PT1968965E

PT1968965E - Um método para a preparação de cloridrato de (s)-n-metil- 3-(1-naftiloxi)-3-((2-tienil)propilamina (duloxetina)

Info

Publication number: PT1968965E
Application number: PT06840860T
Authority: PT
Inventors: Ludek Ridvan; Kamal Jarrah; Josef Cinibulk; Lukas Placek
Original assignee: K S Zentiva
Priority date: 2006-01-04
Filing date: 2006-12-22
Publication date: 2011-11-10
Also published as: UA94931C2; WO2007076733A2; EP1968965B1; EP2172464A3; EP2172464B1; PL1968965T3; CZ20067A3; EP1968965A2; US20120029212A1; EA200801635A1; EP2172464A2; US8071791B2; WO2007076733A3; US20080293952A1; EA014559B1; ATE523503T1; US8207356B2; CZ299270B6

Description

ΡΕ1968965 1

DESCRIÇÃO "UM MÉTODO PARA A PREPARAÇAO DE CLORIDRATO DE (S)-N-METIL-3-(1—NAFTILOXI)-3-((2-TIENIL)PROPILAMINA (DULOXETINA)"

Domínio Técnico

A invenção diz respeito a um novo método de preparar ( S) -iV-met il-3- (1-naf tiloxi) -3-(2-tienil) propi lamina com a fórmula I

(I) conhecida sob a designação genérica de dulo-xetina, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Técnica Anterior A duloxetina é um inibidor selectivo da reabsorção de serotonina e de noradrenalina, útil em terapia para tratar por exemplo a depressão e a incontinência urinária. A preparação da duloxetina e os produtos intermediários nela envolvidos estão descritos por exemplo 2 ΡΕ1968965 nas patentes EP 0 273 658, US 5.362.886, 2004/005239, US 2003/0225153. A reacção de base que se utiliza está descrita no Esquema 1 que se segue.

A maior parte das sínteses utilizam na reacção o produto intermediário já opticamente activ°i com a fórmula II, isto é, a (S)-N,N-dimetill-3-hidroXÍ-3~(2-tienil)pro-pilamina. No caso de sínteses de muitas substâncias opticamente activas, a resolução ou a obtenção de intermediários opticamente puros leva a melhores rendimentos do que a resolução dos produtos finais. No entanto, no caso da duloxetina, verificou-se que quando em seguida se trata de acordo com o Esquema 1, volta a ocorrer uma racemização. O produto final obtido deste modo não é, portanto, enantio-mericamente puro, e é necessário voltar a recristalizá-lo. Isto diminui, evidentemente, o rendimento do processo.

Uma solução face à racemização indesejável no decurso da reacção de acordo com o Esquema 1 é contemplada no pedido de patente WO 2004/056795 Al. Os autores seleccionaram um método de preparação da duloxetina anémica e a sua resolução com um ácido quitai adequado. Utilizando este método, eles, evidentemente, impedem a racemização possível; no entanto, por outro lado, tendo também que processar o elastómero (R) indesejável até ao estádio 3 ΡΕ1968965 final, eles sofrem maiores perdas. Neste pedido, apresenta-se o ácido di-p-toluíltartárico a titulo de ser o ácido mais adequado; no pedido de patente WO 2005/108386 Al, a utilização de um equivalente deste derivado do ácido tartárico na resolução da duloxetina racémica, isto é, de 130 g para 100 g da base, é mencionada nos Exemplos.

Nas patentes originais, utilizavam-se bases como catalisadores no Esquema 1. Estas bases são relativamente caras e quando são utilizadas é necessário evitar a humidade, com a qual elas podem reagir violentamente. 0 pedido WO 2004/056795 também publica um método de se levar a cabo a reacção de acordo com o Esquema 1, em que a utilização de um catalisador de transferência de fase permite que a reacção prossiga também na presença de bases mais fracas, tais como os hidróxidos de metais alcalinos.

