CZ20067A3 - Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) - Google Patents
Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20067A3 CZ20067A3 CZ20060007A CZ20067A CZ20067A3 CZ 20067 A3 CZ20067 A3 CZ 20067A3 CZ 20060007 A CZ20060007 A CZ 20060007A CZ 20067 A CZ20067 A CZ 20067A CZ 20067 A3 CZ20067 A3 CZ 20067A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- naphthyloxy
- propylamine
- dimethyl
- thienyl
- formula
- Prior art date
Links
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- BFFSMCNJSOPUAY-LMOVPXPDSA-N (S)-duloxetine hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 BFFSMCNJSOPUAY-LMOVPXPDSA-N 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims abstract description 14
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims abstract description 12
- JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 alkyl chloroformates Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960002496 duloxetine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 8
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 abstract description 2
- JFTURWWGPMTABQ-SFHVURJKSA-N (3s)-n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCN(C)C)=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-SFHVURJKSA-N 0.000 abstract 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 3
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFTURWWGPMTABQ-GOSISDBHSA-N (3r)-n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C1([C@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCN(C)C)=CC=CS1 JFTURWWGPMTABQ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-UHFFFAOYSA-N duloxetine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCNC)C1=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- KYKNRZGSIGMXFH-YGEZSCCGSA-M potassium;(2s,3s)-2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-YGEZSCCGSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCNSHMHUZCRLN-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CCC(O)C1=CC=CS1 XWCNSHMHUZCRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob výroby (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, zahrnující a) reakci (RS)-N,N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce III s opticky aktivní kyselinou D-vinnounebo s kyselou solí odvozenou od kyseliny D-vinnéza vzniku smesi diastereomerních solí N,N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu a kyseliny D-vinné (2:1), b) izolaci soli (S)-N,N-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrát(2:1) ze smesi dieastereoizomerních solí v organickém rozpoustedle, vode, nebo jejich smesi a uvolnení (S)-N,N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce (S)-(III) úcinkem anorganické nebo organické báze, c) demethylaci (S)-N,N-dimethyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu pusobením alkylchlorformiátu vzorce ClCOOR (R=C.sub.1.n. az C.sub.5.n. alkyl, nebo C.sub.6.n. az C.sub.12.n. aryl nebo alkylaryl), zejména fenyl-, ethyl- nebo methylchlorformiátem, a d) hydrolytické uvolnení báze duloxetinu vzorce I a prípadne prevedení báze na sul reakcí s príslusnou kyselinou, nebo solíslabé báze, pricemz se jako opticky aktivní sloucenina ve stupni a) pouzije kyselina D-vinná v molárním pomeru 1:2 vzhledem k sloucenine vzorce III nebo kyselý D-vinan alkalického kovu nebo vinan amonný, poprípade alkylamonný vzorce IV v molárním pomeru 1:1 vzhledem k sloucenine vzorce III.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu výroby (S)-yV-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thicnyl) propylaminu vzorce I
známého pod generickým názvem duloxetin, a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Duloxetin je inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, má terapeutické využití v oblasti např. deprese a urinární inkontinence.
Příprava duloxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech EP 0273658, US 5362886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Základní používaná reakce je uvedena v následujícím schématu 1.
Schéma 1
Většina syntéz používá k této reakci již opticky aktivního meziproduktu vzorce II, tedy (5)Y,V-dimethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu. U syntézy mnoha opticky aktivních látek · · • · φ φ • · ·»«· • φ φ • · · • Φ Φ • · φ « φ • Φ v · • · · *· ·φ vede štěpení nebo získávání opticky čistých meziproduktů k lepším výtěžkům, než štěpení konečných produktů. U syntézy duloxetinu se však ukázalo, že při dalším zpracování podle schématu 1 dochází opět kracemizaci. Takto získaný výsledný produkt tedy není enantiomerně čistý a je nutno jej znovu prekrystalizovat. To samozřejmě snižuje výtěžek procesu.
