JP3766463B2 - ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体の製造方法 - Google Patents
２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3766463B2 JP3766463B2 JP34101095A JP34101095A JP3766463B2 JP 3766463 B2 JP3766463 B2 JP 3766463B2 JP 34101095 A JP34101095 A JP 34101095A JP 34101095 A JP34101095 A JP 34101095A JP 3766463 B2 JP3766463 B2 JP 3766463B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- biphenyl
- fluoro
- general formula
- formula
- propionic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title claims description 21
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N iso-butyl alcohol Natural products CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 nitrogenous organic base Chemical class 0.000 description 13
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 13
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IULJJGJXIGQINK-UWVGGRQHSA-N (1s,2s)-2-amino-1-(4-methylsulfanylphenyl)propane-1,3-diol Chemical compound CSC1=CC=C([C@H](O)[C@@H](N)CO)C=C1 IULJJGJXIGQINK-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 0 C[C@](*)**(*)c1ccc(-c2ccccc2)c(F)c1 Chemical compound C[C@](*)**(*)c1ccc(-c2ccccc2)c(F)c1 0.000 description 3
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IULJJGJXIGQINK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-methylsulfanylphenyl)propane-1,3-diol Chemical compound CSC1=CC=C(C(O)C(N)CO)C=C1 IULJJGJXIGQINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000407 epitaxy Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体の製造方法、特に、（Ｒ）または（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸を、それに対応するアミドの誘導体を１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールまたはその誘導体を用いて分割することによって製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸は、鎮痛及び抗炎症活性を有する薬剤であり、フルビプロフェン（Flurbiprofen）という国際非専売名で良く知られている（メルクインデックス、第１１版、第６５７頁、Ｎｏ．４１２４）。
【０００３】
過去の文献において、フルビプロフェンの（Ｓ）鏡像異性体（以下、（Ｓ）−フルビプロフェンと称す）がラセミ化合物よりも治療上の利点を示すことが広範に述べられてきた。更に、より最近では、国際特許出願ＷＯ９２０４０１８（ＰＡＺ製薬会社（Arzneimittelenwicklungsgesellschaft）ＧｍｂＨ）において、（Ｓ）−フルビプロフェンが抗炎症特性を有し、またその（Ｒ）鏡像異性体（以下、（Ｒ）−フルビプロフェンと称す）は鎮痛特性を有することが記載されている。
文献にはフルビプロフェンの鏡像異性体を調製するための幾つかの方法が述べられている。それらの中には、ジアステレオマー塩の分割を含む幾つかの方法も含まれている。
【０００４】
米国特許第４，２０９，６３８号（ブーツ（Boots）社）には、好適な溶媒中においてフルビプロフェンの塩を窒素有機塩基（例えば、フェニルエチルアミン）と共に加熱して目的とするフルビプロフェン鏡像異性体の割合を高める方法が記載されている。この記載された方法は、実際には、二次（II order）分割（または変換）にその本質とするものであって、溶液中の２種のジアステレオマー塩の間の平衡をこれらの２種の塩の一方を選択的に析出させることによって連続的にシフトし、単一のジアステレオマー塩が１００％の理論収率で得られるまでこのシフトを行う（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ジェイ・ジャックス（J. Jacques）、エイ・コレット（A. Collet）、及びエス・エィチ・ウイーレン（S. H. Wilen）、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）編、１９８１年、第６章、３６９〜３７７頁）。しかし、プロセス条件が極めて激烈（還流温度で数日間の加熱）で、しかも何れの場合にもラセミ化合物から光学的に純粋な化合物を得ることはできない。
【０００５】
米国特許第４，９７３，７４５号（メディス・ケム−ファーム・ファブリーク・プュッター（Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter）ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）には、ラセミフルビプロフェンを光学的に純粋な形のトレオ−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールと混合することによってジアステレオマー塩としてフルビプロフェンの鏡像異性体を分割することが記載されている。
記載された反応条件には、二次分割が含まれておらず、又希望する鏡像異性体を純粋な形で得るためには結晶化を繰り返さなければならない。
【０００６】
米国特許第４，９８３，７６５号（ＰＡＺ製薬会社（Arzneimittelenwicklungsgesellschaft）ＧｍｂＨ）には、フェニルエチルアミンを分割剤として使用することによってジアステレオマー塩を分割してフルビプロフェンの鏡像異性体を分離することが記載されている。
希望の鏡像異性体が高い光学純度で得られる場合でも、それは二次分割でないため分割収率が低い。
【０００７】
欧州特許出願第０１４３３７１号及び第０１８２２７９号（両者ともアルファケミカルズ・イタリアーナ（Alfa Chemicals Italiana）Ｓ．ｐ．Ａ．名義）には、ラセミ酸をβ−アミノアルコール、特にＳ（＋）−２−アミノブタノールと反応させることによって得られるジアステレオマーアミドの二次分割による（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（ナプロキセン（Naproxen）の製造方法が記載されている。
その後、スレーゲル（Slegel）らによって発表された論文（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、第５巻、第７号、６６５〜６７３頁、１９８７年）には、ナプロキセンやフェノプロフェン（Fenoprofen）等の幾つかのアリールアルカノール酸のアミドを１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールと共に使用して、薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってアリールアルカノール酸の鏡像異性体を分離できることが報告されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行った結果、ラセミフルビプロフェンを、トレオ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールの好適な誘導体のアミドに変換すれば、その結果として得られるジアステレオマー混合物を二次分割によって分離できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち本発明は、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ） ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸または次の一般式（１）
【００１０】
【化６】
【００１１】
〔式中、ＲはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、または塩素若しくは臭素原子であり、アスタリスクは対掌性の炭素原子を示す〕で表されるその誘導体を、トレオ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールまたは次の一般式（２）
【００１２】
【化７】
【００１３】
〔式中、Ｒ1 とＲ2 は互いに同一であって、水素原子若しくはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と共にＣ5 〜Ｃ6 シクロアルキル基を形成し、α及びβで示す不斉炭素原子は何れもＲまたはＳ構造を有する〕で表されるその誘導体の光学的に純粋な立体異性体と反応させる工程と、
（ｂ）得られたアミドのジアステレオマー混合物を、次の一般式（３）
【００１４】
【化８】
【００１５】
〔式中、Ｒ1 とＲ2 は前述の意味を有し、アスタリスクは対掌性の炭素原子を示し、α及びβで示す不斉炭素原子は何れもＲまたはＳ構造を有する〕
で表される対応するケタールの混合物に変換する工程と、
（ｃ）式（３）のケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に結晶化し、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコール性溶媒中の等モル量のアルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの存在下、式（３）の２種のジアステレオマーの混合物を加熱することによってアスタリスクによって示した炭素原子を同時にエピ化する工程と、
（ｄ）得られたジアステレオマー性の純粋なケタールを酸加水分解して対応する２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を光学的に純粋な形で得る工程とを含む方法を提供するものである。
また、本発明は、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を製造する方法であって、上記一般式（３）で表されるケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に結晶化する工程と、