De acordo com a nossa invenção anterior (patente CZ 297560, WO 2006/045255) é vantajoso utilizar-se, para a preparação de (S)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)pro-pilamina (duloxetina), a (RS)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina opticamente inactiva, com a fórmula III

4 ΡΕ1968965 que se resolve utilizando um ácido opticamente activo, preferivelmente o ácido D-tartárico. 0 ácido opticamente activo é utilizado em razão estequiométrica em relação à substância com a fórmula III. 0 enantiómero (S) é isolado, e é em seguida desmetilado utilizando clorofor-matos de alquilo, fazendo-se em seguida uma hidrólise e isolando-se a substância com a fórmula I. A preparação do sal de duloxetina está descrita no Exemplo 2 (Método 2) da patente US 5.362.886. 0 produto final é obtido por reacção de ácido clorídrico concentrado com uma solução da forma de base da duloxetina em acetato de etilo. Adiciona-se um cristal de cloridrato de duloxetina à mistura reaccional acidificada para iniciar a cristalização, e dilui-se a mistura com mais uma quantidade de acetato de etilo; passados 30 minutos sob agitação, volta a concentrar-se a mistura ao volume inicial e depois agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora e à temperatura de 0°C durante 1 hora. No entanto, quando se reproduziu este procedimento, verificou-se que o cloridrato de duloxetina resultante não era completamente incolor, mas sim entre ligeiramente rosado a ligeiramente acastanhado, o que pode originar um produto impuro. A molécula de duloxetina é relativamente instável, em especial em meio ácido. Considerando que o cloridrato de duloxetina se prepara habitualmente por neutralização da base com ácido clorídrico, o produto em bruto pode conter diversas impurezas. O método final de purificação é, portanto, muito importante para se obter a qualidade pretendida desta substância, bem como o rendimento pretendido. 5 ΡΕ1968965 A invenção presente proporciona uma solução completa e muito vantajosa para a preparação da duloxetina.

Descrição da invenção A invenção diz respeito a um novo método de preparar a (S)-N- metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propil-

amina com a fórmula I

e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, tais como por exemplo o cloridrato, que inclui resolver-se o (RS)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina com a fórmula III,

transformando-a primeiro numa mistura de sais diastereoisoméricos de N, N-dimetil-3-(naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina/D-tartarato por reacção com ácido tartárico opticamente activo numa razão molar de 1:2 em 6 ΡΕ1968965 relação à susbstância com a fórmula III, ou com um tartarato de metal alcalino opticamente activo, ou com um tartarato de amónio opticamente activo, ou ainda um tartarato de alquilamónio, com a fórmula IV, na razão molar de 1:1, seguindo-se o isolamento do sal ( S)-Λ/, JV-dimet il-3-(naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina/D-tartarato (a 2:1) (Esquema 2) a partir da mistura de sais diastereoméricos, num solvente orgânico, em água ou numa mistura de ambos.

Liberta-se então a (S)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi ) -3- ( 2-t ienil ) propilamina com a fórmula (S)-(III) a parti do sal (S)-N,N- dimetil-3-(naftiloxi)-3-(2-tienil)propil-amina/D-tartarato (a 2:1) por acção de uma base inorgânica ou orgânica, seguida por uma desmetilação com um cloro-formato de alquilo com a fórmula C1C00R (R = alquilo C1-C5, ou arilo C6-C12 ou alquilarilo), e, por último, libertando por hidrólise a duloxetina base com a fórmula I.

Pode utilizar-se uma combinação de ácido D-tartárico com hidróxido de potássio (sódio, litio), hidroxilamina ou a alquilamina correspondente numa 7 ΡΕ1968965 quantidade equimolar em relaçao ao ácido D-tartárico, numa quantidade equivalente, em vez do tartarato.

Prepara-se a matéria-prima com a fórmula III de acordo com o Esquema 1 por reacção de (RS)-N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propilamina com 1-fluoronaftaleno numa solução em sulfóxido de dimetilo, a entre 80 e 150°C na presença de uma base seleccionada de entre carbonatos, hidróxidos ou alcoolatos de metais alcalinos. Este esquema permite fazer-se uma catálise com uma base mais fraca, sem se utilizarem catalisadores de transferência de fase.