Řešení nežádoucí racemizace v průběhu reakce podle schématu 1 nabízí přihláška vynálezu WO 2004/056795 Al. Autoři volí postup přípravy racemického duloxetinu a jeho štěpení vhodnou chiráiní kyselinou. Tímto postupem samozřejmě předejdou možné racemizaci, avšak na druhé straně tím, žc zpracují i nežádoucí (Zí)-cnantiomer až do konečného stádia, zvýší ztráty. V této přihlášce je jako nejvhodnější kyselina označena di-p-toluylvinná; v přihlášce patentu WO 2005/108386 Al je uvedeno v příkladech použití jednoho ekvivalentu tohoto derivátu kyseliny vinné při štěpení racemického duloxetinu, tj. 130 g na 100 g báze.
Reakce podle schématu 1 byla v původních patentech prováděna za katalýzy silnými bázemi jako je hydrid sodný nebo hydrid lithný. Tyto báze jsou relativně nákladné a při jejich použití je nutno se vyhnout vlhkosti, s kterou mohou bouřlivě reagovat.
V přihlášce WO 2004/056795 je rovněž zveřejněn postup provádění reakce podle schématu 1, kde použití katalyzátoru fázového přenosu umožní, že reakce probíhá i s mírnějšími bázemi jako jsou hydroxidy alkalických kovů.
Podle našeho dřívějšího, dosud nezveřejněného, vynálezu (PV 2004-1072), který je v současné dobč v řízení u českého patentového úřaduje výhodné pro přípravu (5)-N-methyl3-(l-naftyloxy)-3-(2-thÍenyl) propylaminu (duloxetinu) použít opticky neaktivní (/?5)-A/,/9dimethyl-3-( 1 -naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce III,
který sc štěpí za použití opticky aktivní kyseliny, s výhodou kyseliny D-vinné. Opticky aktivní kyselina jc použita ve stechiometrickém poměru vzhledem k látce vzorce III. Izoluje se (5)9 9 · * • 99 ·
99999 9 · enantiomer, který sc dále demethyluje působením alkylchloroformiátů, načež se provede hydrolýza a izoluje sc látka vzorce I.
Příprava soli duloxetinu je popsána v příkladu 2 (příprava 2) patentu US 5362886. Konečný produkt vzniká působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové na roztok báze duloxetinu v ethylacetátu. K okyselené reakční směsi se přidá očkovací krystal hydrochloridu duloxetinu a směs se naředí dalším ethylacctátem, po 30 minutovém míchání se směs opět zahustí na původní objem načež se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě a 1 hodinu pri teplotě 0 °C.
Při reprodukci tohoto postupu se však ukázalo, že získaný duloxetín hydrochlorid není zcela bezbarvý, nýbrž lehce růžový až nahnčdlý, což může vést k znečištěnému produktu. Molekula duloxetinu je relativně nestabilní, a to především v kyselém prostředí. Vzhledem k tomu, že se duloxetín hydrochlorid připravuje běžně neutralizací báze kyselinou chlorovodíkovou, může surový produkt obsahovat řadu nečistot. Způsob závěrečného dočištění je tedy velmi důležitý pro dosažení požadované kvality substance a také výtěžku.
Předkládaný vynález přináší kompletní a velmi výhodné řešení výroby duloxetinu.
Podstata vynálezu
Vynález sc týká nového způsobu výroby (JS')-jV-mcthyh3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyljpropylaminu vzorce I
a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, jako je např. hydrochlorid, který zahrnuje štěpení (/?S)-MV-dimethyl-3-(l -naflyloxy)-3-(2-thíenyl)propylaminu vzorce III,
a to nejprve jeho převedením na směs diastereomerních solí jV,V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2thienyl)propylamin/D-tartrát účinkem opticky aktivní kyseliny vinné v molámím poměru 1:2 vzhledem k sloučenině vzorce lil nebo opticky aktivního vinanu alkalického kovu nebo vinanu amonného, popř. alkylamonnčho, vzorce IV, v molámím poměru 1:1 a následně izolací soli (S)-V,jV-dimetbyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrát (2:1) (Schéma 2) ze směsi dieastereoizomcmích solí v v organickém rozpouštědle, vodě, nebo jejich směsi.
