CZ20041073A3 - Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) - Google Patents
Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20041073A3 CZ20041073A3 CZ20041073A CZ20041073A CZ20041073A3 CZ 20041073 A3 CZ20041073 A3 CZ 20041073A3 CZ 20041073 A CZ20041073 A CZ 20041073A CZ 20041073 A CZ20041073 A CZ 20041073A CZ 20041073 A3 CZ20041073 A3 CZ 20041073A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- thienyl
- naphthyloxy
- methyl
- propylamine
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(S)-N-Methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid vzorce I se získá tak, ze báze (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu se nechá reagovat s látkou vzorce obecného vzorce III nebo IV, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n. mohou být H, C1-C5 alkylové skupiny, jak nerozvetvené, tak rozvetvené, nebo skupiny (CH.sub.2.n.).sub.n.n.COOH, kde n = 0-5, za vzniku príslusnéhohydrochloridu.
Description
(S)-N-Methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid vzorce I se získá tak, že báze (S)-N-methyl-3-(lnaftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu se nechá reagovat s látkou vzorce obecného vzorce III nebo IV, kde R1, R2, R3 mohou být H, C1-C5 alkylové skupiny, jak nerozvětvené, tak rozvětvené, nebo skupiny (CH2)nCOOH, kde n = 0-5, za vzniku příslušného hydrochloridu.
CZ 2004 -1073 A3
'COOH • 9 ·· • 9 · • 999 • · · ·
9999 ·· • 9
9 9 • 9999 ·
FiieoTW
ZPŮSOB VÝROBY HYDROCHLORIDU (5)-V-METHYL-3-(lNAFTYLOXY)-3-(2-THIENYL)PROPYLAMINU (DULOXETINU)
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu výroby (S)-/V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu hydrochloridu, známého pod generickým názvem duloxetin, vzorce I
a tímto postupem vyrobitelné krystalické formy.
Dosavadní stav techniky
Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání šero tóninu a noradrenahnu, má terapeutické využití v oblasti deprese a urinámí inkontinence.
Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0273658, US 5362886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Základní používaná reakce je uvedena v následujícím schématu 1.
R = H, Me
Schéma 1 ·· ·« • · * • ··· • · « • <- 4 ···· ·· ♦ · • φ · • ·»··
Většina syntéz používá k této reakci již opticky aktivního meziproduktu II, tedy (S)-N,Ndimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu. U syntézy mnoha opticky aktivních látek vede štěpení nebo získávání opticky čistých meziproduktů k lepším výtěžkům, než štěpení konečných produktů. U syntézy duloxetinu se však ukázalo, že při dalším zpracování podle schématu 1 dochází opět kracemizaci. Takto získaný výsledný produkt tedy není enantiomemě čistý a je nutno jej znovu překrystalizovat. To samozřejmě snižuje výtěžek procesu.
Reakce podle schématu 1 byla dále prováděna za katalýzy silnými bázemi jako je hydrid sodný nebo hydrid lithný. Tyto báze jsou relativně nákladné a při jejich použití je nutno se vyhnout vlhkosti, s kterou mohou bouřlivě reagovat.
Řešení nežádoucí racemizace v průběhu reakce podle schématu 1 nabízí přihláška vynálezu WO 2004/056795 AI. Autoři volí postup přípravy racemického duloxetinu a jeho štěpení vhodnou chirální kyselinou.
V této přihlášce je rovněž popsáno použití katalyzátoru fázového přenosu při reakci aminoalkoholu II s 1-naftylhalogenidem vDMSO, což umožňuje využit pro reakci dle schématu 1 mírnější báze jako jsou hydroxidy alkalických kovů.
Příprava látky I je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5362886. Konečný produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční směsi se přidá očkovací krystal látky I a směs se naředí dalším ethylacetátem, po 30 minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem načež se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a I hodinu při teplotě 0 °C.
Při reprodukci tohoto postupu se však ukázalo, že roztok v průběhu zpracování začíná červenat, což vedlo k znečištěnému produktu. Navíc k získání suspenze popsané v patentu US 5362886 v daném výtěžku bylo nutno míchání dále prodloužit, což vedlo k dalšímu hromadění nečistot. Úspěšné nebyly ani pokusy s obměnou množství použité kyseliny chlorovodíkové.
