, som blev oparbejdet som beskrevet i ovennævnte eksempel. Udbytte 205,4 g (85%) 5 af ovennævnte forbindelse, [a]^ = +51,2° (C = 1% i methanol). Smp. = 102-125°C.

EKSEMPEL 5 N- [1-2- (1-hydroxy) -butyl ]-d,l- 2- ( 6 -meth oxy-2-naphthyl) -propionamid fd,l + 1,1] 10 10 g (0,041 mol) d, 1-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -pr opion- syremethylester blev blandet med 20 ml (0,212 mol) 1- 2-amino-l-butanol, og den dannede blanding blev opvarmet i 8 timer ved 130°C under nitrogenatmosfære. Efter afkøling til stuetemperatur og tilsætning af 100 ml vand 15 blev opløsningen indstillet på pH = 2 ved hjælp af 6 N vandig saltsyre. Der opnåedes et fast stof, som blev frafiltreret, vasket med vand og omkrystalliseret af tetrachlorethylen. Udbytte: 10,7 g (86,8%). [ct]^ = +31;2° (C = 1% i methanol). Smp. 102-125°C.

20 EKSEMPEL 4 N-[d-2-(1-hydroxy)-butyl]-d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid [d,d + l,dl 154,6 g (0,471 mol) d, 1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyrechlorid opløstes i 500 ml methylenchlorid, 25 og opløsningen dryppe de s langsomt ned i en opløsning af 47,2 ml (0,50 mol) d-2-amino-l-butanol og 104 ml (0,74 mol) triethylamin i 500 ml methylenchlorid ved stuetemperatur. Efter 15 minutter blev reaktionsbian-

DK 166271 B

19 dingen iblandet 1000 ml vand, og pH-værdien blev indstillet på 2 ved hjælp af 6 N vandig saltsyre, hvorved der dannedes et fast stof, som vaskedes med vand, dernæst med methylenchlorid og til slut tørredes. Udbytte: 2.0 5 163,6 g (91,3%) af ovennævnte forbindelse. [a]D = -25,5° (C = 1% i methanol). Smp. = 143-147°C.

EKSEMPEL 3 N- [.1-2- (1-hydr oxy) -butyl ]-d, 1-2- ( 5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid fd,l + 1,1] 10 48,2 g (0,105 mol) d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsyre-3-brom-2,2-dimethylpropylester blev suspenderet i 75 ml (0,795 mol) 1-2-amino-l-butanol, og reaktionsblandingen blev opvarmet til 130°C i 16 timer under en nitrogenatmosfære. Efter afkøling til stuetem-15 peratur blev blandingen iblandet 200 ml methylenchlorid og 400 ml vand, hvorefter pH-værdien blev indstillet på 2 ved hjælp af 6 N vandig saltsyre. Der dannedes en suspension, som afkøledes til 10°C, det dannede faste stof blev frafiltreret, vasket først med vand og derefter 20 med methylenchlorid og til slut omkrystalli seret af ethylacetat. Udbytte: 34 g (85%) af ovennævnte produkt.

[cc]^ = +25,4° (C = 1% i methanol). Smp. = 143-146°C.

EKSEMPEL 6 N-Γd-2-(1-hydroxy)-butyl1-d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-25 propionamid fd,d + l,d] 90 g (0,37 mol) d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion-syremethylester blev hældt i 360 ml vandfrit toluen, og den dannede blanding blev kogt under tilbagesvaling i 30 minutter, hvorefter 45 ml opløsningsmiddel blev 20

DK 166271 B

afdestilleret. Efter afkøling til 90°C og tilsætning af 45 ml (0,47 mol) d-2-amino-l-butanol blev den dannede opløsning igen opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter, og yderligere 45 ml toluen blev destilleret 5 af. Det hele blev derefter afkølet til 25°C og iblandet, under en nitrogenatmosfære, 8 ml (0,043 mol) 30% (v/v) methanolopløsning af natriummethoxid og hensat i 18 timer under omrøring ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 180 ml af en 3% vandig opløsning af saltsyre 10 og opvarmning til 80°C i 15 minutter blev reaktionsblandingen afkølet til 5°C, og det udskilte faste stof blev frafiltreret, vasket først med vand og derefter med toluen og til slut tørret i vakuum. 108 g (96%) af ovennævnte forbindelse blev udvundet, og det viste sig at 15 være identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.