Schéma 2
OH \ θ coo
OH \ Θ coo
KOOC COOK
Ze soli CSj-VV-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrát (2:1) sc pak působením anorganické nebo organické báze uvolní (Ó)-V,V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylamin vzorce (0)-(111), provede sc demethylace účinkem alkylchloroformiátů vzorce C1COOR (R = C, až C5 alkyl, nebo C6 až C12 aryl nebo alkylaryl) a nakonec se hydrolyticky uvolní báze duloxetinu vzorce I.
Místo vinanu lze ekvivalentně použít kyselinu D-vinnou v kombinaci s hydroxidem draselným (sodným, lithným), hydroxyamincm nebo příslušným alkylaminem v ekvimolárním poměru ke kyselině D-vinné.
» «
V fc»9 * « • · « • t » • · » · · • ····· · * • · · • · · • 9 ·
· • >·
Výchozí látka vzorce III se podle schématu 1 vyrobí reakcí f/í5j-jV,//-dimethyl-3-hydroxy-3(2-thienyl)propylaminu s l-fluomaftalenem v roztoku dimethylsulfoxidu, při teplotě 80 až 150°C za přítomnosti báze zvolené z uhličitanů, hydroxidů nebo alkoholátů alkalického kovu. Toto uspořádání umožňuje katalýzu slabší bází bez použití katalyzátorů fázového přenosu.
Pro štěpení (/ř5)-M/V-dimethyI-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce III se použije opticky aktivní kyselina. Podle tohoto vynálezu lze s výhodou použít 0,5 ekvivalentu kyseliny D-vinnc nebo 1 ekvivalent D-vinanu alkalického kovu nebo D-vinan amonný, popřípadě alkylamonný vzorce IV. Zvláště vhodným se ukázal D-vinan monodraselný. Výhodou způsobu přípravy podle vynálezu oproti použití 1 ekvivalentu kyseliny D-vinné je (1) sůl lze snadno připravit ve vodném prostředí, zejména ve směsi vody a polárního aprotického rozpouštědla (např. DMSO, DMF). Podle výhodného provedení se již při přípravě sloučeniny vzorce III použije jako reakční prostředí polární aprotické rozpouštědlo, např. dimethylsulfoxid, a po provedení reakce se reakční směs pouze naředí vodou (minimálně dvounásobným množstvím (objemově) vody vzhledem k polárnímu aprotickému rozpouštědlu), přidá sc 0,5 ekvivalentu kyseliny vinné nebo 1 ekvivalentu vinanu monodraselného a po ochlazení sc odfiltruje vyloučená sůl, čímž odpadá pracná extrakce báze do organického rozpouštědla, (2) lepší schopnost krystalizace žádoucí soli (V)-V,V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2thienyl)propylamin/D-tartrát (2:1), což vede k snadnější reprodukovatelnosti štěpení a také vyšší optické čistotě získané soli, (3) možnost použití snadno regenerovatelnóho vinanu monodraselného nebo pouze 0,5 ekvivalentu kyseliny vinné, což vede ke snížení surovinových nákladů a také množství odpadů vznikajících při přípravě.