Utiliza-se um ácido opticamente activo para se resolver a (RS)-W, W-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propilamina com a fórmula III. De acordo com a invenção presente, pode utilizar-se preferivelmente 0,5 equivalentes de ácido D-tartárico, ou 1 equivalente de um D-tartarato de um metal alcalino, ou D-tartarato de amónio, ou em alternativa um tartarato de alquilamónio com a fórmula IV. Verificou-se que o D-tartarato monopotássico era especialmente vantajoso. Incluem-se nas vantagens do método de preparação de acordo com a invenção, em comparação com a utilização de 1 equivalente de ácido D-tartárico: (1) o sal pode ser facilmente preparado num ambiente aquoso, em particular numa mistura de água com um solvente polar aprótico (por exemplo DMSO, DMF). De acordo com uma concretização preferida, utiliza-se um solvente polar aprótico, 8 ΡΕ1968965 por exemplo o sulfóxido de dimetilo, a título de meio reaccional, já durante a preparação do composto com a fórmula III, e depois de se levar a cabo a reacção, dilui-se a mistura reaccional só com água (pelo menos os dobro da quantidade, em volume, de água em relação ao solvente polar aprótico), adiciona-se 0,5 equivalente de ácido tartárico ou 1 equivalente de tartarato monopo-tássico, e depois de arrefecer, separa-se por filtração o sal que precipitou, o que evita uma extracção laboriosa da base com um solvente orgânico, (2) uma melhor capacidade de cristalizar o sal pretendido ( S) -N, iV-dimet il-3- (naftiloxi) -3-(2-tienil)propilamina/D-tartarato (a 2:1), que leva a uma mais fácil reprodutibilidade da resolução e também a uma maior pureza óptica do sal obtido, (3) a possibilidade de se utilizar o tartarato monopotássico regenerável ou apenas 0,5 equivalentes de ácido tartárico, que leva a uma menor despesa com matérias-primas e também a uma menor quantidade de efluente produzido durante a preparação. A utilização do ácido tartárico não derivatizado ou dos seus sais ácidos é vantajosa pelas seguintes razões: 9 ΡΕ1968965 (a) uma pequena massa molecular, de que resulta uma menor quantidade de agente quiral relativamente caro (é necessário, para 1 mole de base III, por exemplo 75 g de ácido tartárico (0,5 equivalente) ou 188 g de tartarato monopotássico (1 equivalente) ou 424 g de ácido di-p-toluíltartárico (1 equivalente)); (b) uma fácil regeneração sob a forma de um tartarato ácido directamente utilizável (durante a regeneração a partir de águas-mães aquosas, depois da adição de 1 equivalente de um ácido mineral, cristaliza um tartarato ácido (por exemplo tartarato monopotássico) que é muito pouco solúvel em água. Em contraste, os derivados do ácido tartárico baseados em ésteres, por exemplo o ácido di-p-toluíltartárico, são em geral instáveis num ambiente aquoso básico (possibilidade de hidrólise); além disto, durante a regeneração a partir de águas-mães aquosas, é habitualmente necessário, depois de uma acidi-ficação, extrair-se com um solvente orgânico e fazer-se uma cristalização. O sal (S)-N,N-dimetil-3-(naftiloxi)-3-(2-tienil) -propilamina/D-tartarato (2:1) é isolado a partir da mistura de sais diastereoisoméricos, de um solvente seleccionado de entre o conjunto de éteres alifáticos ou cíclicos, por 10 ΡΕ1968965 exemplo tetra-hidrofurano ou éter dietilico, cetonas em C3-Ce, por exemplo acetona, ou álcoois inferiores, por exemplo os em C1-C3, ou água, ou uma mistura destes solventes numa razão apropriada, a temperaturas de entre 0 e 80°C. Utiliza-se de preferência uma solução aquosa de THF contendo entre 0 e até 10% de água. A (S)-N, N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propilamina com a fórmula (S)-(III) é libertada a partir do sal (S)-N, N-dimetil-3-(naftiloxi)-3-(2-tienil)propilami-na/D-tartarato (a 2:1) por acção de uma base inorgânica ou orgânica num ambiente contendo água e um solvente imiscivel com a água. A (S)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propilamina (S)-(III) preparada é desmetilada no passo seguinte. Leva-se a cabo a desmetilação por acção de um cloroformato de alquilo ou de arilo, a partir de um grupo de compostos com a fórmula geral C1COOR, em que R seja seleccionado de entre o conjunto dos alquilos C1-C5 ou arilos C6-Ci2 ou alquilarilos, numa mistura de solventes de tolueno e di-isopropiletilamina, a temperaturas de entre 50 e 110°C, seguindo-se uma hidrólise com um hidróxido de metal alcalino.