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコール性溶媒中の等モル量のアルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの存在下、式（３）の２種のジアステレオマーの混合物を加熱することによってアスタリスクによって示した炭素原子を同時にエピ化する工程とを含む方法を提供するものである。
更に、また本発明は、上記一般式（３）で表される化合物を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の方法は、一般式（３）のケタールのジアステレオマー混合物の二次分割から成り、これによりフルビプロフェンの鏡像異性体を光学的に純粋な形で得ることができる。
実際、本発明方法の特徴は、一般式（３）で表されるケタール混合物の溶液中においてエピ化することと、これと同時に溶液中の２種のジアステレオマー性ケタールの一方を選択的に結晶化することにある。
【００１７】
このエピ化反応は、アスタリスクで示した対掌性炭素原子、即ち、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸から誘導された炭素を選択的に含むことは明らかである。エピ化と選択的結晶化とを同時に行うことにより、希望するジアステレオマー性ケタールを得ることができ、従って、対応するフルビプロフェン鏡像異性体を１００％の理論収率で得ることができる。これに対し、従来の分割では、理論収率が５０％であった。
【００１８】
更に、本発明による方法の工程（ａ）において使用されるトレオ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（以下、チオミカミン（ Thiomicamine ）と称す）または一般式（２）で表されるその誘導体の構造を変えることにより、加水分解の後に得られるフルビプロフェンを選択することができることは明らかである。
【００１９】
例えば、（Ｓ，Ｓ）構造を有するトレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体を出発物質とし、好適なアルコール性溶媒中で処理を行うことにより、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）構造を有する一般式（３）のケタールが析出し、加水分解の後、（Ｓ）−フルビプロフェンが得られる。同じアルコール性溶媒を使用した場合でも、（Ｒ，Ｒ）構造を有するトレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体を出発物質とすることにより、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）構造を有する一般式（３）のケタールが析出し、加水分解の後、（Ｒ）−フルビプロフェンが同じ様にして得られる。
【００２０】
本発明による方法の各工程におけるパラメータと特徴的な面を以下に説明する。
工程（ａ）
この工程は、一般式（１）を一般式（２）と反応させることから成る。
【００２１】
出発化合物としては、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（フルビプロフェン）または一般式（１）で表されるその誘導体のラセミ混合物だけでなく、２種の鏡像異性体の何れかに富んだ混合物であってもよく、特にラセミ混合物を出発化合物して使用することが好ましい。
【００２２】
一般式（１）の任意的な誘導体は、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（フルビプロフェン）自体から、エステルまたはアシルハロゲン化物を調製するための慣用の方法によって調製される。
【００２３】
Ｒが塩素原子、またはメトキシ若しくはブトキシ基である式（１）の誘導体を出発化合物として使用することが好ましい。
【００２４】
Ｒが塩素原子である式（１）の誘導体としては、例えば、好適な溶媒中で、かつ触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドの存在下における塩化チオニルとの反応により、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸からその場で調製でき、また有利である。又、Ｒがメトキシ若しくはブトキシ基である式（１）の誘導体としては、好適な溶媒中で、かつ触媒量の鉱酸（例えば、硫酸）の存在下における対応するアルコールとの反応によりその場で調製でき、また有利である。得られた一般式（１）の誘導体は、単離や精製を行うことなく、トレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体と直接反応させればよい。一般式（２）で表される化合物は、トレオチオミカミンを使用するのが好ましく、トレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体の鏡像異性体の両方、即ち、（Ｓ，Ｓ）構造を有する鏡像異性体と（Ｒ，Ｒ）構造を有する鏡像異性体の両方を使用できる。使用する鏡像異性体は、得たいと希望するフルビプロフェンの鏡像異性体に従って選択する。
【００２５】
トレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体との反応は、アミドを調製するための慣用の方法に従って行うことができる。例えば、一般式（１）（Ｒ＝Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）のエステルを出発化合物として使用し、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒中において、触媒量のアルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの存在下、好適な溶媒中において加熱することによって反応させればよい。
【００２６】
アルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。
【００２７】
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエタンが挙げられる。このうち、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を使用するのが好ましい。
【００２８】
一方、一般式（１）（Ｒ＝塩素または臭素）のアシルハロゲン化物を使用した場合、好適な有機溶媒中において第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下でトレオチオミカミンと反応させればよい。
【００２９】
上記のように、フルビプロフェンまたは一般式（１）で表されるその誘導体のラセミ混合物を出発物質とし、上記した方法でトレオチオミカミンまたはその誘導体（２）と反応させ、フルビプロフェンの２種の対応するジアステレオマーアミドを実質的に１：１の混合物として得る。
【００３０】
トレオチオミカミンと一般式（２）で表されるオキサゾリジンは、例えば、欧州特許出願第０１３０６３３号（ザンボン（Zambon）Ｓ．ｐ．Ａ．）に記載されているように既知の化合物である。
【００３１】
工程（ｂ）
この工程は、前工程で得られたアミドのジアステレオマー混合物を、
一般式（３）で表されるケタールの対応する混合物に変換する工程から成る。
【００３２】
変換は、ケタール化またはケタール化に続いて行うオキサゾリジン環の公知の開環方法に従って行うことができる。実際には、トレオチオミカミンとの反応によって得られるアミドの場合、対応するケタールへの変換は、例えば、式Ｒ1ＣＯＲ2 （Ｒ1 とＲ2 は前述の意味を有する）によって表されるケトンとの反応による直接的なケタール化によって行うことができる。
【００３３】
そのような反応は、例えば、触媒量の鉱酸を使用し、脱水剤の存在下、またはその他の水分除去（共沸蒸留）のための通常の条件下で、慣用のケタール化技法によって行われる。
該ケタール化反応としてはトリエチルオルトギ酸と触媒量の硫酸の存在下で行うのが好ましく、ケタール化剤としてはアセトンを使用してＲ1 とＲ2 がメチル基である一般式（２）のケタールを得ることがより好ましい。
【００３４】
一般式（２）のトレオチオミカミンの誘導体との反応によって得られるアミドの場合、一般式（３）で表される対応するケタールへの変換は、酸を用いた簡単な処理により、単一の工程でのオキサゾリジン環の開環とこれに引き続くケタール化によって行えばよい。
【００３５】
一般式（３）のケタールは新規化合物であり、本発明が更に目的とするものである。
一般式（３）で表される好適な化合物は、Ｒ1 とＲ2 が共にメチル基である化合物である。
更に、一般式（３）の化合物は、本発明の方法の特徴の一つとなっている。
【００３６】
それらの独自性は、我々の知る限り、本発明による二次の分割を生じさせるフルビプロフェンのアミドの唯一の例であることによって示されている。
事実、トレオチオミカミンとの直接反応によって得たケタール化してないアミドのジアステレオマー混合物、または、例えば２−アミノブタノール等のβ−アミノアルコールとの反応によって得たアミドについて、既に述べた欧州特許出願第０１４３３７１号及び第０１８２２７９号に記載されたナプロキセンを分割するための方法に従って二次分割を試みたが、何れの場合にもジアステレオマー純度が著しく増加した生成物は得られなかった。
【００３７】
工程（ｃ）
この工程は、一般式（３）で表されるケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に結晶化し、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒中の等モル量のアルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの存在下、一般式（３）の２種のジアステレオマーの混合物を加熱することによってアスタリスクによって示した炭素原子を同時にエピ化する工程から成る。
既に強調したように、この工程は、二次の分割を含み、本発明によるフルビプロフェン鏡像異性体を製造するための全体的な方法の特徴的な部分を構成する。
従って、本発明の好適な目的の一つである。
【００３８】
この工程の特徴は、一般式（３）によって表されるケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に結晶化するのに加え、その場でエピ化も行い、必要とされるジアステレオマーの理論収率を、出発混合物に存在する２種のジアステレオマーの総量に対して１００％にすることである。
エピ化が、同じ場所で、即ち同一の結晶化環境で生じることは強調に値することである。実際面から見ると、これは著しい利点をもたらす。何故なら、選択的結晶化とエピ化が同時に起き、その結果得られる最終的に分離される生成物は、希望するジアステレオマーだけであるからである。実際に、本発明による二次分割の収率は常に７５〜８０％よりも高い。
【００３９】
アルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの具体例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。
【００４０】