Použili nederivatizované kyseliny vinné nebo jejích kyselých solí je výhodné z následujících důvodů: (a) nízká molekulová hmotnost, což má za následek použití menšího množství relativně drahého chirálního činidla (na 1 mol báze III jc třeba např. 75 g kyseliny vinné (0,5 ekvivalentu) nebo 188 g vinanu monodraselného (1 ekvivalent) nebo 424 g kyseliny di-ptoluylvinné (1 ekvivalent)); (b) snadná regenerace ve formě přímo použitelného kyselého vinanu (při regeneraci z vodných louhů krystaluje po přidání 1 ekvivalentu minerální kyseliny ve vodě velmi málo rozpustný kyselý vinan, např. monodraselný). Naopak deriváty kyseliny vinné na bázi esterů, např. kyselina di-/;-toluylvinná, jsou obvykle nestálé v bazickém vodném
Φ
Φ >
• 4
Φ * » ♦ • 4 4 9
Φ · ΦΦΦΦ • 4 Φ
Φ Φ
ΦΦΦΦ Φ · « « Φ 4 Φ φφ ΦΦ prostředí (možnost hydrolýzy); při regeneraci z vodných louhuje po okyselení navíc obvykle nutná extrakce do organického rozpouštědla a krystahzace.
Sůl (5)-?V,/V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrát (2:1) se izoluje ze směsi dieastereoizomemích solí z rozpouštědla ze skupiny alifatických nebo cyklických etherů, například tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, C3 až C<, ketonů, například acetonu, nebo nižších alkoholů, například Ci až C3, nebo vody, nebo směsi těchto rozpouštědel ve vhodném poměru, při teplotě 0 až 80 °C. S výhodou se jako rozpouštědlo použije vodný roztok THF o obsahu 0 až 10 % vody.
Ze soli (5)-/V,Ar-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrát (2:1) se uvolní (5);V,,V-dimethyl-3-(l-naítyloxy)-3-(2-thienyl)propylamiii vzorce (5)-(111) účinkem anorganické nebo organické báze v prostředí vody a vodou nemísitelného organického rozpouštědla.
Připravený (S)-A,Ar-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin (5)-(111) se v dalším kroku demethyluje. Demethylace se provede účinkem alkyl- nebo aryl-chloroformiátu ze skupiny sloučenin obecného vzorce C1COOR, kde R je voleno ze skupiny C, až C5 alkylů nebo C(, až C12 arytů nebo alkylarylů v rozpouštědlové směsí toluen a diisopropylethylamin při teplotě 50 až 110 °C a následnou hydrolýzou hydroxidem alkalického kovu.
Nepotřebný (/ř)-/V,A'-dimcthyl-3-(l-naflyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin může být vracen do výrobního procesu po jeho racemizaci účinkem anorganické nebo organické báze, např. tcrcbutanolátu draselného, v prostředí organického rozpouštědla, s výhodou v dimethylsulfoxidu. Po provedení reakce se směs zředí vodou a spolu s originální surovinou vstupuje do procesu jako recyklovaný podíl před štěpením racemického (TÍ5)-yV,/V-dimcthyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2thienyl)propylaminu vzorce III na jednotlivé diastereoisomery.
Bázi duloxetinu je možnc převést 11a libovolnou farmaceuticky akceptovatelnou sůl. Dříve byl popsaný hydrochlorid a oxalát, přičemž pro léčebné účely se běžně využívá hydrochlorid.
Způsob přípravy soli hydrochloridu z báze duloxetinu jc dalším aspektem tohoto vynálezu. Běžně sc příprava této soli provádí reakcí báze duloxetinu s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v prostředí elhylacetátu. Nyní se ale ukázalo, že nahrazení ethylacetátu nižším ketonem, jako jc např. ethylmethylketon, vede k duloxetin hydrochloridu ve vyšším • · « t · · * ··· • « · * * · · 4 4··· «···»«··* · · » » · / *»·**»«·» • « « «« · ♦ » ·· ·· výtěžku a kvalitě, a to speciálně při přípravě a izolaci hydrochloridu duloxetinu postupem podle tohoto vynálezu. Pro srovnání vlivu použitého rozpouštědla na kvalitu substance jsme použili znečištěný duloxetin hydrochlorid, který byl získán jako druhý podíl z matečných louhů po jejich zahuštění. V tabulce 1 je výpis z HPLC analýzy (reverzní kolona Cl 8, mobilní fáze voda/acetonitril, fosfátový pufr pH 7,6) výchozí substance a poté přečištěné substance získané po hodinovém refluxu v šestinásobku rozpouštědla (tj. 6 ml rozpouštědla na 1 g výchozí substance), ochlazení na laboratorní teplotu, filtraci a vysušení.