Pode devolver-se a (R)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil) propilamina indesejável ao processo de produção, depois de se racemizar com uma base inorgânica ou orgânica, por exemplo terc-butóxido de potássio, num ambi- 11 ΡΕ1968965 ente constituído por um solvente orgânico, preferivelmente em sulfóxido de dimetilo. Depois de completada a reacção, dilui-se a mistura com água e ela entra no processo a título de uma parte reciclada, em conjunto com a matéria-prima original, antes da resolução da (RS)-N,N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina racémica com a fórmula III nos seus diastereoisómeros individuais. A duloxetina base pode ser transformada em qual quer sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. 0 clo-ridrato e o oxalato já foram descritos, enquanto o clori-drato é habitualmente utilizado com objectivos medicinais.

Um método de preparação do sal cloridrato a partir da duloxetina base representa outro aspecto da invenção presente. A preparação deste sal é habitualmente levada a cabo por reacção da duloxetina base com ácido clorídrico concentrado num meio de acetato de etilo. No entanto, verificou-se agora que a substituição do acetato de etilo por uma cetona inferior, tal como por exemplo a etilmetilcetona, origina rendimentos mais elevados de

cloridrato de duloxetina de maior qualidade, em particular quando o cloridrato de duloxetina é preparado e isolado através do método de acordo com esta invenção. Para se compararem os efeitos do solvente utilizado sobre a qualidade da substância, utilizou-se cloridrato de duloxetina contaminado que havia sido obtido a título de segunda fracção a partir das águas-mães depois de as concentrar. Na Tabela 1, apresentam-se dados de uma HPLC 12 ΡΕ1968965 (coluna C18 em fase reversa, fase móvel: água/acetonitrilo, tampão fosfato pH 7,6) que mostra a análise da matéria-prima e em seguida da substância purificada obtida ao fim de 1 hora ao refluxo numa quantidade seis vezes superior de solvente (isto é, em 6 mL do solvente para 1 g da substância de que se partiu), arrefecendo até à temperatura ambiente, filtrando e secando.

Tabela 1. Efeito do solvente utilizado sobre a qualidade da substância

Impureza Matéria- Substância purificada Substância purificada prima em acetato de etilo em etilmetilcetona RRT 0,28 0, 26% 0,16% 0,09% RRT 0,53 0, 54% 0,42% 0,38% RRT 0,88 0,42 % 0,12 % < 0,05 % RRT 1,05 0,40 % 0,36 % 0,30 % RRT 1,27 0, 44% 0, 19% 0,11 % RRT 1,68 0, 15% 0, 09% < 0,05 % RRT 2,24 0, 08% < 0,05% < 0,05 % RRT 2,29 0, 07% < 0,05% < 0,05 % RRT3,17 0, 61% 0,30% < 0,05% Soma das 2,97% 1,64% 0, 88% impurezas É evidente a partir da Tabela que o conteúdo total em impurezas é menor no caso em que se utiliza uma cetona, neste caso a etilmetilcetona. è portanto aparente 13 ΡΕ1968965 que as cetonas são solventes mais aceitáveis para a preparação de cloridrato de duloxetina do que os ésteres, tais como por exemplo o acetato de etilo, tanto durante a sua preparação por neutralização da base com ácido clorídrico, como na sua possível purificação.

Pode esperar-se que as cetonas serão solventes mais adequados do que os ésteres também na preparação de outros sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico da duloxetina, tais como, por exemplo, o bromidrato e o hidro-genossulfato.