Nyní se však překvapivě ukázalo, že lze pro přípravu látky I použít jednoduššího postupu.
·· ·« • · · • ··· • · • · ·«·> ·» ·· ·· · · · · • · · • · » ··· ·· ·· F· ·
• · · • ···· • ·
9· ·
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je způsob výroby (<S)-2V-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu hydrochloridu spočívající v převedení báze duloxetinu na hydrochlorid vzorce I chloridy obecného vzorce III nebo IV
R1
R2—N+—H cr
R3
R1
R2—N+—H Cl' (III) (IV)
R3 COOH kde R1, R2, R3 mohou být H, C1-C5 alkylové skupiny, jak nerozvětvené, tak rozvětvené, nebo skupiny (CH2)nC00H, kde n = 0-5, spojeném se zahříváním duloxetinu báze s chloridem slabé báze vzorce III nebo IV nebo jejich kombinací a následnou krystalizací produktu.
Ve výhodném provedení lze pro reakci použít chlorid amonný či hydrochlorid glutamové kyseliny. Odborník dále může z postupu odvodit, že by k obdobnému výsledku vedlo použití i dalších chloridů slabých bází odvozených z dalších dusíkatých sloučenin jako jsou heterocyklické sloučeniny a podobně.
Tímto postupem se získá velmi čistá látka v krystalické formě, vhodná rovněž pro její dobrou filtrovatelnost. Schopnost látky vytvořit krystaly je pravděpodobně spojena s mírnějšími reakční mi podmínkami, za nichž látka I vzniká.
Pro výhodné provedení reakce s chloridem amonným je možno použít jako rozpouštědla Cl až C5 alifatické alkoholy, například methanol nebo ethanol.
Reakční teploty jsou voleny mezi 50 až 120 °C, například při použití ethanolu se volí teplota jeho varu.
• ···
Po následném odpaření rozpouštědla se vzniklá látka překrystalizuje z organického rozpouštědla, které je voleno mezi rozpouštědly s nižší polaritou než alkoholy použité na vlastní reakci. Většina ověřených rozpouštědel vedla k čistým krystalům s dobrými transportními vlastnostmi. Nejlépe se však osvědčila rozpouštědla vybraná z řady acetonů nebo esterů s počtem uhlíků C3 až C6.
Výrazně dobré vlastnosti (čistota a filtrovatelnost) měly krystaly získané z methylethyl ketonu, rozpuštěním v blízkosti jeho bodu varu a krystalizací provedenou volných chlazením.
Bázi duloxetinu pro přípravu hydrochloridu podle vynálezu je možno připravit demethylací (5)-N,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminu, například účinkem alkylchloroformiátů a následnou hydrolýzou.
Dalším aspektem vynálezu je rovněž příprava výchozího (5)-N,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3(2-thienyl)-propanaminu z racemické směsi (5) a (R) enantiomerů, rozkrystalizováním diasteroizomerů, které jsou solemi N,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminu s opticky aktivní kyselinou. Tímto způsobem se odstraní výše popsané nevýhody spojené s racemizací v průběhu dalšího zpracování opticky aktivních meziproduktů, je-li štěpena již látka II nebo asymerickou syntézou získán její (S) enantiomer.
Opět dalším aspektem vynálezu je racemizace nežádoucího (7?)-N,N-dimethyl-3-(lnaftyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminu účinkem anorganické nebo organické báze, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo alkoholáty.
Posledním aspektem vynálezu je reakce podle schématu 1, při níž je racemická směs (5) a (R)N,N-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminu vyrobena reakcí N,N-dimethyl-3hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu s 1-naftylhalogenidem za účinku bází jako jsou hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů. Ukázalo se, že tyto báze, které jsou podstatně levnější než dříve použité hydridy, jsou účinné i bez katalyzátoru fázového přenosu.