Tab.l Vliv použitého rozpouštědla na kvalitu substance
| Nečistota | Výchozí substance | Substance přečištěná v ethylacetátu | Substance přečištěná v ethylmethylketonu |
| RRT 0,28 | 0,26 % | 0,16% | 0,09 % |
| RRT 0,53 | 0,54 % | 0,42 % | 0,38 % |
| RRT 0,88 | 0,42 % | 0,12% | < 0,05 % |
| RRT 1,05 | 0,40 % | 0,36 % | 0,30 % |
| RRT 1,27 | 0,44 % | 0,19% | 0,11 % |
| RRT 1,68 | 0,15 % | 0,09 % | < 0,05 % |
| RRT 2,24 | 0,08 % | < 0,05 % | < 0,05 % |
| RRT 2,29 | 0,07 % | < 0,05 % | < 0,05 % |
| RRT 3,17 | 0,61 % | 0,30 % | < 0,05 % |
| Suma nečistot | 2,97 % | 1,64% | 0,88 % |
Z tabulky je vidět, že obsah všech nečistot jc nižší v případě, kdy byl použit keton, v tomto případě ethylmethylketon. Je tedy zřejmé, že ketony jsou vhodnější rozpouštědla pro přípravu hydrochlondu duloxetinu než estery, jako např. ethylacetát, a to jak při jeho přípravě neutralizací báze kyselinou chlorovodíkovou tak i pro jeho případné dočištění.
Lze očekávat, že ketony budou vhodnějšími rozpouštědly než estery i pro přípravu dalších farmaceuticky akceptovatelných solí duloxetinu jako např. hydrobromidu a hydrogensíranu.
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
• « * · * · · · · · • · · · « fel · · · · · • »«··*«· · · * to · 9 · ··» · w · «··« • · · « · · ·· ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: (7?5T)-/V, V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thicnyl)propylamin/D-tartrát
Směs N,A-dimcthyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu (185 g, 1 mol), hydroxidu draselného (112 g, 2 mol) a 1-fluomaftalenu (146 g, 1 mol) v dimethylsulfoxidu (1000 ml) se míchá 2 hodiny při 110 °C. Po ochlazení na 20 °C se směs zfíltruje, naředí vodou (3 1), přidá se D-vinan monodraselný (188 g, 1 mol) a pak se směs 0,5 h míchá při 80 °C. Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 328 g (85 %).
Příklad 2: (/ř5’)-/V,jV-dimcthyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-lartrát
Směs jV,jV-dimcthyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propylaminu (185 g, 1 mol), hydroxidu draselného (112 g, 2 mol) a 1-fluomaftalenu (146 g, 1 mol) v dimethylsulfoxidu (1000 ml) se míchá 2 hodiny při 110 °C. Po ochlazení na 20 °C se směs zfíltruje, naředí vodou (3 1), přidá se kyselina D-vinná (75 g, 0,5 mol) a pak směs se 0,5 h míchá při 80 °C. Po ochlazení se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek 313 g (81 %).
Příklad 3: (5’)-V,V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrát (/íS')-/V,./V’dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrát (773 g, 1 mol) se rozpustí za tepla v tetrahydrofuranu (1500 ml) s přídavkem vody (40 ml). Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs míchá 24 h. Vyloučené krystaly sc obdobným způsobem překrystalují ještě jednou z tetrahydrofuranu (400 ml) s přídavkem vody (12 ml). Výtěžek 170 g (22 %). Optická čistota 99,5 % ee (CE).
