JPH11158127A - プロパンアミン誘導体の製造法 - Google Patents
プロパンアミン誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPH11158127A JPH11158127A JP34868097A JP34868097A JPH11158127A JP H11158127 A JPH11158127 A JP H11158127A JP 34868097 A JP34868097 A JP 34868097A JP 34868097 A JP34868097 A JP 34868097A JP H11158127 A JPH11158127 A JP H11158127A
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- Japan
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- methoxyphenyl
- chlorobenzene
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Abstract
(57)【要約】
【課題】式(II)
【化1】
で表されるN−〔1−(3−メトキシフェニル)エチ
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミンを安
全且つ高収率で製造すること。 【解決手段】式(I) 【化2】 で表されるN−〔1−(3−メトキシフェニル)エチ
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミドを不
活性有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムおよびアルキ
ル化剤と反応させることにより、上記課題を解決した。
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミンを安
全且つ高収率で製造すること。 【解決手段】式(I) 【化2】 で表されるN−〔1−(3−メトキシフェニル)エチ
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミドを不
活性有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムおよびアルキ
ル化剤と反応させることにより、上記課題を解決した。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
N−〔1−(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−
(2−クロロベンゼン)プロパンアミンの製造法に関す
る。
N−〔1−(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−
(2−クロロベンゼン)プロパンアミンの製造法に関す
る。
【0002】
【従来の技術】WO 9602492 A1には、(R)−N−〔1
−(3−メトキシフェニル)エチル〕−N−(2−クロ
ロベンゼン)プロパンアミドをテトラヒドロフラン中ボ
ラン−テトラヒドロフラン錯塩で還元し、(R)−N−
〔1−(メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−クロ
ロベンゼン)プロパンアミンとする方法が開示されてい
る。
−(3−メトキシフェニル)エチル〕−N−(2−クロ
ロベンゼン)プロパンアミドをテトラヒドロフラン中ボ
ラン−テトラヒドロフラン錯塩で還元し、(R)−N−
〔1−(メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−クロ
ロベンゼン)プロパンアミンとする方法が開示されてい
る。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】前記従来技術で用いら
れるボラン−テトラヒドロフラン錯塩は、テトラヒドロ
フラン中にジボラン・ガスを吹き込んで調製されるが、
水素ガスを発生し易く爆発の危険があり、またジボラン
の失活を防ぐため特殊な装置を必要とするので非常に高
価なものとなっている。
れるボラン−テトラヒドロフラン錯塩は、テトラヒドロ
フラン中にジボラン・ガスを吹き込んで調製されるが、
水素ガスを発生し易く爆発の危険があり、またジボラン
の失活を防ぐため特殊な装置を必要とするので非常に高
価なものとなっている。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究した結果、N−〔1−(3−メ
トキシフェニル)エチル〕−3−(2−クロロベンゼ
ン)プロパンアミドを工業的に有利に還元する方法を見
出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は
(1)式(I)
を解決するため鋭意研究した結果、N−〔1−(3−メ
トキシフェニル)エチル〕−3−(2−クロロベンゼ
ン)プロパンアミドを工業的に有利に還元する方法を見
出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は
(1)式(I)
【化3】 で表されるN−〔1−(3−メトキシフェニル)エチ
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミドを不
活性有機溶媒中水素化ホウ素ナトリウム及びアルキル化
剤と反応させることを特徴とする式(II)
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミドを不
活性有機溶媒中水素化ホウ素ナトリウム及びアルキル化
剤と反応させることを特徴とする式(II)
【化4】 で表されるN−〔1−(3−メトキシフェニル)エチ
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミンの製
造法、(2)アルキル化剤がジアルキル硫酸又はヨウ化
アルキルであり、不活性有機溶媒がテトラヒドロフラン
又は1,3−ジオキサンである前記(1)記載のN−
〔1−(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−