EKSEMPEL 7 N- [d-2- (1-hydroxy)-butylΊ-d,1-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionamid fd,d + l,d1 20 Ovennævnte forbindelse blev fremstillet i det væsentlige som beskrevet i foregående eksempel med den ændring, at tilsætningen af natriummethoxid blev udført ved 50°C, og reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved denne temperatur i stedet for i 18 timer ved stuetemperatur.

25 Udbytte (96%). Smp. = 105-126,5°C.

EKSEMPEL 8 N- [d-2- (1-hydroxy) -butyl ]-d,l-2- (5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid [d,d + l,d]

Den ovennævnte forbindelse blev fremstillet i det væ-

DK 166271 B

21 sentlige i overensstemmelse med den i eksempel 6 beskrevne procedure ud fra 390 g (0,851 mol) d,1-2-(5-brom-6 ~methoxy-2-naphthyl)-propionsyre-3-brom-2,2-dimethyl-propylester og 92 ml (0,97 mol) d-2-amino-l-butanol.

5 Mængden af natriummethoxid svarede til 13% (molær) af d,1-ester-udgangsmaterialet. Udbytte: 300 g (93%) af et produkt med samme egenskaber som for eksempel 4.

EKSEMPEL 9 N- [d-2-(1-hydroxy)-butyll-d,l-2-(5~brom-6-methoxy-2-10 naphthyl)-propionamid [d, d + l,d]

Forbindelsen blev fremstillet ved at følge den i eksempel 7 angivne procedure ud fra 119 g (0,37 mol) d,l-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyremethylester. Udbytte: 130 g (92,5%) af et produkt med samme egenska-15 ber som det i eksempel 4 beskrevne.

EKSEMPEL 10 N- [d-2-(1-hydroxy)-butyl]-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid Γd,dl 30 g (0,10 mol) N-[d-2-(1-hydroxy)-butyl1-d,1-2-(6-me-20 thoxy-2-naphthyl)-propionamid fremstillet som angivet i ethvert af eksemplerne 1, 6 eller 7, blev suspenderet i 250 ml toluen, og suspensionen blev opvarmet til ko-getemperaturen for opløsningsmidlet, indtil der var dannet en klar opløsning. 100 ml toluen blev afdestilleret, 25 hvorefter opløsningen gradvis afkøledes til 85°C, hvor forbindelsen begynder at krystallisere. Afkølingen blev fortsat i 40 minutter, og ved 60°C blev den reagerende suspension iblandet 1,5 ml af en 30% (vægt/rumfang) methanolopløsning af natriummethoxid, og det hele blev 22

DK 166271 B

holdt ved denne temperatur i 6 timer. Temperaturen blev derefter sænket til 52° C i 1 time, suspensionen blev opretholdt ved denne temperatur i 14 timer, derefter hurtigt afkølet til 45°C og henstillet i 6 timer. Ef-5 ter filtrering og vask med 60 ml toluen opnåedes 26 g af den ovennævnte forbindelse, indeholdende en lille mængde l,d-isomer, bestemt ved TLC. Udbytte: 86,7%, beregnet i forhold til udgangsparret af diastereoiso-mere amider. 15 g af dette produkt blev omkrystallise-10 ret af 150 ml toluen, hvorved der dannedes 13*35 g (89%) af praktisk taget rent N-d-2-(1-hydroxy)-butyl)-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid. Smp. = 144-145°C.

[a]^° = -34° (C = 1% i methanol).

EKSEMPEL 11 15 d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionsyre Mængden af N-[d-2-(l-hydroxy)-butyl]-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid, som blev dannet efter krystallisation som beskrevet i det foregående eksempel, blev suspenderet i 70 ml 6 N vandig saltsyre, og den dannede 20 suspension blev kogt under tilbagesvaling i 45 minutter. Efter tilsætning af 70 ml vand og afkøling til 50°C dannedes et fast bundfald, som frafiltreredes og vaskedes med vand ved 50°C. Udbytte: 10,20 g (94%) af ovennævnte forbindelse, [a]^ = +65,3° (C = 1% i chloroform), 25 i overensstemmelse med standard angivet i tiliæg.fra 1978 til British Pharmacopoeia af 1973.