Příklad 4: (ó)-V,V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrát (£5r)-V,V-dimcthyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thicnyl)propylamin/D-tartrát (773 g, 1 mol) se rozpustí za refluxu v THF (1500 ml) s přídavkem vody (40 ml). Po pozvolném ochlazení na laboratorní teplotu se ke směsi během 6 hodin přikapc diethylether (300 ml). Vyloučené krystaly se odsají a promyjí THF. Výtěžek 232 g (30 %). Optická čistota 93 % ee (CE).
• · i »
I» * * * « · « · « « * • · · *
Příklad 5: C59-.VA'-dimcnhyk34naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylarnin-hydroch]orid (duloxetin)
K roztoku (5)-/7,/7-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)-propanaminu {311 g; 99,6 % ee) v toluenu (1200 ml) se přidá diisopropylethylamin (210 ml) a pak při 60 °C fenylchloroformiát (150 ml). Po dvou hodinách mícháni při 80 °C se směs ochladí, protřepc zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a 2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v ethanolu (300 ml) a za refluxu se přikape 5M roztok hydroxidu draselného (400 ml). Po dvou hodinách refluxu se směs odpaří na poloviční objem, nařcdí vodou (1000 ml) a extrahuje do toluenu (300 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se rozpustí v ethylmethylketonu (300 ml) a při 0 °C se přikape konc. HC1 (1 mol) naředěná ethylniethylkelonem (300 ml), pak se směs míchá dvě hodiny, Poté se vyloučené krystaly odsají. Výtěžek 250 g (75 %), t.t. 167-169 °C.
Rekrystalizaci z ethylmethylketonu se získá bezbarvý krystalický duloxetin hydrochlorid, t.t. 170,5-171,5 ’C. Optická čistota 99,9 % ee (CE), chemická čistota 99,9 % (HPLC).
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby (Ó')-N-methyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce I a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, zahrnujícía) reakci (7í5)-Y,Y-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu vzorce ΙΠ s opticky aktivní kyselinou D-vinnou nebo s kyselou solí odvozenou od kyseliny Dvinné za vzniku směsi diastereomcmích solí YY-dimethyl-3-(l-naflyloxy)-3-(2thienyljpropyl aminu a kyseliny D-vinné (2:1),b) izolaci soli (S)-/V,/V-dimethyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrát (2:1) ze směsi dieastereoizomemích solí v organickém rozpouštědle, vodě, nebo jejich směsi a uvolnění (S)-Y,Y-dimethyl-3-(l-nafty]oxy)-3-(2-thicnyl)propylaminu vzorce (5)-(111) účinkem anorganické nebo organické báze ,sc) demethylaci (,ST)-jV,/V-dimethyl-3-(l-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu působením alkylchloroformiátů vzorce C1C00R (R = Cj až C5 alkyl, nebo Cg až Ci2 aryl nebo aíkylaryl), zejména fenyl-, ethyl- nebo methylchloroformiátcm, ad) hydrolytické uvolnění báze duloxetinu vzorce I a případně převedení báze na sůl reakcí s příslušnou kyselinou, nebo solí slabé báze, vyznačující sc tím, že se jako opticky aktivní sloučenina ve stupni a) použije kyselina D-vinná v molámím poměru 1:2 vzhledem k sloučenině vzorce III nebo kyselý D-vinan alkalického kovu nebo vinan amonný, popřípadě alkylamonný vzorce IVHO OHHOOC COOZZ = H, Li, Na, K, NR3 R = H, Cl -C7 v molámím poměru 1:1 vzhledem k sloučenině vzorce lil.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se reakce ve stupni (a) provádí v přítomnosti vody.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědlové směsi tvořené vodou a polárním aprotickým rozpouštědlem, a to při 2- až 10-násobnéin (obj.) přebytku vody vzhledem k polárnímu aprotickému rozpouštědlu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, žc se jako polární aprotické rozpouštědlo použije dimcthylsulfoxid.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se ve stupni (b) pro izolaci soli (5)-Ar,V-dimcthyl-3-(naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylamin/D-tartrál (2:1) ze směsi dieastereoizomcmích solí použije rozpouštědlo ze skupiny alifatických a cyklických • · · ·»♦··»· J · · · *··»*»·· «· » ·* ·*· »· etherů, C3 až C6 ketonů, Ci až C3 alkoholů a vody, nebo směs těchto rozpouštědel a teplota 0 až. 80 °C.