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエタンが挙げられる。このうち、ナトリウムメトキシド（メタノール溶液の形で）のイソプロパノール溶液を使用するのが好ましい。
【００４１】
本発明による選択的結晶化及びエピ化の工程の好ましい実施例は以下のとおりである。
メタノール溶液中に等モル量のナトリウムメトキシドを溶解したものを、Ｒ1 とＲ2 がメチル基である一般式（３）のジアステレオマーケタールの１：１混合物を含む溶液に温かい状態で加える。温かい状態を何時間か維持した後、何時間かかけて室温までゆっくり冷却する。冷却段階の間、一般式（３）のケタールの純粋なジアステレオマーの自然に生じる析出を濾過により分離して観察する。
【００４２】
工程（ｄ）
この工程では、一般式（３）のジアステレオマーの純粋なケータルを酸加水分解して対応する２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を光学的に純粋な形で得る。
酸加水分解は、好適な溶媒に溶解した濃鉱酸を用いた温かい状態の処理で行い、加水分解は、熱い酢酸に溶解した濃塩酸を用いて行うのが好ましい。また、５０℃〜７５℃の温度で、３〜５Ｍの塩酸の酢酸溶液を用いて加水分解を行うことがより好ましい。
本発明の方法による加水分解の条件により、希望するフルビプロフェン鏡像異性体を、前の工程での分割によって得られた一般式（３）のケタールの鏡像異性体と同じ純度で得られることは強調に値する。
【００４３】
これは、実際面からみて極めて重要なことである。何故なら、加水分解を行う条件はしばしばラセミ化の条件でもあって、その結果、最終生成物の光学純度が完全にまたは部分的に消失することが知られているからである。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の方法は、工業的な観点から見て幾つかの利点を有する。
既に強調したその利点の内の代表的なものは、高収率、産業上の利用の容易性、及び多機能性である。本発明の方法は、フルビプロフェン鏡像異性体を分割するための他の既知の方法と大きく異なる。特に、高収率と産業上の利用の容易性を達成できる最大の要因は、工程（ｃ）の実施条件である。実際に、既に強調したように、エピ化は、同じ場所で、即ち、同じ結晶化環境で生じる。実際面から見て、これは顕著な利点を伴う。何故なら、選択的な結晶化とエピ化が同時に生じ、結果として得られる最終的には分離される生成物は、希望のジアステレオマーのみで、これが純粋な形で１００％の理論収率で得られるからである。
更に、一般式（３）のジアステレオマーの純粋な化合物を加水分解することにより、既に光学的に純粋で更なる精製を必要としないフルビプロフェン鏡像異性体が産生される。
【００４５】
【実施例】
以下、本発明を、実施例により更に具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。
【００４６】
実施例１
（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルの調製
磁気攪拌機、温度計及び還流フローレンスフラスコを備えた２５０ｃｍ3 の反応器に、トルエン（７８ｇ）、（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（１００ｇ、０．４１モル）、メタノール（６６ｇ）及び９６％硫酸（１ｇ、０．０１モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を約３時間メタノール還流温度に保ち、その後室温まで冷却した。５％のＮａＯＨを用いてアルカリ性とした後、相分離した。脱ミネラル水（２００ｇ）を用いて有機相を中和した。真空状態で残渣となるまで蒸発させた後、得られた濃い油を温かい温度（５０〜６０℃）でイソプロパノール（４０ｇ）を用いて取り出した。室温で冷却して沈澱を生じさせ、これを４５℃で一夜かけて真空下で乾燥し、標記の（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た（６８ｇ、収率６４％）。
【００４７】
ｍ．ｐ．５０〜５２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．１０〜７．６０（ｍ，８Ｈ）
【００４８】
実施例２
Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミドの調製
【００４９】
磁気攪拌機、温度計及び還流フローレンスフラスコを備えた２５０ｃｍ3 の反応器に、トルエン（１５０ｇ）、実施例１に記載した方法で調製した（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５０ｇ、０．１９モル）、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（４８．６ｇ）及び３０％メタノールに溶解したナトリウムメトキシド（７ｇ、０．０３８モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。
メタノールを留出させながら反応混合物を約５時間、８５℃に保ち、その後、室温まで冷却し、脱ミネラル水（３００ｇ）中に注いだ。
９６％のＨ2 ＳＯ4 を用いて酸性化し、相分離した後、脱ミネラル水（１００ｇ）を更に用いて有機相を取り出し、真空状態で残渣となるまで蒸発させた。得られた粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド（２０７ｇ）を精製を更に行うことなく次の工程で使用した。
【００５０】
実施例３
Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミドの調製
磁気攪拌機、温度計及び還流コンデンサを備えた２５０ｃｍ3 の反応器に、塩化メチレン（７８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（０．３８ｇ、０．００５モル）及び（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（４０ｇ、０．１６モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。同じ温度で、塩化チオニル（２１．４ｇ、０．１８モル）を約１５分で加えた。３．５時間後、溶媒と揮発性残渣を減圧下で除去した。得られた油状残渣を塩化メチレン（７８ｇ）を用いて取り出した（溶液Ａ）。
磁気攪拌機、温度計及び溶液Ａを含む滴下漏斗を備えた第２の５００ｃｍ3 無水反応器に、塩化メチル（４７ｇ）、トリエチルアミン（２４．８ｇ、０．２５モル）及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３５ｇ、０．１６モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を１５℃で冷却し、約６０分かけて、溶液Ａを滴下した。約３０分後、脱ミネラル水（２００ｇ）と５Ｍの塩酸（２５ｇ）を同じ温度で加えた。相分離し、塩化メチレン（４０ｇ）を用いて水性相を取り出した。
回収した有機相を重曹（５０ｇ）の８％水溶液を用いて中和し、真空下で残渣となるまで蒸発を行い、粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド（７４．３ｇ）を得た。この生成物を精製を更に行うことなく次の工程で使用した。
純粋な分析サンプルを下記のｍ．ｐ．と 1Ｈ−ＮＭＲによって特性化した。
【００５１】
ｍ．ｐ．１１２〜１１６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋Ｄ2 Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）；２．３（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１）；３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ Ｊ＝４．９）；３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ Ｊ＝５．２５）；４．０４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｊ＝４．９ Ｊ＝５．２５ Ｊ＝３．０５）；４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０５）；６．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１８）；６．９−７．６（ｍ，１２Ｈ）
【００５２】
実施例４
Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミドの調製
磁気攪拌機、温度計及び還流フローレンスフラスコを備えた２５０ｃｍ3 の反応器に、トルエン（１００ｇ）、ｎブタノール（９．１ｇ、０．１２３モル）、（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（２０ｇ、０．０８２モル）、及び９６％硫酸（０．４２ｇ、０．００４１モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。約２ｍｌの水分を留出させながら反応混合物を１．５時間、１１５℃に保った。反応の最後に、溶媒（２５ｍｌ）を大気圧で留出して、トルエンのみを反応溶媒とした。１５℃に冷却した後、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（３．６８ｇ、０．０９４モル）溶液と（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１９．２ｇ、０．０９４モル）を加えた。混合物を３．５時間還流（１１０℃）下に置き、実施例２に記載した手順に従って粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミドを分離した。
【００５３】
実施例５
（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサンの調製
磁気攪拌機、温度計及び還流コンデンサを備えた５００ｃｍ3 の反応器に、アセトン（２３０ｇ）、実施例２、３または４に記載した方法で調製した粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド（８３．４ｇ、０．１９モル）及び９６％硫酸（１ｇ、０．０１モル）を窒素雰囲気下、室温で加え、引続き同じ温度でトリエチルオルトギ酸（７０．３ｇ、０．４７モル）を約３０分加えた。約１４時間の攪拌により、揮発性残渣を真空下で除去し、油状の残渣をトルエン（５００ｇ）を用いて取り出した。次いで、８％の重曹（３０ｇ）と脱ミネラル水（１００ｇ）を加えた。
脱ミネラル水（１００ｇ）を用いて有機相を取り出すことにより、相分離した。得られた有機溶液を真空下で残渣となるまで蒸発を行い、粗生成物である（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（９５ｇ）を得た。この生成物を精製を更に行うことなく次の工程で使用した。
【００５４】
実施例６
（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサンの調製