EKSEMPEL 12 N-[d-1- (hydroxy)-butyl]-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-pro-pionamid Γd,d] 30 Fremgangsmåden ifølge eksempel 10 blev gentaget til op-

DK 166271 B

23 nåelse af 27 g (90% i forhold til parret af diastereo-isomere amider, der blev benyttet som udgangsmateriale) af den ovennævnte forbindelse, indeholdende en ringe mængde l,d-diastereoisomer .(TLC-undersøgelse). Ovennævn-5 te 27 g blev omkrystalliseret af 250 ml toluen indeholdende 1 ml iseddike. Udbytte: 24,2 g rent N-[d-1-(hydro xy ) -butyl]-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre med samme egenskaber som rapporteret i eksempel 10.

Hydrolysen af den d,d-diastereoisomere udføres som i 10 eksempel 11 til opnåelse af d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre i et 94% udbytte med [a]^ = +64,5° (C = 1% i chloroform), atter i overensstemmelse med standard fra tillæg 1978 til British Pharmacopoeia 1973.

EKSEMPEL 15 15 N- [ d-l-.( hydro xy) -butyl ] - d- 2- (6 -me thoxy- 2-naphthyl) -pro- pionamid fd,d1 150 g (0,5 mol) N-Γd-(1-hydroxy)-butyl1-d,1-2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-propionamid opløstes under tilbagesvaling i 1000 ml toluen. Efter fjernelse af 250 ml opløsnings-20 middel ved destillation blev reaktionsblandingen langsomt afkølet til 85°C under en nitrogenatmosfære, podet med 0,5 g af ovennævnte forbindelse, der var forud fremstillet, og yderligere afkølet til 70°C på 60 minutter.

7,5 ml af en 30 vægt-% methanolopløsning af natrium-25 methoxid blev derefter tilsat, og -det hele blev holdt ved denne temperatur i 4 timer, afkølet til 60°C på 1 time og opretholdt ved denne temperatur natten over. Reaktionsblandingen blev derefter iblandet 5 ml iseddike, opvarmet til 105°C og til slut afkølet til 45°C på 30 3 timer. Det opnåede krystallinske stof blev udvundet som beskrevet i eksemplerne 10 eller 12. Udbytte: 132 g 24

DK 166271 B

(88% i forhold til udgangsparret af diastereoisomere amider) af praktisk taget ren forbindelse med samme e-genskaber som den i eksempel 10 fremstillede forbindelse.

5 EKSEMPEL 14 d-(2-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre 120 g (0,4 mol) af forbindelsen fremstillet ifølge det foregående eksempel blev suspenderet i en blanding af 560 ml vand og 88 ml 48 vægt-% svovlsyre, og den danne-10 de suspension blev opvarmet under omrøring ved 98°C i 11 timer.

Efter afkøling til 60°C og filtrering blev det faste stof fjernet og vasket med vand ved 50°C, suspenderet i 500 ml vand og iblandet en 30% vandig opløsning af 15 natriumhydroxid til en pH-vær di på 10,5. Den opnåede opløsning blev ekstraheret to gange med methylenchlorid (100 ml x 2), det organiske lag blev bortkastet, den vandige del blev iblandet 400 ml vand og filtreret gennem dicalite. Det farveløse filtrat blev opvarmet til 20 40°C, indstillet på en pH-værdi på 3,0 ved hjælp af 6 N vandig saltsyre, hvorved der dannedes et fast bundfald. Det hele blev dernæst opvarmet til 60°C i 15 minutter. Fast stof blev frafiltreret, vasket med 300 ml vand ved 60°C og til slut tørret i en ovn.

25 Udbytte: 84 g (91,3%) af et meget rent produkt af den ovennævnte art. [a:]^ = +66,7° (C = 1% i chloroform), i overensstemmelse med standard angivet i 1978 tillæg til British Pharmacopoeia af 1973.