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije vodný roztok THF o obsahu 0 až 10 % vody.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící sc tím, že se ve stupni (d) látka vzorce I převede na hydrochlorid reakcí s kyselinou chlorovodíkovou v prostředí rozpouštědla ethylmethylkctonu a získaný hydrochlorid duloxetinu se krystalizuje z tohoto rozpouštědla.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060007A CZ299270B6 (cs) | 2006-01-04 | 2006-01-04 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| EP06840860A EP1968965B1 (en) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | A METHOD FOR THE PREPARATION OF (S)-N-METHYL-3-(l-NAPHTHYLOXY)-3-(2-THIENYL)PROPYLAMINE HYDROCHLORIDE (DULOXETINE) |
| EA200801635A EA014559B1 (ru) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) |
| PCT/CZ2006/000096 WO2007076733A2 (en) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | A METHOD FOR THE PREPARATION OF (S)-N-METΗYL-3-(l-NAPHTHYLOXY)-3-(2-THIENYL)PROPYLAMINE HYDROCHLORIDE (DULOXETINE) |
| AT06840860T ATE523503T1 (de) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | Verfahren zur herstellung von (s)-n-methyl-3-(1- naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminhydrochlori (duloxetin) |
| EP10000373.0A EP2172464B1 (en) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | A method for the preparation of the hydrochloride salt from the duloxetine base |
| PT06840860T PT1968965E (pt) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | Um método para a preparação de cloridrato de (s)-n-metil- 3-(1-naftiloxi)-3-((2-tienil)propilamina (duloxetina) |
| PL06840860T PL1968965T3 (pl) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | Sposób wytwarzania (S)-N-metylo-3-(1-naftyloksy)-3-(2-tienylo)propylo-aminy (duloksetyny) |
| US12/159,905 US8071791B2 (en) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
| UAA200810089A UA94931C2 (ru) | 2006-01-04 | 2006-12-22 | Способ получения (s)- n-метил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламингидрохлорида (дулоксетина) |
| US13/253,441 US8207356B2 (en) | 2006-01-04 | 2011-10-05 | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060007A CZ299270B6 (cs) | 2006-01-04 | 2006-01-04 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20067A3 true CZ20067A3 (cs) | 2007-07-11 |
| CZ299270B6 CZ299270B6 (cs) | 2008-06-04 |
Family
ID=38042666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060007A CZ299270B6 (cs) | 2006-01-04 | 2006-01-04 | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8071791B2 (cs) |
| EP (2) | EP1968965B1 (cs) |
| AT (1) | ATE523503T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299270B6 (cs) |
| EA (1) | EA014559B1 (cs) |
| PL (1) | PL1968965T3 (cs) |
| PT (1) | PT1968965E (cs) |
| UA (1) | UA94931C2 (cs) |
| WO (1) | WO2007076733A2 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1971593A2 (en) * | 2005-12-12 | 2008-09-24 | Medichem, S.A. | Improved synthesis and preparations of duloxetine salts |
| EP2107057A1 (en) | 2008-04-04 | 2009-10-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride |
| CN107429542B (zh) * | 2015-02-24 | 2019-07-05 | 特种油管有限责任公司 | 用于井下钻探装置的可操纵液压喷射喷嘴和导向系统 |
| EP3356562A4 (en) * | 2015-10-02 | 2019-06-12 | Phylagen, Inc. | PRODUCT AUTHENTICATION AND TRACKING |
| CN114163415B (zh) * | 2021-12-01 | 2023-03-03 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007433A (ko) | 1986-12-22 | 1988-08-27 | 메리 앤 터커 | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| DE10212301A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen |
| KR101027358B1 (ko) | 2002-07-09 | 2011-04-11 | 론자 아게 | Ｎ-일치환 β-아미노 알코올의 제조 방법 |
| GB0229583D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| GB0410470D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound and polymorphs thereof |