磁気攪拌機、温度計、還流コンデンサ、及び滴下漏斗を備えた５００ｃｍ3 の反応器に、イソプロパノール（３９ｇ）、及び実施例５に記載した方法で調製した粗生成物である（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（１１４ｇ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。その不均質な混合物を攪拌しながら７０℃で加熱し、溶液を得た。この温度で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（４．５ｇ）溶液を加えた。反応混合物を２時間同じ温度に維持し、約３時間かけて約５５℃まで冷却した。この温度で、析出が自然に始まり、約６℃／時間の割合で冷却を継続した。温度が５℃に達した直後、脱ミネラル水（１ｇ）を加え、温度を２０℃にした。析出物を濾過し、イソプロパノール（２×４ｇ）を使用して取り出した。オーブン内において真空下６０℃で一晩乾燥し、（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（８８ｇ、収率７６％（出発物質であるラセミ粗生成物の１００％滴定濃度に等しいと仮定して計算）を得た。
【００５５】
ｍ．ｐ．１３２〜１３７℃
〔α〕D 25＝＋１０４°（ｃ＝１．０；ＣＨＣｌ3 ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）：１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１６）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）；２．３（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１６）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２１ Ｊ＝１．８７）；４．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４ Ｊ＝１．６８ Ｊ＝１．６８ Ｊ＝１．８７）；４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２１ Ｊ＝１．６８）；５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６８）；６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４）；６．７−７．６（ｍ，１２Ｈ）
【００５６】
実施例７
２（Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の調製
磁気攪拌機、温度計及び還流コンデンサを備えた１００ｃｍ3 の反応器に、氷酢酸（１０．５ｇ）、５Ｍの塩酸（１４ｇ、０．０６３モル）、及び実施例６に記載した方法で調製した（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（１０ｇ、０．０２１モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。その不均質な混合物を攪拌しながら７０℃で２時間加熱し、透明で均質な溶液を得た。３０℃に冷却した後、光学的に純粋な２（Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の小さなシードを加えた。析出後、１５℃になるまで冷却を継続し、固形物を濾過して、脱ミネラル水（３×１０ｇ）を用いて洗浄した。
得られた湿った固形物をオーブン内で真空下５５℃で６時間乾燥して２（Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（３．５６ｇ、収率６５％（出発物質であるラセミ粗生成物の１００％滴定濃度に等しいと仮定して計算）を得た。
【００５７】
ＨＰＬＣ滴定値９４％（純度９９％）
ｅ．ｅ．（ＨＰＬＣ）９８％
〔α〕D 25＝＋４４．６°（ｃ＝１．０３；ＣＨＣｌ3 ）
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体の製造方法、特に、（Ｒ）または（Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸を、それに対応するアミドの誘導体を１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールまたはその誘導体を用いて分割することによって製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸は、鎮痛及び抗炎症活性を有する薬剤であり、フルビプロフェン（Flurbiprofen）という国際非専売名で良く知られている（メルクインデックス、第１１版、第６５７頁、Ｎｏ．４１２４）。
【０００３】
過去の文献において、フルビプロフェンの（Ｓ）鏡像異性体（以下、（Ｓ）−フルビプロフェンと称す）がラセミ化合物よりも治療上の利点を示すことが広範に述べられてきた。更に、より最近では、国際特許出願ＷＯ９２０４０１８（ＰＡＺ製薬会社（Arzneimittelenwicklungsgesellschaft）ＧｍｂＨ）において、（Ｓ）−フルビプロフェンが抗炎症特性を有し、またその（Ｒ）鏡像異性体（以下、（Ｒ）−フルビプロフェンと称す）は鎮痛特性を有することが記載されている。
文献にはフルビプロフェンの鏡像異性体を調製するための幾つかの方法が述べられている。それらの中には、ジアステレオマー塩の分割を含む幾つかの方法も含まれている。
【０００４】
米国特許第４，２０９，６３８号（ブーツ（Boots）社）には、好適な溶媒中においてフルビプロフェンの塩を窒素有機塩基（例えば、フェニルエチルアミン）と共に加熱して目的とするフルビプロフェン鏡像異性体の割合を高める方法が記載されている。この記載された方法は、実際には、二次（II order）分割（または変換）にその本質とするものであって、溶液中の２種のジアステレオマー塩の間の平衡をこれらの２種の塩の一方を選択的に析出させることによって連続的にシフトし、単一のジアステレオマー塩が１００％の理論収率で得られるまでこのシフトを行う（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ジェイ・ジャックス（J. Jacques）、エイ・コレット（A. Collet）、及びエス・エィチ・ウイーレン（S. H. Wilen）、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）編、１９８１年、第６章、３６９〜３７７頁）。しかし、プロセス条件が極めて激烈（還流温度で数日間の加熱）で、しかも何れの場合にもラセミ化合物から光学的に純粋な化合物を得ることはできない。
【０００５】
米国特許第４，９７３，７４５号（メディス・ケム−ファーム・ファブリーク・プュッター（Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter）ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）には、ラセミフルビプロフェンを光学的に純粋な形のトレオ−１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールと混合することによってジアステレオマー塩としてフルビプロフェンの鏡像異性体を分割することが記載されている。
記載された反応条件には、二次分割が含まれておらず、又希望する鏡像異性体を純粋な形で得るためには結晶化を繰り返さなければならない。
【０００６】
米国特許第４，９８３，７６５号（ＰＡＺ製薬会社（Arzneimittelenwicklungsgesellschaft）ＧｍｂＨ）には、フェニルエチルアミンを分割剤として使用することによってジアステレオマー塩を分割してフルビプロフェンの鏡像異性体を分離することが記載されている。
希望の鏡像異性体が高い光学純度で得られる場合でも、それは二次分割でないため分割収率が低い。
【０００７】
欧州特許出願第０１４３３７１号及び第０１８２２７９号（両者ともアルファケミカルズ・イタリアーナ（Alfa Chemicals Italiana）Ｓ．ｐ．Ａ．名義）には、ラセミ酸をβ−アミノアルコール、特にＳ（＋）−２−アミノブタノールと反応させることによって得られるジアステレオマーアミドの二次分割による（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（ナプロキセン（Naproxen）の製造方法が記載されている。
その後、スレーゲル（Slegel）らによって発表された論文（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ、第５巻、第７号、６６５〜６７３頁、１９８７年）には、ナプロキセンやフェノプロフェン（Fenoprofen）等の幾つかのアリールアルカノール酸のアミドを１−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールと共に使用して、薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってアリールアルカノール酸の鏡像異性体を分離できることが報告されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行った結果、ラセミフルビプロフェンを、トレオ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールの好適な誘導体のアミドに変換すれば、その結果として得られるジアステレオマー混合物を二次分割によって分離できることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち本発明は、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ） ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸または次の一般式（１）
【００１０】
【化６】
〔式中、ＲはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、または塩素若しくは臭素原子であり、アスタリスクは対掌性の炭素原子を示す〕で表されるその誘導体を、トレオ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールまたは次の一般式（２）
【００１２】
【化７】
〔式中、Ｒ1 とＲ2 は互いに同一であって、水素原子若しくはＣ1 〜Ｃ3 アルキル基を示すか、またはそれらが結合する炭素原子と共にＣ5 〜Ｃ6 シクロアルキル基を形成し、α及びβで示す不斉炭素原子は何れもＲまたはＳ構造を有する〕で表されるその誘導体の光学的に純粋な立体異性体と反応させる工程と、
（ｂ）得られたアミドのジアステレオマー混合物を、次の一般式（３）
【００１４】
【化８】
〔式中、Ｒ1 とＲ2 は前述の意味を有し、アスタリスクは対掌性の炭素原子を示し、α及びβで示す不斉炭素原子は何れもＲまたはＳ構造を有する〕
で表される対応するケタールの混合物に変換する工程と、
（ｃ）式（３）のケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に結晶化し、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコール性溶媒中の等モル量のアルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの存在下、式（３）の２種のジアステレオマーの混合物を加熱することによってアスタリスクによって示した炭素原子を同時にエピ化する工程と、