DK 166271 B

25 EKSEMPEL 15 N-[d-l-(hydroxy)-butyl]-d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid fd,d] 60 g (0,24 mol) dil-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propion-5 syremethylester, 30 ml (0,32 mol) d-2-amino-l-butanol og 5,5 ml (0,03 mol) 30% (v/v) methanolopløsning af natriummethoxid blev hældt i 360 ml toluen under nitrogenatmosfære, og den dannede blanding blev opvarmet til 50°C i 2 timer og derefter i 15 timer ved 60°C. 1,7 ml 10 iseddike blev tilsat, blandingen blev yderligere opvarmet, indtil fast stof var fuldstændigt opløst, hvorefter temperaturen hurtigt blev bragt til 70°C, og reaktionsopløsningen podet med 0,3 g af ovennævnte forbindelse, som forud var fremstillet. I løbet af 2 timer 15 blev reaktionstemperaturen indstillet til 30°C, og det opnåede krystallinske stof blev udvundet ved filtrering og vasket med toluen. Efter tørring i vakuum opnåedes 62,5 g (84,6%, beregnet i forhold til d,l-ester-udgangsmateriale) af den ovennævnte forbindelse i en 20 særlig ren form og med samme egenskaber som den i eksempel 10 beskrevne forbindelse.

EKSEMPEL 16 N-[1-2-(1-hydroxy)-butyl]-1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid [1,11 25 10 g (0,0332 mol) N-Γ1-2-(1-hydroxy)-butyl1-d,1-2-(6- methoxy-2-naphthyl)-propionamid fremstillet som angivet i eksempel 2, blev suspenderet i 100 ml di-toluen, iblandet 4 ml triethylamin, og den resulterende blanding blev opvarmet til 90°C. Températuren blev dernæst sæn-30 ket på 1 time, og ved 83°C blev opløsningen podet med 26

DK 166271 B

0,1 g af den ovennævnte forbindelse, som var fremstillet forud, og derefter afkøledes til 40°C på 2 timer.

Et krystallinsk stof blev dannet, og det blev frafiltreret, vasket med toluen og tørret. Udbytte: 4,4 g 5 praktisk taget rent stof af den ovennævnte art (88% i forhold til mængden af 1,1-diastereoisomer, der var tilstede i udgangsforbindelsen). Smp. = 144~145°C.

[<x]p° = -34,3° (C = 1% i methanol).

EKSEMPEL 17 10 N-[4-2-(1-hydroxy)-butyl]-d-2-(5-brom-6-methoxy-2- naphthyl)-propionamid fd,d1 10 g (0,0263 mol) N-[d-2-(l-hydroxy)-butyl]-d,l-2-(3-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid, fremstillet i-følge ethvert af eksemplerne 4, 8 eller 9, blev suspen-15 deret i 75 ml Ν,Ν-dimethylformamid og 25 ml vand, den dannede suspension blev opvarmet til opnåelse af en klar opløsning, hvorefter opløsningen hurtigt blev afkølet til 35°C. Ved denne temperatur tilsattes 0,1 g af den ovennævnte forbindelse, og blandingen blev af-20 kølet i 4 timer ved 10°C. Det opnåede krystallinske stof blev udvundet ved filtrering, vasket med 10 ml af en 3/1 (v/v) Ν,Ν-dimethylf ormamid/vand-opløsning og tørret.

Udbytte: 4 g praktisk taget ren forbindelse (80% i for-25 hold til mængden af d,d-isomer, som var tilstede i udgangsmaterialet. Smp. = 170-171°C. [a]^° = -34,4° (C = 1% i methanol).

DK 166271 B

27 EKSEMPEL 18 N- [d-2- (l-hydroxy) -butyl ]-d-2- (5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid fd,d1 10 g (0,0263 mol) N-[d-2-(l-hydroxy)-butyl]-d,l-2-(5-5 brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid, fremstillet som angivet i ethvert af eksemplerne 4, 8 eller 9, blev suspenderet i 100 ml acetone og 50 ml vand, og den blandede suspension blev opvarmet til 40°C. Ved denne temperatur blev reaktionsblandingen iblandet 0,1 g af den 10 ovennævnte forbindelse, som forud var fremstillet, og afkølet til 25°C i 4 timer. Det opnåede krystallinske stof blev filtreret, vasket med 8 ml af 2/1 (v/v) ace-tone/vand-blanding og til slut tørret.