| CZ297560B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| CZ297555B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| TW200639162A (en) * | 2005-03-14 | 2006-11-16 | Teva Pharma | Pure duloxetine hydrochloride |
| WO2006126213A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of duloxetine |
-
2006
- 2006-01-04 CZ CZ20060007A patent/CZ299270B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2006-12-22 EA EA200801635A patent/EA014559B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-12-22 PT PT06840860T patent/PT1968965E/pt unknown
- 2006-12-22 PL PL06840860T patent/PL1968965T3/pl unknown
- 2006-12-22 EP EP06840860A patent/EP1968965B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-22 US US12/159,905 patent/US8071791B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-22 WO PCT/CZ2006/000096 patent/WO2007076733A2/en active Application Filing
- 2006-12-22 EP EP10000373.0A patent/EP2172464B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-22 AT AT06840860T patent/ATE523503T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-12-22 UA UAA200810089A patent/UA94931C2/ru unknown
-
2011
- 2011-10-05 US US13/253,441 patent/US8207356B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8071791B2 (en) | 2011-12-06 |
| PT1968965E (pt) | 2011-11-10 |
| US20080293952A1 (en) | 2008-11-27 |
| EA200801635A1 (ru) | 2008-10-30 |
| EA014559B1 (ru) | 2010-12-30 |
| EP2172464A2 (en) | 2010-04-07 |
| US20120029212A1 (en) | 2012-02-02 |
| EP2172464A3 (en) | 2010-05-12 |
| PL1968965T3 (pl) | 2011-12-30 |
| EP1968965A2 (en) | 2008-09-17 |
| UA94931C2 (ru) | 2011-06-25 |
| CZ299270B6 (cs) | 2008-06-04 |
| ATE523503T1 (de) | 2011-09-15 |
| EP2172464B1 (en) | 2015-08-26 |
| US8207356B2 (en) | 2012-06-26 |
| WO2007076733A2 (en) | 2007-07-12 |
| WO2007076733A3 (en) | 2007-08-23 |
| EP1968965B1 (en) | 2011-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2009056791A1 (en) | Processes for preparing pharmaceutical compounds | |
| ES2393692T3 (es) | Método para la preparación de dabigatran y sus intermedios | |
| US20060194869A1 (en) | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof | |
| US20050080268A1 (en) | Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group | |
| CZ297560B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
| US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| US9115058B2 (en) | Process of preparation of optically active αaminoacetals | |
| WO2009063171A1 (en) | Novel rotigotine salts | |
| CZ2006773A3 (cs) | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
| CN115594613B (zh) | 依度沙班中间体及其制备方法 | |
| ES2715503T3 (es) | Un nuevo método de producción de clorhidrato de nebivolol de alta pureza | |
| KR102748251B1 (ko) | 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법 | |
| CA3180417A1 (en) | Synthesis of (2s,5r)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid | |
| NZ245157A (en) | Arylethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO2001074795A1 (fr) | Procede de fabrication d'esters d'acide amique | |
| US8865893B2 (en) | Method for preparing 2-morpholinoisobornane-10-thiol and intermediates formed therein | |
| CZ297555B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) | |
| DK175352B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater | |
| EP2177221A1 (en) | Process for the preparation of substantially optically pure Repaglinide and precursors thereof | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| CN117304065A (zh) | 芳基环丙基类化合物制备方法和用途 | |
| KR100592797B1 (ko) | 3-메틸-4-페녹시페닐아민 유도체의 제조 방법 | |
| WO2009019719A2 (en) | Process for the preparation of 3-aryloxy-3-arylpropanamines | |
| WO2004039772A1 (en) | Process for preparing s-(2-aminoethyl)-2-methyl-l-cysteine | |
| EP3404019A1 (en) | Process for the preparation of high purity miglustat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150104 |