（ｄ）得られたジアステレオマー性の純粋なケタールを酸加水分解して対応する２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を光学的に純粋な形で得る工程とを含む方法を提供するものである。
また、本発明は、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を製造する方法であって、上記一般式（３）で表されるケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に結晶化する工程と、
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコール性溶媒中の等モル量のアルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの存在下、式（３）の２種のジアステレオマーの混合物を加熱することによってアスタリスクによって示した炭素原子を同時にエピ化する工程とを含む方法を提供するものである。
更に、また本発明は、上記一般式（３）で表される化合物を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明の方法は、一般式（３）のケタールのジアステレオマー混合物の二次分割から成り、これによりフルビプロフェンの鏡像異性体を光学的に純粋な形で得ることができる。
実際、本発明方法の特徴は、一般式（３）で表されるケタール混合物の溶液中においてエピ化することと、これと同時に溶液中の２種のジアステレオマー性ケタールの一方を選択的に結晶化することにある。
【００１７】
このエピ化反応は、アスタリスクで示した対掌性炭素原子、即ち、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸から誘導された炭素を選択的に含むことは明らかである。エピ化と選択的結晶化とを同時に行うことにより、希望するジアステレオマー性ケタールを得ることができ、従って、対応するフルビプロフェン鏡像異性体を１００％の理論収率で得ることができる。これに対し、従来の分割では、理論収率が５０％であった。
【００１８】
更に、本発明による方法の工程（ａ）において使用されるトレオ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（以下、チオミカミン（ Thiomicamine ）と称す）または一般式（２）で表されるその誘導体の構造を変えることにより、加水分解の後に得られるフルビプロフェンを選択することができることは明らかである。
【００１９】
例えば、（Ｓ，Ｓ）構造を有するトレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体を出発物質とし、好適なアルコール性溶媒中で処理を行うことにより、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）構造を有する一般式（３）のケタールが析出し、加水分解の後、（Ｓ）−フルビプロフェンが得られる。同じアルコール性溶媒を使用した場合でも、（Ｒ，Ｒ）構造を有するトレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体を出発物質とすることにより、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）構造を有する一般式（３）のケタールが析出し、加水分解の後、（Ｒ）−フルビプロフェンが同じ様にして得られる。
【００２０】
本発明による方法の各工程におけるパラメータと特徴的な面を以下に説明する。
工程（ａ）
この工程は、一般式（１）を一般式（２）と反応させることから成る。
【００２１】
出発化合物としては、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（フルビプロフェン）または一般式（１）で表されるその誘導体のラセミ混合物だけでなく、２種の鏡像異性体の何れかに富んだ混合物であってもよく、特にラセミ混合物を出発化合物して使用することが好ましい。
【００２２】
一般式（１）の任意的な誘導体は、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（フルビプロフェン）自体から、エステルまたはアシルハロゲン化物を調製するための慣用の方法によって調製される。
【００２３】
Ｒが塩素原子、またはメトキシ若しくはブトキシ基である式（１）の誘導体を出発化合物として使用することが好ましい。
【００２４】
Ｒが塩素原子である式（１）の誘導体としては、例えば、好適な溶媒中で、かつ触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドの存在下における塩化チオニルとの反応により、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸からその場で調製でき、また有利である。又、Ｒがメトキシ若しくはブトキシ基である式（１）の誘導体としては、好適な溶媒中で、かつ触媒量の鉱酸（例えば、硫酸）の存在下における対応するアルコールとの反応によりその場で調製でき、また有利である。得られた一般式（１）の誘導体は、単離や精製を行うことなく、トレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体と直接反応させればよい。一般式（２）で表される化合物は、トレオチオミカミンを使用するのが好ましく、トレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体の鏡像異性体の両方、即ち、（Ｓ，Ｓ）構造を有する鏡像異性体と（Ｒ，Ｒ）構造を有する鏡像異性体の両方を使用できる。使用する鏡像異性体は、得たいと希望するフルビプロフェンの鏡像異性体に従って選択する。
【００２５】
トレオチオミカミンまたは一般式（２）で表されるその誘導体との反応は、アミドを調製するための慣用の方法に従って行うことができる。例えば、一般式（１）（Ｒ＝Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）のエステルを出発化合物として使用し、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒中において、触媒量のアルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの存在下、好適な溶媒中において加熱することによって反応させればよい。
【００２６】
アルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。
【００２７】
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエタンが挙げられる。このうち、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を使用するのが好ましい。
【００２８】
一方、一般式（１）（Ｒ＝塩素または臭素）のアシルハロゲン化物を使用した場合、好適な有機溶媒中において第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下でトレオチオミカミンと反応させればよい。
【００２９】
上記のように、フルビプロフェンまたは一般式（１）で表されるその誘導体のラセミ混合物を出発物質とし、上記した方法でトレオチオミカミンまたはその誘導体（２）と反応させ、フルビプロフェンの２種の対応するジアステレオマーアミドを実質的に１：１の混合物として得る。
【００３０】
トレオチオミカミンと一般式（２）で表されるオキサゾリジンは、例えば、欧州特許出願第０１３０６３３号（ザンボン（Zambon）Ｓ．ｐ．Ａ．）に記載されているように既知の化合物である。
【００３１】
工程（ｂ）
この工程は、前工程で得られたアミドのジアステレオマー混合物を、
一般式（３）で表されるケタールの対応する混合物に変換する工程から成る。
【００３２】
変換は、ケタール化またはケタール化に続いて行うオキサゾリジン環の公知の開環方法に従って行うことができる。実際には、トレオチオミカミンとの反応によって得られるアミドの場合、対応するケタールへの変換は、例えば、式Ｒ1ＣＯＲ2 （Ｒ1 とＲ2 は前述の意味を有する）によって表されるケトンとの反応による直接的なケタール化によって行うことができる。
【００３３】
そのような反応は、例えば、触媒量の鉱酸を使用し、脱水剤の存在下、またはその他の水分除去（共沸蒸留）のための通常の条件下で、慣用のケタール化技法によって行われる。
該ケタール化反応としてはトリエチルオルトギ酸と触媒量の硫酸の存在下で行うのが好ましく、ケタール化剤としてはアセトンを使用してＲ1 とＲ2 がメチル基である一般式（２）のケタールを得ることがより好ましい。
【００３４】
一般式（２）のトレオチオミカミンの誘導体との反応によって得られるアミドの場合、一般式（３）で表される対応するケタールへの変換は、酸を用いた簡単な処理により、単一の工程でのオキサゾリジン環の開環とこれに引き続くケタール化によって行えばよい。
【００３５】
一般式（３）のケタールは新規化合物であり、本発明が更に目的とするものである。
一般式（３）で表される好適な化合物は、Ｒ1 とＲ2 が共にメチル基である化合物である。
更に、一般式（３）の化合物は、本発明の方法の特徴の一つとなっている。
【００３６】
それらの独自性は、我々の知る限り、本発明による二次の分割を生じさせるフルビプロフェンのアミドの唯一の例であることによって示されている。
事実、トレオチオミカミンとの直接反応によって得たケタール化してないアミドのジアステレオマー混合物、または、例えば２−アミノブタノール等のβ−アミノアルコールとの反応によって得たアミドについて、既に述べた欧州特許出願第０１４３３７１号及び第０１８２２７９号に記載されたナプロキセンを分割するための方法に従って二次分割を試みたが、何れの場合にもジアステレオマー純度が著しく増加した生成物は得られなかった。
【００３７】
工程（ｃ）
この工程は、一般式（３）で表されるケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に結晶化し、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒中の等モル量のアルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの存在下、一般式（３）の２種のジアステレオマーの混合物を加熱することによってアスタリスクによって示した炭素原子を同時にエピ化する工程から成る。
既に強調したように、この工程は、二次の分割を含み、本発明によるフルビプロフェン鏡像異性体を製造するための全体的な方法の特徴的な部分を構成する。
従って、本発明の好適な目的の一つである。
【００３８】
この工程の特徴は、一般式（３）によって表されるケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に結晶化するのに加え、その場でエピ化も行い、必要とされるジアステレオマーの理論収率を、出発混合物に存在する２種のジアステレオマーの総量に対して１００％にすることである。
エピ化が、同じ場所で、即ち同一の結晶化環境で生じることは強調に値することである。実際面から見ると、これは著しい利点をもたらす。何故なら、選択的結晶化とエピ化が同時に起き、その結果得られる最終的に分離される生成物は、希望するジアステレオマーだけであるからである。実際に、本発明による二次分割の収率は常に７５〜８０％よりも高い。