Udbytte: 4 g praktisk taget ren forbindelse (80% i for-15 hold til mængden af d,d-isomer, der var tilstede i udgangsmaterialet). Smp. = 170-171°C.

EKSEMPEL 19 d-2-( 5-br om-6 -me th oxv- 2-naphthyl) -pr opionsyr e

Forbindelsen blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 20 eksempel 11 ud fra 3,3 g (0,0087 mol) N-[d-2-(l-hydroxy ) -butyl ]- d-2- ( 5-brom-6-methoxy-2-naphthyl) -propionamid. Udbytte 2,6 g (96%). [oc]^ = (C = 1% i chloroform).

EKSEMPEL 20 N- [d-2- (l-hydroxy) -bu tyl ]-d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -25 propionamid fd»dl 30 g (0,0789 mol) amid, fremstillet som angivet i et- 28

DK 166271 B

hvert af eksemplerne 4, 8 eller 9, "blev suspenderet i 60 ml 2-methoxyethanol og 42 ml vand, og den dannede suspension blev iblandet 11,8 ml af en vandig 40% (w/v) opløsning af natriumhydroxid. Temperaturen blev 5 hævet til 60°C, 1,2 g Raney-nikkel blev tilsat, og der-efter blev 5,7 ml 100% vandig hydrazin opløst i 5,7 ml vand langsomt dryppet ind* i reaktionsblandingen. Efter afslutning af tilsætningen blev katalysatoren frafiltreret, og filtratet .blev opretholdt i 1 time ved 50°C.

10 Efter afkøling til 40°C udfældedes et fast stof, som frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes.

Udbytte: 10,2 g (45%) N-[d-2-(l-hydroxy)-butyl]-d-2-(6 -me thoxy- 2-naphthyl) -pr opi onamid.

Eksempler på udgangsmaterialer med formel II, der kan 15 anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er: d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyrebutylester d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propi onsyrehexyle ster d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyreheptyle ster d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyreneppentylester 20 d,1-2-(6-methoxy-2-naphthvl)-propi onsvre-5-brom-2.2- dimethylpropylester d. 1-2- ( 5-brom-6-methoxv-2-nanhthvl) -nronionsvre-2-brom-ethylester d.1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre-(3-brom-25 2-methyl-2-propyl)-propylester d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre-(3-brom-2-me-thyl-2-propyl)-propyle ster d,l-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre-(3-brom- 2-methyl-2-isopropyl)-propylester 30 d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre-(3-brom-2-me- thyl-2-isopropyl)-propylester d,l-2-(5-hrom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre-(3-brom- 2-methyl-2-phenyl)-propylester d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsyre-(3-brom-2-methyl- 2-phenyl)-propylester

DK 166271 B

29 cLl-2-[C butyryloxy)carbonyl]-2-(6-me thoxy-2-naphthyl)-ethan d,l-2-[(benz oyloxy)carbonyl]-2-(6-meth oxy-2-naphthyl)-ethan 5 d.,1-2- [ (benzoyloxy) carbonyl ]-2- (5-brom-6-methoxy-2- naphthyl)-ethan,

Ved at følge den i de foregående eksempler beskrevne amideringsprocedure fremstilles følgende par af diaste-reoisomere amider: 10 N-[d-2-(l-hydroxy)-pentyl]-d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)~ propionamid N-[d-2-(l-hydroxy-4-methyl)-pentyl]-d1l-2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-propionamid N-[d-2-(l-hydroxy)-hexyl]-d,1-2-(6-methoxy-2-napthyl)-15 propionamid N-[1-2-(hydroxy)-pentyl]-d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid N-[d-1-(2-hydroxy)-butyl]-d,1-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid 20 N- [d-2- (5,3-dime thyl-l-hydroxy) -butyl ]-d, 1-2- (6-methoxy- 2-naphthyl)-propionamid N-[ d-2- (l-hydroxy)-octyl ]-d, 1-2- (6-methoxy- 2-naphthyl)-propionamid N-[d-1-(2-hydroxy)-hexyl]-d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-25 propionamid N-[d-2-[l-hydroxy-2-(4-hydrophenyl)]-ethyl]-d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid N-[l-2-[l-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)]-ethyl]-d,l-2-(6-me thoxy-2-naphthyl)-propio namid 30 N-[d-2-(l-hydroxy-2-naphthyl-l-yl)-ethyl]-d,1-2-(6-me-thoxy-2-naphthyl)-propionamid N-[1-2-(l-hydroxy-2-naphthyl-l-yl)-ethyl]-d,l-2-(6-me-thoxy-2-naphthyl)-propionamid 30