クロロベンゼン)プロパンアミンの製造法、および
(3)アルキル化剤がジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ヨ
ウ化メチル又はヨウ化エチルであり、不活性有機溶媒が
テトラヒドロフランである前記(1)記載のN−〔1−
(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−クロロ
ベンゼン)プロパンアミンの製造法、である。
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミンの製
造法、(2)アルキル化剤がジアルキル硫酸又はヨウ化
アルキルであり、不活性有機溶媒がテトラヒドロフラン
又は1,3−ジオキサンである前記(1)記載のN−
〔1−(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−
クロロベンゼン)プロパンアミンの製造法、および
(3)アルキル化剤がジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ヨ
ウ化メチル又はヨウ化エチルであり、不活性有機溶媒が
テトラヒドロフランである前記(1)記載のN−〔1−
(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−クロロ
ベンゼン)プロパンアミンの製造法、である。
【0005】
【発明の実施の形態】本発明において使用する各試薬の
量は、前記式(I)の化合物〔以下、化合物(I)とい
う。〕1モルに対し、水素化ホウ素ナトリウムが通常2
〜4モル、好ましくは2.2〜3.0モルであり、アルキ
ル化剤が通常2〜4モル、好ましくは2.2〜3.0モル
である。ここで用いるアルキル化剤としては、ジアルキ
ル硫酸又はヨウ化アルキルが好ましく、例えばジメチル
硫酸、ジエチル硫酸、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等を
挙げることができ、なかでもジメチル硫酸が最も好まし
い。また、不活性溶媒としては、活性水素を持たない極
性溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、1,3
−ジオキサン等を挙げることができる。
量は、前記式(I)の化合物〔以下、化合物(I)とい
う。〕1モルに対し、水素化ホウ素ナトリウムが通常2
〜4モル、好ましくは2.2〜3.0モルであり、アルキ
ル化剤が通常2〜4モル、好ましくは2.2〜3.0モル
である。ここで用いるアルキル化剤としては、ジアルキ
ル硫酸又はヨウ化アルキルが好ましく、例えばジメチル
硫酸、ジエチル硫酸、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等を
挙げることができ、なかでもジメチル硫酸が最も好まし
い。また、不活性溶媒としては、活性水素を持たない極
性溶媒が好ましく、例えばテトラヒドロフラン、1,3
−ジオキサン等を挙げることができる。
【0006】反応容器の空間部は、空気であってもよい
が、反応前から終了まで、窒素、アルゴン等の不活性ガ
スで置換されていることが好ましい。反応温度は、通常
50〜80℃、好ましくは65〜70℃である。反応時
間は、化合物(I)に対する試薬の相対的使用量、種
類、それらの濃度、反応温度等により異なるが、通常1
〜8時間である。反応終了後は、常法にしたがって処理
すれば、目的とする前記式(II)で表される化合物〔以
下、化合物(II)という。〕が高収率で得られるが、塩
酸、硫酸、酢酸等の薬理学的に許容される酸との塩にす
ることにより結晶化し易く、また再結晶法による精製も
容易である。なお、化合物(I)及び化合物(II)には
不斉炭素原子が存在するため、光学異性体が存在する。
前記式(I)及び式(II)においてはR−対掌体、S−
対掌体及びそれらの混合物がすべて単一の式で表されて
いるが、これにより本発明の記載の範囲は限定されるも
のではない。
が、反応前から終了まで、窒素、アルゴン等の不活性ガ
スで置換されていることが好ましい。反応温度は、通常
50〜80℃、好ましくは65〜70℃である。反応時
間は、化合物(I)に対する試薬の相対的使用量、種
類、それらの濃度、反応温度等により異なるが、通常1
〜8時間である。反応終了後は、常法にしたがって処理
すれば、目的とする前記式(II)で表される化合物〔以
下、化合物(II)という。〕が高収率で得られるが、塩
酸、硫酸、酢酸等の薬理学的に許容される酸との塩にす
ることにより結晶化し易く、また再結晶法による精製も
容易である。なお、化合物(I)及び化合物(II)には
不斉炭素原子が存在するため、光学異性体が存在する。
前記式(I)及び式(II)においてはR−対掌体、S−
対掌体及びそれらの混合物がすべて単一の式で表されて
いるが、これにより本発明の記載の範囲は限定されるも
のではない。
【0007】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明する。 実施例1 窒素気流下、テトラヒドロフラン114mlに水素化ホ
ウ素ナトリウム9.46gを加え、氷冷、撹拌しなが
ら、ジメチル硫酸31.53gを滴下し、次いで(R)
−N−〔1−(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−
(2−クロロベンゼン)プロパンアミド31.78gを
テトラヒドロフラン57mlに溶かした液を滴下した。
滴下終了後、室温下で30分間撹拌し、次いで2時間還
流後、氷冷し、6規定塩酸110mlを滴下した。反応
液を減圧濃縮し、水100mlを加え、氷冷すると結晶
が析出した。これを濾取し、酢酸エチル200mlと水
100mlの混合液に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性とした。有機層を分液し、水洗
後、理論量の6規定塩酸を滴下した。不溶物を加温して
溶解後、氷冷し析出した結晶を濾取した。これを含水エ
タノールから再結晶して(R)−N−〔1−(3−メト
キシフェニル)エチル〕−3−(2−クロロベンゼン)
プロパンアミンの塩酸塩29.42g(収率86.5%)
を得た。 NMR(DIMSO−d6) δ(ppm)=1.59(3H,d,CH3),1.98(2H,m,CH2-CH2-CH