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy výroby duloxetinu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
• · · · · · · • ··· 9 9 ·
9 9 9 9 9 9
9 · 9 9 9
9 9 99 999 99 ·· ·
9 9
999 9 9
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (Á5)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát
Směs N,N-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu (370 g), hydroxidu draselného (336 g) a 1-fluomaftalenu (284 ml) v dimethylsulfoxidu (21) se míchá 2 hodiny při 100 °C. Pak se směs ochladí na laboratorní teplotu, naředí se vodou (41) a toluenem (2 1). Organická fáze se oddělí, protřepe vodou a odpaří. K odparku se za míchání přileje horký roztok kyseliny Dvinné (252 g) ve vodě (3 1). Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 687 g (75 %).
Příklad 2 (7?5)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
K roztoku (7?)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (3,1 g) v DMSO (10 ml) probublávaného mírným proudem dusíku se přidá namletý KOH (1,2 g) a směs se za míchání zahřívá 1 hodinu na 100°C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (30 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 2,6 g (84 %) (RÓ)-N,Ndimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
Příklad 3 (7?*S)-N,N-dimethyl-3 -(naftyloxy)-3 -(2-thienyl)propylamin
K roztoku (ó)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v sulfolanu (100 ml) probublávaného mírným proudem dusíku se přidá tBuOK (16,8 g), 18-crown-6 (0,25 g) a směs se za míchání zahřívá 2 hodiny na 110°C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (81 %) (AS)-N-methyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
• · • · · • · • · · • ···
Příklad 4 (RS)- Ν,Ν-dimethyl -3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin
K roztoku (R)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (31 g) v DMSO (100 ml) probublávaného mírným proudem dusíku se přidá tBuOK (16,8 g) a směs se za míchání zahřívá 2 hodiny na 110°C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (300 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu. Odpařením se získá 25 g (84 %) (2?5)-N-methyl3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu.
Příklad 5 (S)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (ÁS)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-D-tartrát (461 g) se rozpustí za tepla v tetrahydrofuranu (900 ml). Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs míchá 24 h. Vyloučené krystaly se obdobným způsobem překrystalují ještě jednou z tetrahydrofuranu (400 ml). Výtěžek 150 g (32 %). Optická čistota 99 % ee (CE).
Příklad 6 (5)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin)
K roztoku (5)-N,N -dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminu (311 g; 99,6 % ee) v toluenu (1200 ml) se přidá diisopropylethylamin (210 ml) a pak při 60 °C fenylchloroformiát (150 ml). Po dvou hodinách míchání při 80 °C se směs ochladí, protřepe zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a 2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v etanolu (300 ml) a za refluxu se přikape 5M roztok hydroxidu draselného (400 ml). Po dvou hodinách refluxu se směs odpaří na poloviční objem, naředí vodou (1000 ml) a extrahuje do toluenu (300 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v etanolu (300 ml), přidá se chlorid amonný (80 g) a směs se refluxuje dvě hodiny. Pak se směs odpaří k suchu, přidá se toluen (1000 ml) a směs se zfiltruje za horka. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučené, lehce nahnědlé krystaly odsají. Výtěžek 183 g (55 %), t.t. 167-169 °C. Krystalizací z ethylacetátu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170-171 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).
• · · ·· ·
• · · · • · · · · • · · ·· ·
Rrystalizací z ethylmethylketonu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170,5-171,5 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).
Příklad 7 (Sj-N, V-dimethyl-3 -(naftyloxy)-3 -(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin)
Postupem popsaným v příkladu 6, kde byl místo chloridu amonného použit hydrochlorid glutamové kyseliny, byl získán surový krystalický duloxetin hydrochlorid o t.t. 165-170 °C.
Příklad 8 (5)-?/,/7-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin)
Postupem popsaným v příkladu 6, kde bylo jako rozpouštědla pro krystalizaci místo ethylacetátu použito ethylmethylketonu, byl získán bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid o t.t. 170,5-171,5 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE).