【００３９】
アルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの具体例としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシドが挙げられる。
【００４０】
Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエタンが挙げられる。このうち、ナトリウムメトキシド（メタノール溶液の形で）のイソプロパノール溶液を使用するのが好ましい。
【００４１】
本発明による選択的結晶化及びエピ化の工程の好ましい実施例は以下のとおりである。
メタノール溶液中に等モル量のナトリウムメトキシドを溶解したものを、Ｒ1 とＲ2 がメチル基である一般式（３）のジアステレオマーケタールの１：１混合物を含む溶液に温かい状態で加える。温かい状態を何時間か維持した後、何時間かかけて室温までゆっくり冷却する。冷却段階の間、一般式（３）のケタールの純粋なジアステレオマーの自然に生じる析出を濾過により分離して観察する。
【００４２】
工程（ｄ）
この工程では、一般式（３）のジアステレオマーの純粋なケータルを酸加水分解して対応する２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を光学的に純粋な形で得る。
酸加水分解は、好適な溶媒に溶解した濃鉱酸を用いた温かい状態の処理で行い、加水分解は、熱い酢酸に溶解した濃塩酸を用いて行うのが好ましい。また、５０℃〜７５℃の温度で、３〜５Ｍの塩酸の酢酸溶液を用いて加水分解を行うことがより好ましい。
本発明の方法による加水分解の条件により、希望するフルビプロフェン鏡像異性体を、前の工程での分割によって得られた一般式（３）のケタールの鏡像異性体と同じ純度で得られることは強調に値する。
【００４３】
これは、実際面からみて極めて重要なことである。何故なら、加水分解を行う条件はしばしばラセミ化の条件でもあって、その結果、最終生成物の光学純度が完全にまたは部分的に消失することが知られているからである。
【００４４】
【発明の効果】
本発明の方法は、工業的な観点から見て幾つかの利点を有する。
既に強調したその利点の内の代表的なものは、高収率、産業上の利用の容易性、及び多機能性である。本発明の方法は、フルビプロフェン鏡像異性体を分割するための他の既知の方法と大きく異なる。特に、高収率と産業上の利用の容易性を達成できる最大の要因は、工程（ｃ）の実施条件である。実際に、既に強調したように、エピ化は、同じ場所で、即ち、同じ結晶化環境で生じる。実際面から見て、これは顕著な利点を伴う。何故なら、選択的な結晶化とエピ化が同時に生じ、結果として得られる最終的には分離される生成物は、希望のジアステレオマーのみで、これが純粋な形で１００％の理論収率で得られるからである。
更に、一般式（３）のジアステレオマーの純粋な化合物を加水分解することにより、既に光学的に純粋で更なる精製を必要としないフルビプロフェン鏡像異性体が産生される。
【００４５】
【実施例】
以下、本発明を、実施例により更に具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。
【００４６】
実施例１
（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルの調製
磁気攪拌機、温度計及び還流フローレンスフラスコを備えた２５０ｃｍ3 の反応器に、トルエン（７８ｇ）、（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（１００ｇ、０．４１モル）、メタノール（６６ｇ）及び９６％硫酸（１ｇ、０．０１モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を約３時間メタノール還流温度に保ち、その後室温まで冷却した。５％のＮａＯＨを用いてアルカリ性とした後、相分離した。脱ミネラル水（２００ｇ）を用いて有機相を中和した。真空状態で残渣となるまで蒸発させた後、得られた濃い油を温かい温度（５０〜６０℃）でイソプロパノール（４０ｇ）を用いて取り出した。室温で冷却して沈澱を生じさせ、これを４５℃で一夜かけて真空下で乾燥し、標記の（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た（６８ｇ、収率６４％）。
【００４７】
ｍ．ｐ．５０〜５２℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．１０〜７．６０（ｍ，８Ｈ）
【００４８】
実施例２
Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミドの調製
【００４９】
磁気攪拌機、温度計及び還流フローレンスフラスコを備えた２５０ｃｍ3 の反応器に、トルエン（１５０ｇ）、実施例１に記載した方法で調製した（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル（５０ｇ、０．１９モル）、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（４８．６ｇ）及び３０％メタノールに溶解したナトリウムメトキシド（７ｇ、０．０３８モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。
メタノールを留出させながら反応混合物を約５時間、８５℃に保ち、その後、室温まで冷却し、脱ミネラル水（３００ｇ）中に注いだ。
９６％のＨ2 ＳＯ4 を用いて酸性化し、相分離した後、脱ミネラル水（１００ｇ）を更に用いて有機相を取り出し、真空状態で残渣となるまで蒸発させた。得られた粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド（２０７ｇ）を精製を更に行うことなく次の工程で使用した。
【００５０】
実施例３
Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミドの調製
磁気攪拌機、温度計及び還流コンデンサを備えた２５０ｃｍ3 の反応器に、塩化メチレン（７８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（０．３８ｇ、０．００５モル）及び（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（４０ｇ、０．１６モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。同じ温度で、塩化チオニル（２１．４ｇ、０．１８モル）を約１５分で加えた。３．５時間後、溶媒と揮発性残渣を減圧下で除去した。得られた油状残渣を塩化メチレン（７８ｇ）を用いて取り出した（溶液Ａ）。
磁気攪拌機、温度計及び溶液Ａを含む滴下漏斗を備えた第２の５００ｃｍ3 無水反応器に、塩化メチル（４７ｇ）、トリエチルアミン（２４．８ｇ、０．２５モル）及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３５ｇ、０．１６モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合物を１５℃で冷却し、約６０分かけて、溶液Ａを滴下した。約３０分後、脱ミネラル水（２００ｇ）と５Ｍの塩酸（２５ｇ）を同じ温度で加えた。相分離し、塩化メチレン（４０ｇ）を用いて水性相を取り出した。
回収した有機相を重曹（５０ｇ）の８％水溶液を用いて中和し、真空下で残渣となるまで蒸発を行い、粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド（７４．３ｇ）を得た。この生成物を精製を更に行うことなく次の工程で使用した。
純粋な分析サンプルを下記のｍ．ｐ．と 1Ｈ−ＮＭＲによって特性化した。
【００５１】
ｍ．ｐ．１１２〜１１６℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＋Ｄ2 Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）；２．３（ｓ，３Ｈ）；３．５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１）；３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ Ｊ＝４．９）；３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２ Ｊ＝５．２５）；４．０４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｊ＝４．９ Ｊ＝５．２５ Ｊ＝３．０５）；４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０５）；６．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１８）；６．９−７．６（ｍ，１２Ｈ）
【００５２】
実施例４
Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミドの調製
磁気攪拌機、温度計及び還流フローレンスフラスコを備えた２５０ｃｍ3 の反応器に、トルエン（１００ｇ）、ｎブタノール（９．１ｇ、０．１２３モル）、（ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（２０ｇ、０．０８２モル）、及び９６％硫酸（０．４２ｇ、０．００４１モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。約２ｍｌの水分を留出させながら反応混合物を１．５時間、１１５℃に保った。反応の最後に、溶媒（２５ｍｌ）を大気圧で留出して、トルエンのみを反応溶媒とした。１５℃に冷却した後、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（３．６８ｇ、０．０９４モル）溶液と（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（１９．２ｇ、０．０９４モル）を加えた。混合物を３．５時間還流（１１０℃）下に置き、実施例２に記載した手順に従って粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミドを分離した。
【００５３】
実施例５
（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサンの調製
磁気攪拌機、温度計及び還流コンデンサを備えた５００ｃｍ3 の反応器に、アセトン（２３０ｇ）、実施例２、３または４に記載した方法で調製した粗生成物であるＮ−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−〔１，３−ジヒドロキシ−３−（４−メチルチオフェニル）プロピル〕−２（ＲＳ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド（８３．４ｇ、０．１９モル）及び９６％硫酸（１ｇ、０．０１モル）を窒素雰囲気下、室温で加え、引続き同じ温度でトリエチルオルトギ酸（７０．３ｇ、０．４７モル）を約３０分加えた。約１４時間の攪拌により、揮発性残渣を真空下で除去し、油状の残渣をトルエン（５００ｇ）を用いて取り出した。次いで、８％の重曹（３０ｇ）と脱ミネラル水（１００ｇ）を加えた。