DK 166271 B

N-[d-1-[2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)]-ethyl]-d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid N-[d-2-(1-hydroxy)-pro pyl]-d,l-2-(5-brom-6-methyl-2-naphthyl)-propionamid 5 N- [d-2-(l-hydroxy-3-methyl)-butyl ]-d,l-2- (5-brom-6-me- thoxy-2-naphthyl) -propionamid N-[d-2-(l-hydroxy-4-methyl)-pentyl]-d,1-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid N-[1-2-(l-hydroxy-4-methyl)-pentyl]-d,l-2-(5-brom-6-10 methoxy-2-naphthyl)-propionamid N-[l-2-(l-hydroxy)-heptyl]-d,l-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid N-[1-2-[1-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)]-ethyl]-d,l-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid 15 N-[l-2-[l-hydroxy-l-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)]-ethyl]- d,l-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionamid

Parret af diastereoisomere amider kan spaltes i de tilsvarende enkelte diastereoisomere amider som angivet i ovennævnte eksempler.

Claims

1. Fremgangsmåde til optisk spaltning af racemiske blan-5 dinger af et-naphthyl-propionsyrer med formlen: CH_ 1 _ I 3 10 ^ ^-- CH-C00H R2 15 hvor R1 er en (C1_g )alkylgruppe, og 1*2 står for hydrogen eller halogen, kendetegnet ved, A) at en i hovedsagen racemisk forbindelse med formlen: 20 CH, _ . i 3 -CH-COK II 25 7 Ύ° T β2 d. 1 30 hvor og R2 har den ovenfor angivne betydning, og R3 er halogen, (C^_g)alkoxy eller (C^_g)alkoxy substitueret med halogen, omsættes med en forbindelse med formlen: r4-nh2 III hvor R^ er resten af en primær eller sekundær alkohol, der sammen med gruppen -NH2 danner en optisk aktiv Ø-ami- 35 32 DK 166271 B noalkohol, og er udvalgt blandt grupperne: r5-ch-ch2oh og r6-ch-ch2- OH 5 hvor Rg og Rg står for (C^g) alkyl, eventuelt i nærvær af et inert organisk opløsningsmiddel og en katalytisk mængde af et stærkt alkalisk middel, ved en temperatur mellem stuetemperatur og kogepunktet for reaktionsblandingen, til dannelse af et par diastereoisomere amider med formlen: CH7 Λ - I H-CON!H-R, tt7 15. il *i° » β2 Ql.d + m] 20 eller [id+ ill] 2^ hvor R^, R2 og har den ovenfor anførte betydning; B) at de nævnte par af diastereoisomere amider spaltes i de enkelte diastereoisomere amider ved fremstilling af en varm opløsning af parret af diastereoisomere amider i et egnet opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelsystem, ou gradvis sænkning af temperaturen af opløsningen til fuldstændig bundfældning af det tungest opløselige enkelte diastereoisomere amid med formlen: 35 DK 166271 B 33 CH~ ^.! l-CO.\ H — y R O j 5 1 *2 d,d eller Ji,d eller d, i eller fl, i hvor R1, R2 og R4 har den ovenfor angivne betydning, idet 10 dette trin eventuelt udføres i nærvær af et stærkt alkalisk middel, og C) at det opnåede enkelte diastereoisomere amid underkastes sur hydrolyse til opnåelse af en forbindelse med 15 formlen: CH, ^ 13 ''Nn- CH-C00H VI 2o / γ «.° I R2 d eller 1 25 hvor R^ og R2 har den ovenfor angivne betydning, og når R2 i forbindelserne med formlerne I, II, IV, V og VI er halogen, kan dette fjernes katalytisk til opnåelse af de tilsvarende forbindelser, hvor R2 er hydrogen, og når nævnte katalytiske fjernelse sker på et par af diastereo-30 isomere amider med formlen IV, kan der udføres en samtidig separation af de tilsvarende enkelte diastereoisomere amider, hvori R2 er hydrogen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at i den optisk aktive Ø-aminoalkohol med formlen R4-NH2, er R4 gruppen Rg-CH-Cl^OH, hvori Rg er ethyl. 34 DK 166271 B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der for hvert mol af forbindelsen med formlen II anvendes 1-10 mol af den optisk aktive 0-aminoalkohol med formlen III. 5