Ilustra-se melhor a invenção nos exemplos que se seguem.

Exemplos

Exemplo 1: (RS)-N, W-dimetil-3-(naftiloxi)-3-(2- tienil)propilamina/D-tartarato

Agita-se uma mistura de Λ/, Λί-dimet il-3-hidroxi-3-(2-tienil)propilamina (185 g, 1 mole), hidróxido de potássio (112 g, 2 moles) e 1-f luoronaf taleno (146 g, 1 mole) em sulfóxido de dimetilo (1.000 mL) a 110°C durante 2 horas. Depois de se arrefecer até 20°C, filtra-se a mistura, dilui-se com água (a 3:1), adiciona-se-lhe D-tartarato mono-potássico (188 g, 1 mole), e agita-se a mistura a 80°C durante meia hora. Depois de arrefecer, 14 ΡΕ1968965 separa-se o produto precipitado por filtraçao sobre vazio, lava-se com água e seca-se. Rendimento: 328 g (85%).

Exemplo 2: (RS)-N, W-dimetil-3-(naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina/D-tartarato

Agita-se uma mistura de N, N-dimetil-3-hydroxy-3-(2-tienil)propilamina (185 g, 1 mole), hidróxido de potássio (112 g, 2 moles) e 1-fluoronaftaleno (146 g, 1 mole) em sulfóxido de dimetilo (1000 mL) a 110°C durante 2 horas. Depois de arrefecer até 20°C, filtra-se a mistura, dilui-se com água (a 3:1), adiciona-se-lhe ácido D-tartárico (75 g, 0,5 mole) e agita-se a mistura a 80°C durante meia hora. Depois de arrefecer, separa-se o produto precipitado por filtração sobre vazio, lava-se com água e seca-se. Rendimento: 313 g (81%).

Exemplo 3: (S)-N,W-dimetil-3-(naftiloxi)-3-(2- tienil)propilamina/D-tartarato

Dissolve-se (RS)-N,N-dimetil-3-(naftiloxi) -3-(2-tienil)propilamina/D-tartarato (773 g, 1 mole) em tetra-hidrofurano quente (1.500 mL) adicionando-lhe água (40 mL). Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, agita-se a mistura durante 24 h. Recristalizam-se os cristais precipitados mais uma vez a partir de tetra-hidrofurano (400 mL) com adição de água (12 mL), seguindo o mesmo procedimento. Rendimento: 170 g (22%). Pureza óptica: 99,5% de ee (CE). 15 ΡΕ1968965

Exemplo 4: (S)-N,W-dimetil-3-(naftiloxi)-3-(2- tienil)propilamina/D-tartarato

Dissolve-se (RS) -N,N-dimetil-3-(naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina/D-tartarato (773 g, 1 mole) em THF (1.500 mL) com adição de água (40 ml) ao refluxo. Após um arrefecimento gradual até à temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota éter dietilico (300 mL) à mistura, ao longo de 6 horas. Separam-se os cristais precipitados por filtração sobre vazio e lavam-se com THF. Rendimento: 232 g (30%). Pureza óptica: 93% de ee (CE).

Exemplo 5: Cloridrato de (S)-N, N-dimetil-3- (naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina (duloxetina)

Adiciona-se di-isopropiletilamina (210 mL) a uma solução de (S)-N, N-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propanamina (311 g; 99.6% de ee) em tolueno (1.200 mL) e adiciona-se então cloroformato de fenilo (150 mL) a 60°C. Passadas duas horas de agitação a 80°C, arrefece-se a mistura, agita-se com uma solução diluida de ácido clorídrico, e adiciona-se uma solução a 2% de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se.