Příklad 9 (5)-V,/V-dimethyl-3 -(naftyloxy)-3 -(2-thienyl)propylamin-hydrochlorid (duloxetin)
Postupem popsaným v příkladu 8, kde bylo jako rozpouštědla pro krystalizaci místo ethylacetátu použito ethylmethylketonu, byl získán bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid o t.t 170-171 °C. Optická čistota 99,6 % ee (CE),
Claims (9)
1. Způsob výroby (5)-N-methyl-3-(l -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu hydrochloridu, tedy duloxetinu vzorce I vyznačující se tím, že se nechá reagovat báze (ó)-N-methyl-3-(l-naftyloxy)3-(2-thienyl)propylaminu s látkou obecného vzorce III nebo IV
R1 r2—n+-h cr I
R3
OII)
R1
R2—N+—H
CI(IV)
R3 (300 H kde R1, R2, R3 mohou být H, C1-C5 alkylové skupiny, jak nerozvětvené, tak rozvětvené, nebo skupiny (CthjnCOOH, kde n = 0-5, za vzniku příslušného hydrochloridu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučenina vzorce III použije chlorid amonný.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako sloučenina vzorce IV použije hydrochlorid glutamové kyseliny.
4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle zvoleném ze skupiny nižších alkoholů Cl až C5.
• · · · ··· · · · «· · • · · • · · · *> · ···· • *
5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 50 až 120 °C.
6. Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že vzniklý (5)-N-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid se krystalizuje z rozpouštědla zvoleného z řady C3 až C6 ketonů nebo C3 až C6 esterů.
7. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačuj ící se tím, že se vzniklý (5)-N-methyl-3-(l -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid rozpustí v ethylmethylketonu nebo ethylacetátu při teplotě blízké teplotě varu a roztok se nechá volně chladit za laboratorní teploty.
8. (5)-N-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin hydrochlorid v krystalické formě, vyrobítelný způsobem podle nároku 7.
9. Krystalická látka podle nároku 8, mající teplotu tání 170 až 172 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041073A CZ297555B6 (cs) | 2004-10-26 | 2004-10-26 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| SK5078-2005A SK287013B6 (sk) | 2004-10-26 | 2005-09-12 | Spôsob výroby hydrochloridu (S)-N-metyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2- tienyl)propylamínu (duloxetínu) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041073A CZ297555B6 (cs) | 2004-10-26 | 2004-10-26 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041073A3 true CZ20041073A3 (cs) | 2006-06-14 |
| CZ297555B6 CZ297555B6 (cs) | 2007-02-07 |
Family
ID=36228549
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041073A CZ297555B6 (cs) | 2004-10-26 | 2004-10-26 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ297555B6 (cs) |
| SK (1) | SK287013B6 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299270B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2008-06-04 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| CZ300116B6 (cs) * | 2006-12-05 | 2009-02-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
-
2004
- 2004-10-26 CZ CZ20041073A patent/CZ297555B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-12 SK SK5078-2005A patent/SK287013B6/sk not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ297555B6 (cs) | 2007-02-07 |
| SK50782005A3 (sk) | 2006-05-04 |
| SK287013B6 (sk) | 2009-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7709662B2 (en) | Method of manufacturing (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| US7459580B2 (en) | Process for trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxilic acid derivatives | |
| JP4282770B2 (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
| JP4279903B2 (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| JP2004269495A (ja) | ５−アミノ−３−カルボキシメチル−４−シアノ−２−チオフェンカルボン酸のメチルジエステルの新規な工業的合成方法、並びにラネリック酸の二価塩類及びそれらの水和物の合成への応用 | |
| CZ20041073A3 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
| WO2007045405A1 (en) | Process for the preparation of duloxetine | |
| US20100105925A1 (en) | Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride | |
| DK166271B (da) | Fremgangsmaade til optisk spaltning af racemiske blandinger af alfa-naphthyl-propionsyrer | |
| JP5955281B2 (ja) | （ｅ）−ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法、ならびに（ｅ，ｚ）−ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造方法 | |
| JPWO2004016603A1 (ja) | Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法および製造中間体 | |
| WO2009019719A2 (en) | Process for the preparation of 3-aryloxy-3-arylpropanamines | |
| JP4256478B2 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| WO2009130708A2 (en) | Preparation of duloxetine and its salts | |
| JPH11158127A (ja) | プロパンアミン誘導体の製造法 | |
| WO2009138999A2 (en) | Process for the preparation of paroxetine hydrochloride | |
| FR3000490A1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| CZ298688B6 (cs) | Krystalické N-alkyloxetiny, zpusob jejich prípravy a použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121026 |