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det inerte organiske opløsningsmiddel er et aromatisk carbonhydrid eller et halogeneret ()carbonhy-drid. 10

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktanterne med formlerne II og III bringes i indbyrdes berøring i nærvær af ammoniumhydroxid, et alkali- eller jordalkalihydrid eller amid, eller et alkali- 15 (^i ^)alkoxid med en koncentration på 3-15 mol-%.

6. Fremgangsmåde som angivet i krav 1, kendete g-n e t ved, at opløsningsmidlet eller opløsningsmiddelsystemet, der anvendes i trin B), er udvalgt blandt aroma- 20 tiske carbonhydrider, halogenerede (_^)carbonhydrider, (C^g)-lavere alkanoler, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran eller blandinger deraf, ethylen- eller propylenglycol eller de tilsvarende mono- eller di-C(1_ 2>-alkylethere, lavere alifatiske ketoner eller N,N-di-25 (lavere alkyl)-amider af lavere alifatiske syrer.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at trin B) udføres i nærværelse af et alkalisk middel, der er udvalgt blandt ammoniumhydroxid, alkali-lave- 30 re alkoxider og alkali- eller jordalkalihydrider eller amider, fortrinsvis et alkali-lavere alkoxid, og i en mængde på mellem 3 og 10 mol-% i forhold til parret af diastereoisomere amider.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningen af parret af diastereoisomere amider, der skal spaltes som angivet i trin B), podes med det DK 166271 B 35 tungtopløselige enkelte diastereoisomere amid.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at parret af diastereoisomere amider med formlen XV, 5 der fremstilles ifølge trin A), ikke isoleres, men spaltes direkte i de enkelte diastereoisomere amider med formlen V i overensstemmelse med trin B).

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at hydrolysen af de enkelte diastereoisomere amider med formlen V udføres ved hjælp af koncentrerede eller fortyndede mineralsyrer.

11. Forbindelse med formlen:

12. Forbindelse med formlen: CH. I 0 CH-COn'H-H, v

35. O Y R2 djd eller l^d eller d^l eller 1J. 36 DK 166271 B hvori R^, R2 og R^ har den i krav 1 angivne betydning. 5

13. Forbindelse som defineret i krav 11 og 12, hvori R^ er (C1_6)alkyl, R2 er hydrogen eller halogen, R^ er grupperne R5-CH-CH2OH eller R6-CH-CH2 og 1° ' OH , R,- og Rg er en (C1_g)alkylgruppe.

14. Forbindelse som defineret i krav 11 og 12, k e n-detegnet ved, at R^^ er (C1_g) alkyl, R2 er hydrogen eller halogen, R^ er gruppen Rg-CH-CH2OH, og Rg er ethyl. 2q 15. Forbindelse som defineret i krav 11, 12, 13 og 14, anvendt som mellemprodukt ved syntesen af optisk aktive a-naphthyl-propionsyrer.

15 CK, Y NS_CH-C0-NH-R/ ^ I IV . A/V RO

20. L R2 |d,d . ] eller 25 [id + id] hvori R1, R2 og R4 har den i krav 1 anførte betydning.

16. Anvendelsen af forbindelserne ifølge ethvert af kra-2g vene 11 til 15 til syntese af optisk aktive a-naphthyl-propionsyrer. 30 35