Dissolve-se o resíduo da evaporação em etanol (300 mL) e adiciona-se-lhe gota a gota uma solução 5 M de hidróxido de potássio (400 mL) , ao refluxo. Ao fim de duas horas de refluxo, evapora-se a mistura até metade do volume, dilui-se com água (1.000 mL) e extrai-se com tolueno (300 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora- 16 ΡΕ1968965 se. Dissolve-se o resíduo da evaporação em etilmetilcetona (300 mL) e adiciona-se-lhe HC1 concentrado (1 mole), dilui-se com etilmetilcetona (300 mL) , que se adiciona gota a gota a 0°C; em seguida agita-se a mistura durante duas horas. Separam-se então os cristais precipitados por filtração sobre vazio. Rendimento: 250 g (75%), p.f.: 167-169°C. Uma recristalização a partir de etilmetilcetona proporciona cloridrato de duloxetina cristalino incolor, p.f. 170,5-171,5°C. Pureza óptica: 99,9% de ee (CE), pureza química : 99,9% (HPLC).

Lisboa, 26 de Outubro de 2011

Claims

ΡΕ1968965 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método de preparação da (S)-N-metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propilamina com a fórmula I

e dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, incluindo a) a reacção da (RS)-N,N- dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-( 2-tienil) propilamina com a fórmula III

com ácido D-tartárico opticamente activo ou com um sal de ácido derivado do ácido D-tartárico, formando uma mistura de sais diastereoisoméricos da N, iV-dimetil-3 - (1-naf tiloxi) -3-(2-tienil) propilamina com ácido D-tartárico (a 2:1), b) o isolamento do sal (S)-N,N-dimetil-3-(naf- ΡΕ1968965 2 tiloxi)-3-(2-tienil)propilamina/D-tartaratο (a 2:1) a partir da mistura de sais diastereo-isoméricos num solvente orgânico, em água, ou numa mistura de ambos, e a libertação da (5)-N, W-dimetil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)propil-amina com a fórmula (S)-(III) por acção de uma base inorgânica ou orgânica

c) a desmetilação da (S)-N, i\7-dimetil-3-(1-nafti-loxi)-3-(2-tienil)propilamina por acção de um cloroformato de alquilo com a fórmula C1C00R (R = alquilo Ci-C5, ou arilo C6-C12 ou alquilarilo) , em particular cloroformato de fenilo, de etilo ou de metilo, e d) a libertação da duloxetina base com a fórmula I por hidrólise, e opcionalmente a transformação da base num sal, com o ácido respectivo, ou com o sal de uma base fraca, caracterizada por se utilizar, a título de substância opticamente activa no passo (a), o ácido D-tartárico à razão molar de 1:2 em relação à substância com a fórmula III, ou um sal D-tartarato de um metal alcalino 3 ΡΕ1968965 ou tartarato de amónio, ou em alternativa o tartarato de alquilamónio com a fórmula IV HO OH

HOOC COOZ ' ' Z = H, Li, Na, K, NR3 R = H, C1-C7 à razão molar de 1:1 em relação à substância com a fórmula III.
2. 0 método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção do passo a) ser levada a cabo na presença de água.
3. 0 método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se levar a cabo a reacção numa mistura de solventes constituída por água e um solvente polar aprótico, com um excesso de entre o dobro e 10 vezes (em volume) de água, em relação ao solvente polar aprótico.
4. O método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se utilizar dimetilformamida a título de solvente polar aprótico.
5. O método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar, no passo (b), para o isolamento do sal ( S)-iV, iV-dimet il-3-(naf t iloxi)-3-( 2-t ie-nil)propilamina/D-tartarato (a 2:1) a partir da mistura de sais diastereoisoméricos, um solvente seleccionado de entre 4 ΡΕ1968965 0 conjunto dos éteres alifáticos e cíclicos, das cetonas em C3-C6, dos álcoois em C1-C3 e água, ou uma mistura destes solventes, e a temperaturas de entre 0 e 80°C.
6. 0 método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se utilizar a título de solvente uma solução aquosa de THF, contendo entre 0 e 10% de água.
7. O método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no passo (d), a substância com a fórmula 1 ser transformada no seu cloridrato por uma reacção com ácido clorídrico num meio constituído pelo solvente etilme-tilcetona, e por se cristalizar o cloridrato de duloxetina obtido a partir do solvente referido.. Lisboa, 26 de Outubro de 2011