2-),2.70(4H,m,CH2-CH2-CH2-),3.78(3H,s,OCH3),4.2
0(1H,br,CH),6.89■7.46(8H,m,Aromatic-H),9■10(2
H,br,NH,HCl). MASS m/z=303
説明する。 実施例1 窒素気流下、テトラヒドロフラン114mlに水素化ホ
ウ素ナトリウム9.46gを加え、氷冷、撹拌しなが
ら、ジメチル硫酸31.53gを滴下し、次いで(R)
−N−〔1−(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−
(2−クロロベンゼン)プロパンアミド31.78gを
テトラヒドロフラン57mlに溶かした液を滴下した。
滴下終了後、室温下で30分間撹拌し、次いで2時間還
流後、氷冷し、6規定塩酸110mlを滴下した。反応
液を減圧濃縮し、水100mlを加え、氷冷すると結晶
が析出した。これを濾取し、酢酸エチル200mlと水
100mlの混合液に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶
液を加えてアルカリ性とした。有機層を分液し、水洗
後、理論量の6規定塩酸を滴下した。不溶物を加温して
溶解後、氷冷し析出した結晶を濾取した。これを含水エ
タノールから再結晶して(R)−N−〔1−(3−メト
キシフェニル)エチル〕−3−(2−クロロベンゼン)
プロパンアミンの塩酸塩29.42g(収率86.5%)
を得た。 NMR(DIMSO−d6) δ(ppm)=1.59(3H,d,CH3),1.98(2H,m,CH2-CH2-CH
2-),2.70(4H,m,CH2-CH2-CH2-),3.78(3H,s,OCH3),4.2
0(1H,br,CH),6.89■7.46(8H,m,Aromatic-H),9■10(2
H,br,NH,HCl). MASS m/z=303
【0008】実施例2 実施例1において用いたジメチル硫酸31.53gの代
わりにヨウ化メチル35.49gを使用した以外は実施
例と同様にして、(R)−N−〔1−(3−メトキシフ
ェニル)エチル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパ
ンアミンの塩酸塩28.01g(収率82.3%)を得
た。なお、前記実施例の原料である(R)−N−〔1−
(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−クロロ
ベンゼン)プロパンアミドは、WO 9602492 A1 に記載の
方法に準拠して製造した。
わりにヨウ化メチル35.49gを使用した以外は実施
例と同様にして、(R)−N−〔1−(3−メトキシフ
ェニル)エチル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパ
ンアミンの塩酸塩28.01g(収率82.3%)を得
た。なお、前記実施例の原料である(R)−N−〔1−
(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−クロロ
ベンゼン)プロパンアミドは、WO 9602492 A1 に記載の
方法に準拠して製造した。
【0009】
【発明の効果】本発明によれば、爆発の危険性もなくま
た高収率で工業的有利にN−〔1−(3−メトキシフェ
ニル)エチル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパン
アミンを製造することができる。
た高収率で工業的有利にN−〔1−(3−メトキシフェ
ニル)エチル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパン
アミンを製造することができる。
Claims (3)
- 【請求項1】式(I) 【化1】 で表されるN−〔1−(3−メトキシフェニル)エチ
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミドを不
活性有機溶媒中水素化ホウ素ナトリウム及びアルキル化
剤と反応させることを特徴とする式(II) 【化2】 で表されるN−〔1−(3−メトキシフェニル)エチ
ル〕−3−(2−クロロベンゼン)プロパンアミンの製
造法。 - 【請求項2】アルキル化剤がジアルキル硫酸又はヨウ化
アルキルであり、不活性有機溶媒がテトラヒドロフラン
又は1,3−ジオキサンである請求項1記載のN−〔1
−(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−クロ
ロベンゼン)プロパンアミンの製造法。 - 【請求項3】アルキル化剤がジメチル硫酸、ジエチル硫
酸、ヨウ化メチル又はヨウ化エチルであり、不活性有機
溶媒がテトラヒドロフランである請求項1記載のN−
〔1−(3−メトキシフェニル)エチル〕−3−(2−
クロロベンゼン)プロパンアミンの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34868097A JPH11158127A (ja) | 1997-12-02 | 1997-12-02 | プロパンアミン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34868097A JPH11158127A (ja) | 1997-12-02 | 1997-12-02 | プロパンアミン誘導体の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11158127A true JPH11158127A (ja) | 1999-06-15 |
Family
ID=18398643
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP34868097A Pending JPH11158127A (ja) | 1997-12-02 | 1997-12-02 | プロパンアミン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH11158127A (ja) |
-
1997
- 1997-12-02 JP JP34868097A patent/JPH11158127A/ja active Pending
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