脱ミネラル水（１００ｇ）を用いて有機相を取り出すことにより、相分離した。得られた有機溶液を真空下で残渣となるまで蒸発を行い、粗生成物である（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（９５ｇ）を得た。この生成物を精製を更に行うことなく次の工程で使用した。
【００５４】
実施例６
（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサンの調製
磁気攪拌機、温度計、還流コンデンサ、及び滴下漏斗を備えた５００ｃｍ3 の反応器に、イソプロパノール（３９ｇ）、及び実施例５に記載した方法で調製した粗生成物である（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２ＲＳ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（１１４ｇ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。その不均質な混合物を攪拌しながら７０℃で加熱し、溶液を得た。この温度で、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（４．５ｇ）溶液を加えた。反応混合物を２時間同じ温度に維持し、約３時間かけて約５５℃まで冷却した。この温度で、析出が自然に始まり、約６℃／時間の割合で冷却を継続した。温度が５℃に達した直後、脱ミネラル水（１ｇ）を加え、温度を２０℃にした。析出物を濾過し、イソプロパノール（２×４ｇ）を使用して取り出した。オーブン内において真空下６０℃で一晩乾燥し、（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（８８ｇ、収率７６％（出発物質であるラセミ粗生成物の１００％滴定濃度に等しいと仮定して計算）を得た。
【００５５】
ｍ．ｐ．１３２〜１３７℃
〔α〕D 25＝＋１０４°（ｃ＝１．０；ＣＨＣｌ3 ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）：１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１６）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｓ，３Ｈ，Ｊ＝７．１）；２．３（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１６）；３．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２１ Ｊ＝１．８７）；４．１９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４ Ｊ＝１．６８ Ｊ＝１．６８ Ｊ＝１．８７）；４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２１ Ｊ＝１．６８）；５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６８）；６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４）；６．７−７．６（ｍ，１２Ｈ）
【００５６】
実施例７
２（Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の調製
磁気攪拌機、温度計及び還流コンデンサを備えた１００ｃｍ3 の反応器に、氷酢酸（１０．５ｇ）、５Ｍの塩酸（１４ｇ、０．０６３モル）、及び実施例６に記載した方法で調製した（４Ｓ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルチオフェニル）−５−Ｎ−〔（２Ｓ）−２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオンアミド〕−１，３−ジオキサン（１０ｇ、０．０２１モル）を窒素雰囲気下、室温で加えた。その不均質な混合物を攪拌しながら７０℃で２時間加熱し、透明で均質な溶液を得た。３０℃に冷却した後、光学的に純粋な２（Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の小さなシードを加えた。析出後、１５℃になるまで冷却を継続し、固形物を濾過して、脱ミネラル水（３×１０ｇ）を用いて洗浄した。
得られた湿った固形物をオーブン内で真空下５５℃で６時間乾燥して２（Ｓ）−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸（３．５６ｇ、収率６５％（出発物質であるラセミ粗生成物の１００％滴定濃度に等しいと仮定して計算）を得た。
【００５７】
ＨＰＬＣ滴定値９４％（純度９９％）
ｅ．ｅ．（ＨＰＬＣ）９８％
〔α〕D 25＝＋４４．６°（ｃ＝１．０３；ＣＨＣｌ3 ）
Claims (16)
- ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を製造する方法であって、
（ａ） ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸または次の一般式（１）
（ｂ）得られたアミドのジアステレオマー混合物を、次の一般式（３）
（ｃ）式（３）のケタールの２種のジアステレオマーの一方を選択的に結晶化し、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコール性溶媒中の等モル量のアルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドの存在下、式（３）の２種のジアステレオマーの混合物を加熱することによってアスタリスクによって示した炭素原子を同時にエピ化する工程と、
（ｄ）得られたジアステレオマー性の純粋なケタールを酸加水分解して対応する２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を光学的に純粋な形で得る工程とを含む方法。 - ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸または式（１）の化合物のラセミ混合物の形態のものを出発物質として工程（ａ）を行う、請求項１に記載の方法。
- Ｒが塩素原子またはメトキシ若しくはブトキシ基である式（１）の化合物を出発物質として工程（ａ）を行う、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）において、トレオ−１−（４−メチルチオフェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオールの光学的に純粋な立体異性体を使用する、請求項１に記載の方法。
- 互いに同じであるＲ1 とＲ2 がメチル基である式（３）のケタールを工程（ｃ）で使用する、請求項１に記載の方法。
- アルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシドから選択される、請求項１に記載の方法。
- Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエタンから選択される、請求項１に記載の方法。
- イソプロパノールに溶解したナトリウムメトキシドを工程（ｃ）において使用する、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｄ）において、温酢酸中に溶解した濃塩酸を用いて加水分解を行う、請求項１に記載の方法。
- ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体を製造する方法であって、次の一般式（３）
- 互いに同じであるＲ1 とＲ2 がメチル基である式（３）のケタールを使用する、請求項１０に記載の方法。
- アルカリ金属Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−ブトキシド、及びカリウムｔ−ブトキシドから選択される、請求項１０に記載の方法。
- Ｃ1 〜Ｃ4 アルコール性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン及び１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエタンから選択される、請求項１０に記載の方法。
- イソプロパノールに溶解したナトリウムメトキシドを使用する、請求項１０に記載の方法。
- 次の一般式（３）
- 互いに同じであるＲ1 とＲ2 がメチル基である、請求項１５に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942647A IT1271800B (it) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | Processo di preparazione degli enantiomeri dell'acido 2- (2-fluoro- 4-bifenil) propionico |
| IT94A002647 | 1994-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253440A JPH08253440A (ja) | 1996-10-01 |
| JP3766463B2 true JP3766463B2 (ja) | 2006-04-12 |
Family
ID=11370084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34101095A Expired - Fee Related JP3766463B2 (ja) | 1994-12-27 | 1995-12-27 | ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体の製造方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840964A (ja) |
| EP (1) | EP0719755B1 (ja) |
| JP (1) | JP3766463B2 (ja) |
| AT (1) | ATE176661T1 (ja) |
| CA (1) | CA2165043C (ja) |
| CZ (1) | CZ342695A3 (ja) |
| DE (1) | DE69507791T2 (ja) |
| ES (1) | ES2129746T3 (ja) |
| IL (1) | IL116342A (ja) |
| IT (1) | IT1271800B (ja) |
| NO (1) | NO304425B1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL376836A1 (pl) * | 2002-11-12 | 2006-01-09 | Pfizer Products Inc. | Sposób przekształcania mieszaniny cis-trans podstawionych benzylidenoamin w czysty izomer cis |
| JP2006028154A (ja) * | 2004-06-14 | 2006-02-02 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性化合物の製造方法 |
| US20070185346A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Vaidya Niteen A | Kit for automated resolving agent selection and method thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4209638A (en) * | 1977-03-08 | 1980-06-24 | The Boots Company Limited | Preparation of therapeutic agents |
| IT1208109B (it) * | 1983-11-23 | 1989-06-06 | Alfa Chem Ital | Procedimento per la risoluzione ottica di acidi arilpropionici |
| IT1196332B (it) * | 1984-11-20 | 1988-11-16 | Secifarma Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+)-6-metossi-alfa-metil-2-naftalen acetico nei corrispondenti antipodi ottici |
| IT1196334B (it) * | 1984-11-22 | 1988-11-16 | Alfa Chem Ital | Processo per la risoluzione ottica di miscugli racemi di acidi alfanaftil-propionici |
| DE3814887C1 (ja) * | 1988-05-02 | 1989-09-21 | Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De | |
| DE3824353A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Paz Arzneimittelentwicklung | Verfahren zur trennung von gemischen enantiomerer arylpropionsaeuren |
| IT1237798B (it) * | 1989-10-20 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r). |
| DE4028906A1 (de) * | 1990-09-12 | 1992-03-19 | Paz Arzneimittelentwicklung | Arzneimittel sowie deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von schmerzen und/oder entzuendungen und/oder fieber an tieren und menschen |
-
1994
- 1994-12-27 IT ITMI942647A patent/IT1271800B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-12-12 IL IL11634295A patent/IL116342A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-12 CA CA002165043A patent/CA2165043C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-20 EP EP95120200A patent/EP0719755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 ES ES95120200T patent/ES2129746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-20 AT AT95120200T patent/ATE176661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 DE DE69507791T patent/DE69507791T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-21 CZ CZ953426A patent/CZ342695A3/cs unknown
- 1995-12-22 NO NO955259A patent/NO304425B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 US US08/577,377 patent/US5840964A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-27 JP JP34101095A patent/JP3766463B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2165043C (en) | 2007-01-30 |
| DE69507791T2 (de) | 1999-10-14 |
| US5840964A (en) | 1998-11-24 |
| CZ342695A3 (en) | 1996-07-17 |
| IT1271800B (it) | 1997-06-09 |
| EP0719755B1 (en) | 1999-02-10 |
| EP0719755A1 (en) | 1996-07-03 |
| ITMI942647A1 (it) | 1996-06-27 |
| IL116342A0 (en) | 1996-03-31 |
| NO304425B1 (no) | 1998-12-14 |
| ES2129746T3 (es) | 1999-06-16 |
| NO955259D0 (no) | 1995-12-22 |
| ITMI942647A0 (it) | 1994-12-27 |
| JPH08253440A (ja) | 1996-10-01 |
| CA2165043A1 (en) | 1996-06-28 |
| NO955259L (no) | 1996-06-28 |
| IL116342A (en) | 1999-06-20 |
| DE69507791D1 (de) | 1999-03-25 |
| ATE176661T1 (de) | 1999-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0529216B2 (ja) | ||
| RU2470018C2 (ru) | Новые производные пирокатехина | |
| JP3766463B2 (ja) | ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の鏡像異性体の製造方法 | |
| EP0182279B1 (en) | Process for the optical resolution of racemic mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| JPS6249268B2 (ja) | ||
| KR100261361B1 (ko) | 광학 활성 2-할로-1-(치환된 페닐)에탄올 및 광학 활성 치환된 스티렌 옥사이드의 제조방법 및 이렇게 제조된 광학 활성 2-할로-1-(치환된 페닐)에탄올의 광학 순도 증대방법 | |
| KR0144684B1 (ko) | 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법 | |
| EP1008590B1 (en) | Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives | |
| JPH0432063B2 (ja) | ||
| JP2572774B2 (ja) | カルボン酸の合成方法 | |
| EP0060445B1 (en) | Process for the resolution of racemates and lactone esters used in said process | |
| JP3010694B2 (ja) | ２―（３―ベンゾイル）フェニルプロピオン酸のラセミ化法 | |
| RU2015953C1 (ru) | Способ расщепления рацемата 2,2-диметилциклопропанкарбоновой кислоты | |
| JPH11322665A (ja) | 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法 | |
| JPH0417938B2 (ja) | ||
| JPH0119376B2 (ja) | ||
| JP2859657B2 (ja) | （±）―２―（３―ベンゾイル）フェニルプロピオン酸の光学分割法 | |
| JPS63227549A (ja) | （ｒ）−２−ヒドロキシフェニル酪酸及びエステル類の調製及び単離法 | |
| KR930004511B1 (ko) | α-할로알카노익산 라세미 혼합물의 광학 분할방법 | |
| EP0432204A4 (en) | Derivatives and precursors of captopril and its analogues | |
| EP0638059A1 (en) | Process for the preparation of 3(s)-methylheptanoic acid and intermediates therefor | |
| JPH10218840A (ja) | 光学活性シクロプロパン誘導体の製造方法 | |
| JPS6345653B2 (ja) | ||
| JPH08231477A (ja) | 光学活性β−アミノエステル類の製造方法 | |
| JPH0688948B2 (ja) | ２―フェニルプロピオン酸エステル類の光学分割法及び光学活性２―フェニルプロピオン酸の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20051128 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051206 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051214 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060124 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060127 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100203 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100203 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110203 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120203 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130203 Year of fee payment: 7 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |