CZ393999A3 - Způsob přípravy farmaceuticky účinné látky - Google Patents
Způsob přípravy farmaceuticky účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ393999A3 CZ393999A3 CZ19993939A CZ393999A CZ393999A3 CZ 393999 A3 CZ393999 A3 CZ 393999A3 CZ 19993939 A CZ19993939 A CZ 19993939A CZ 393999 A CZ393999 A CZ 393999A CZ 393999 A3 CZ393999 A3 CZ 393999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- mol
- racemic
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Způsob přípravy farmakologický účinné látky
Oblast vynálezu
Vynález se týká nového způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce VI, ve kterém X znamená atom halogenu.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že methyl (2-halogenofeny1)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetáty a jejich sole mohou úspěšně být použity jako léky, v prvé řadě díky svému inhibičnímu účinku na shlukování krevních destiček a svému antithrombotickému účinku. Obzvláště výhodným představitelem těchto sloučenin, jejž lze znázornit obecným vzorcem VI, ve kterém X znamená atom chloru, je pravotočivý methyl ( + )-[ (Sj-(2-chlorofenyl)-(6,7-dihydro-4H-thienof3,2~e;]pyridin-5-yl)acetát hydrogen sulfát] s mezinárodně nechráněným názvem (INN) clopidogrel (evropská patentová přihláška č. 099S02).
Příprava sloučenin obecnézo vzorce VI, ve kterém X znamená atom halogenu, ve velkém měřítku byla dříve proveditelná pouze přes deriváty kyseliny a-halogenofenyloctové, působící silné slzení a dráždění sliznice, s nimiž se během výroby jen obtížně manipuluje a které jsou škodlivé s hlediska zdraví a vlivu na okolní prostředí (evropské patentové přihlášky č. 099802, 0420706, 0466569). Nadto jsou jejich výtěžky, dosahované při známých postupech přípravy značně nízké.
Podstata vynálezu
Podnětem k vynálezu byla snaha, vyhnout se použití nepříjemných meziproduktů (například použití kyseliny α-bromo-(2-chlorofenyl)octové a jejího methylesteru) a zvýšit při syntéze podstatnou měrou výtěžek sloučenin obecného vzorce VI.
Poněvadž při syntéze podle vynálezu je každý meziprodukt chirální sloučenina, je při přípravě opticky aktivního konečného produktu, jako je například clopidogrel, možno použít - počínaje prvním stupněm syntézy - jako meziproduktů opticky aktivních slou- 2 -
čenin. Ekonomickou výhodou této methody je mezi jiným okolnost, že při ní nevzniká nechtěný isomer.
Bylo zjištěno, že tím, že se sloučeniny obecného vzorce VI připraví podle reakčního schématu 1, je možno se vyhnout použití nepříjemných meziproduktů a nadto se při syntéze dosáhne mnohem vyššího výtěžku.
Předmětem vynálezu je třetí úsek reakčního schématu 1. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce; VI se připraví bučí z opticky aktivních sloučenin obecného vzorce VII nebo tak, že se vyjde z opticky aktivních meziproduktů získaných rozštěpením meziproduktů obecného vzorce VIII nebo rozštěpením racemických sloučenin obecného vzorce VI.
Podle vynálezu se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém X znamená atom halogenu, přemění v racemickou nebo opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce VIII, ve kterém X znamená atom halogenu, a vzniklá racemická sloučenina obecného vzorce VIII se popřípadě rozštěpí ve své opticky aktivní isomery, načež se uzavřením kruhu podle známého postupu se sloučeniny obecného vzorce VIII přemění v racemickou nebo opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce VI, a popřípadě se racemické sloučeniny obecného vzorce VI rozštěpí ve své opticky aktivní isomery a/ nebo se přemění ve své sole, a/nebo se racemické nebo opticky aktiv ní sloučeniny uvolní ze svých solí.
Výhodně se sloučeniny obecného vzorce VII nechají reagovat s methanolem v přítomnosti methylhydrogensulfátu. Reakce se může provádět též za tlaku, výhodně v rozmezí 0,5; až 2 MPa. Nejvýhodnější teplotní rozmezí je mezi 50 °C a 150 °C. Methylhydrogensulfát se připraví v reakční nádobě za refluxování methanolu a kyseliny sírové.
Uzavření kruhu u vzniklých sloučenin obecného vzorce VIII se provádí známým postupem. Štěpení známých racemických meziproduktů obecného vzorce VIII nebo racemických sloučenin obecného vzorce
VI se provádí známým postupem pro štěpení sloučenin, jímž se získaj • ·
1/2
(VI)
HN
c*
H (VII)
(VIII)
2/2
(VI) opticky aktivní sloučeniny obecného vzore® VI.
Příprava výchozích sloučenin použitých při způsobu podle vynálezu je blíže osvětlena v příkladech provedení. Výchozí látky uvedené ve schématu 1 jsou komerčně dostupné, a syntéza sloučeniny vzorce II je popsána například ve francouzské patentové přihlášce č. 26Ό8607.
Další podrobnosti vynálezu jsou ilustrovány dále uvedenými příklady provedení vynálezu, které však nikterak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofeny1)acetonitril
104 g: (1 mol) hydrogensiřičitanu se rozpustí ve směsi 000 ml vody se 250 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 140,6 g o-chlorobenzaldehydu. Po několika málo minutách se vyloučí adiční sloučenina aldehydu s hydrogensiřičitanem v podobě bílých krystalů, přičemž se teplota zvýší na 40 °C. Po 1 hodině míchání se přidá 127,2 g: (1 mol) 2-(2-thienyl)ethylaminu a reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě 50 °C:. Během této doby se kdys talický adukt aldehydu s hydrogensiřičitanem přemění v olejovitou kapalinu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, načež se přidá roztok 49 g (1 mol) kyanidu sodného ve 100 ml vody. Během tohoto přídavku se teplota reakční směsi zvýší na 40 °C. Reakční směs se pak míchá při teplotě 60 °C tak dlou o, až rekace proběhne úplně (1 hodinu). Olejovitá organická fáze se pak extrahuje 400 ml 1,2-dichlorethanu, dvakrát promyje vodou vždy 200 ml až do úplného odstranění kyanidu a stopy 2-(2-thienyl)ethylaminu se odstraní zpracováním 100 ml 3 %ního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dichlorethanová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tíaku. Zbývající rychle krystalující olejovitá kapalina tvoří reakční produkt. Výtěžek činí 260 g (94 %), teplota tání je v rozmezí 40 až 41 °C. Produkt je identifikován elementární analýzou, ^Ή-nukleární magnetickou resonanční analýzou a IČ spektrem.
Příklad 2 [ 2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetonitril
9.8 g (0,2 molu) kyanidu sodného se rozpustí v 70 ml vody a k roztoku se přidá nejprve^ 32,8 g (0,2 molu) hydrochloridu 2(2-thienyl)ethylaminu a pak, během několika málo minut, roztok 28,2 g (0,2 molu) o-chlorobenzaldehydu ve 30 ml ethanolu, přičemž teplota reakční směsi vzroste na 45 °C. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu místnosti a zředí 50 ml vody. Vzniklý olejovitý produkt se extrahuje 100 ml 1,2-dichlorethanu, organická fáze se dvakrát promyje vždy 50 ml vody do odstranění kyanidu a stopy 2-(2-thienyl)ethylaminu se odstraní zpracováním 20 ml 3 %ního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Zbývající rychle krystalující olejovitá fáze tvoří reakční produkt. Výtěžek činí 52 g (94 %), teplota tání je v rozmezí 40 až 41 °C. Identifikace produktu je tatáž jako v příkladu 1. Jakost produktu je shodná s jakostí produktu připraveného podle příkladu 1.
Příklad 3 £2-(2-thieny Dethylaraino](2-chlorofeny1)acetonitril hydrochlorid
276,7 g (1 mol) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetonitrilu, připraveného podle příkladu 1 nebo 2, se rozpustí v 600 ml ethanolu a k roztoku se přidá 600 ml 10 %ního vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Během několika mále minut se vyloučí bílé krystaly, které se po odfiltrování promyjí nejprve 60 ml 1 : 1 směsi 10 %ní kyseliny chlorovodíkové s ethanolem, pak acetonem, načež se vysuší. Získá se 305 g (97,4 %) produktu o teplotě tání v rozmezí 153 až 154 °C, který se identifikuje elementární analýzou, ^H-nukleární magnetickou resonanční analýzou a IČ spektrem.
Příklad 4 [2-(2-thienyl)ethylamino](2.chlorofeny1)acetonitril hydrobromid
13.8 g (0,05 molu) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetonitrilu, připraveného podle příkladu 1 nebo 2, se rozpustí re ♦ e · ·« ·· ·· ·· ···· · · » · • · 9 9 9 9 · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 99 ml ethanolu, k roztoku se přidá 40 ml 20 %ního vodného roztoku kyseliny bromovodíkové. Produkt, který vykrystaluje během několika málo minut, se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Výtěžek činí' 14 g (78,2 %), teplota tání je v rozmezí 144 až 145 °C. Produkt je identifikován elementární analýzou, ^Η-nukleární magnetickou resonenační analýzou a IČ spektrem.
Příklad 5 [2-(2-thieny1)ethylamino](2-chlorofenyl)acetamid hydrochlorid
Do 1200 ml methylacetňtu se přivede 204 g (5,6 molu) plynného chlorovodíku při teplotě 15 až 25 °C, a ke vzniklému roztoku se přidá 221,4 g (0,8 molu) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetonitrilu vzorce I, připraveného podle příkladu 1, a 48 ml (1,2 .molu) methanolu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě 20 až 25 °C. V průběhu reakce se v podobě bílých krystalů vyloučí nejprve hydrochlorid výchozího nitrilu a postupně pak hydrochlorid výsledného acetamidu. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí methy lacetátem a vysuší. Výtěžek činí 249 g (94 %), teplotě tání ja v rozmezí 231 až 232 °C.
Identifikace produktu se provádí elementární analýzou, ^Hnukleární magnetickou resonancní analýzou a IČ spektrem.
Příklad 6 [2-(2-th enyl) ethy lamí no](2-chlorofenyl)acetamid
Do 700 ml ethylacetátu se při teplotě 0 až 10 °C přivede’
109,8 g (3 moly) plynného chlorovodíku a ke vzniklému roztoku se přidá roztok 83 g (0,3 molu) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorof eny Dacetonitrilu vzorce I, připraveného podle příkladu 1 nebo 2, a 15 ml (0,37 molu) methanolu. Vzniklá směs se pomalu během 20 minut zahřeje na teplotu 45 až 50 °C. Pak se při teplotě 45 až 50 °C reakční směs zahřívá 4 hodiny, vyloučený kristalický produkt se při teplotě místnosti odfiltruje, promyje ethylaceátem a vysuší. Získá se 90,4 g (91 %) produktu o teplotě tání 231 až 232 °C Jakost vzniklého produktu je shodná s jakostí produktu připraveného podle příkladu 5.
| • | fc | fcfc | • | fcfc | fcfc | |
| fcfc | • fc | • · | • fc | fc fc | « | • |
| • | • | • fc | • | • · | • | • |
| • | ||||||
| • | • | fc fc | • | • · | • | « |
| fc·· | • fcfc | • fc | fcfc· | • fc | fcfc |
Příklad 7 [ 2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetamid
Do 17D ml vody se vnese 24,8 g (0,075 molu) hydrochloridu [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetamidu, připraveného postupem podle příkladu 5 nebo 6, načež se za mírného chlazení přidá 30 ml 10 %ního roztoku hydroxidu sodného a 170 ml 1,2-ďichlorethanu. Vzniklé fáze se od sebe oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml 1,2-dichlorethanu. pojené organické fáze se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 22 g rychle krystalující olejové kapaliny. Surový produkt se překrystaluje z 80 ml isopropylacetátu. Výtěžek činí 19,5 g krystalické báze vzorce VII, což odpovídá 88,2 %. Teplota tání 90 až 92 °C. Identifikace produktu se provádí elementární analýzou, ^H-NMR analýzou a IČ spektrem.
Přiklaď 8 [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofeny1)acetamid hydrobromid
14,7 g (0,05 molu) [ 2-(2-thienyl)ethylamino]( 2-chlorofenyl) acetamidu, připra eného postupem podle příkladu 7, se rozpustí ve 150 ml acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidají 4 ml 60 %ního vodného roztoku bromovodíku a vyloučené bílé krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší. Produkt se identifikuje elementární analýzou, ^H-NMR analýzou a Ič spektrem.
Příklad 9 /
Methyl[2-(2-trieny1)ethylamino](2-chlorofenyl)acetát hydrochlorid
21,5 ml (0,4 molu) 100 %ní kyseliny sírové se za chlazení rozpustí ve 100 ml methanolu; vzniklý roztok se zahřívá 0,5 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 33,1 g (0,1 molu) hydrochloridu [ 2-(2-thienyl)ethy 1amino](2-chlorofeny1)acetamidu, připraveného postupem popsným v příkladu 5. Vzniklá směs se pak zahřívá 10 hodin pod zpětným chladičem. Pak se oddestiluje methanol za sníženého tlaku a ke zbytku
- 9 se přidá 150 ml 1,2-dichlorethanu a 150 ml vody. Protřepáním se od sebe oddělí vzniklé ďv.ě fáze. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 30 ml 1,2-dichlorethanu, spojené organické vrstvy se promyjí 80 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného a pak vodou, načež se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 28,5 g olejovitého produktu, kterým je báza vzorce VIII. Tento produkt se rozpustí v 50 ml isopropylacetátu, k roztoku se přidá 7,3 ml (0,087 molu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Vyloučený produkt se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 10 ml isopropylacetátu a vysuší. Výtěžek činí 28,4 g (82 %), teplota tání je v rozmezí 177 až 178 °C. Identifikace produktu se provádí elementární analýzou, ^H-NMR analýzou, MS analýzou a stanovením teploty tání.
Příklad 10
Methyl (.2- (2-thienyl)ethy lamino] (2-chlorofeny 1) acetát hydrochlorid
Ve 150 ml methanolu se za chlazení rozpustí 8,5 ml (0,15 molu) 96 %ní kyseliny sírové a vzniklý roztok se pak zahřívá 0,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se k roztoku přidá 20 g (0,0678 molu) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofeny Dacetamidu obecného vzorce VII, připraveného postupem popsaným v příkladu 7, a směs se vnese do uzavřeného autoklávu, kde se míchá 5 hodin při teplotě 130 °C, přičemž vnitřní tlak se zvýší na 1,3 MPa. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti (přičemž tlak zůstává v rozmezí 0,1 až 0,2 MPa), methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 100 ml isopropylacetátu a 100 ml vody. Hodnota pH směsi se upraví na 7,5 přikapáváním 60 ml 10 %ního roztoku hydroxidu sodného za chlazení a míchání, přičemž se teplota směsi udržuje na teplotě místnosti. Vzniklé fáze se od sebe oddělí a organická fáze se míchá 10 minut při teplotě 40 až 50 °C se 60 ml 3 %ního vodného roztoku kyseliny maleinové, načež se vzniklé dvě fáze opět od sebe oddělí. Po reextrahování vodného roztoku kyseliny maleinové 30 ml isopropy1acetátu se organické fáze spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří na polovinu svého objemu. Po přidání 5 ml koncentrované10
ho roztoku kyseliny chlorovodíkové se produkt vyloučí v podobě olejovité kapaliny, která během několika minut zkrystaluje. Produkt se ochladí na teplotu 0 až +5 °C a po 2 hodinách se krystaly odfiltrují, pronryjí malým množstvím isopropylacetátu a vysuší. Výtěžek činí 19,4 g (82,5 %), teplota tání je v rozmezí 177 až 178 °C. Jakost produktu je shodná s jakostí produktu získaného v příkladu 9.
Příklad 11
Methyl J2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetát hydrobromid
Opakuje se postup popsaný v příkladu 9; vzniklý methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetát se rozpustí v 50 ml isopropylacetátu a ke vzniklému rottoku se přidá 8 ml 62 %ního vodného roztoku bromovodíku. Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Během této doby produkt krystaluje. Vzniklé krystaly se odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 10 ml isopropylacetátu a vysuší. Výtěžek činí 32,5 g (83 %), teplota tání je v rozmezí 164 až 165 °C. Produkt se identifikuje elementární analýzou, ^H-NMR analýzou a IČ.
Příklad 12
Methyl (2-chlorofenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl) acetát hydrochlorid hydrát
Ke 28,4 g (0,082 molu) hydrochloridu methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetátu, připraveného postupem podle příkladu 9 nebo 10, se přidá 50 ml 1,2-dichlorethanu a roztok T,5 g (0,09 molu) hydrogenuhličinatu sodného ve 100 ml vody. Směs se intenzivně míchá, vzniklé fáze se oddělí od sebe, vodná fáze se dvakrát promyje vždy 30 ml 1,2-dichlorethanu, spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbylých 25 g materiálu (acetátová báze) se rozpustí v 90 ml kyseliny mravenčí, ke vzniklému roztoku se při dají 4 g (0.13 molu) paraformaldehydu a směs se míchá 20 minut při teplotě 50 °C. Hlavní podíl kyseliny mravenčí se pak oddesti• · • ·
- 11 luje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml vody se 100 ml 1,2-dichlorethanu. Vzniklé fáze se od sebe oddělí, vodná fáze se opět extrahuje 30 ml 1,2-dichlorethanu. Spojené organické fáze se důkladně protřepou 100 ml 5: %ního roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vzniklé fáze se od sebe oddělí a organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 45 ml acetonu a k roztoku se za chlazení přidá 6,5 ml (0,077 molu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 5 až 10 °C. Produkt pomalu krystaluje.
Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 až 10 °C, načež se krystaly odfiltrují, promyjí dvakrát vždy 10 ml acetonu a vysuší. Výtěžek činí 26,7 g (30,8 g představuje theoretickou hodnotu), teplota tání je v rozmezí 138 až 140 °C (údaje z literatury: 130 až 140 °C) Produkt se identifikuje elementární analýzou, ^H-NMR analýzou,
IČ spektrem a stanovením teploty tání.
Příklad 13
Levotočivý [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetonitril hydrochlorid g (0,036 molu) racemického Q2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetonitrilu (sloučenina I) se rozpustí v 15 ml acetonu, k roztoku se přidá 10 g (0,043 molu) kyseliny (lR)-(-)kafr-10-sulfonové a 0,5 ml (0,013 molu) kyseliny mravenčí, směs se zahřeje na teplotu 50 až 55 °C, načež se po 1 až 2 minutách ochladí na teplotu místnosti. Postupně se vyloučí sůl vzniklá z pravotočivého enantiomerů výchozí sloučeniny a z (IR)-(-)-kafΓΙΟ sulfonové kyseliny, v opticky mírně nečisté podobě. Vzniklé k ystaly se oddělí filtrací. K matečnému louhu se přidá 7 ml methylacetátu obsahujících 10 % chlorovodíku nebo se vnese vypočtené množství suchého plynného chlorovodíku. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší. Výtěžek činí 2,5 g, [a]p2 s -43 0 (e = 1, rnethanol). Výtěžek odpovídá 43 %, vztaženo na obsah levotočiného enantiomerů výchozího materiálu.
Po překrystalování z ethanolu: £ a]p2 «· -48 0 (© =1, methanol), teplota tání 151 až 152 °C (za rozkladu). Optická čistota větší než 98 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Produkt je identifikován elementární analýzou, ^H-NMR analýzou a IČ spektrem.
Příklad 14
Pravotočiný [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetonitril hydrochlorid
Opakuje se postup popsaný v předchozím příkladě, avšak jako štěpící kyseliny se použije kyseliny (lS)-(+)-kafr-10-sulfonové^ Získá se 2,5 g produktu, [a)^2 = + 43 0 (c = 1, methanol), což odpovídá 43 %, vztaženo na obsah pravotočivého enantio meru ve výchozím materiálu. Po překrystalování z ethanolu: [α]β = + 48 0 (c· = 1, methanol), teplota tání v rozmezí 151 až 152 °C (za rozkladu). Optická čistota větší než 98 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Příklad 15
Pravotočivý [2-(2-thienyl)ethylamino] (2-chlorofenyDacetamid;
11,8 g (0,037 molu) levotočivého hydrochloridu [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlořofenyl)acetonitrilu se suspenduje ve 100 ml methylacetátu a při teplotě místnosti se do této suspenze zavede 9,5 g suchého plynného chlorovodíku. Pak se přidá 3,6 g (0,113 molu) methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti, až do úplného proběhnutí reakce (6 hodin). Vyloučená krystalická hydrochloridová sůl produktu se pak odfiltruje, suspenduje ve vodě a za míchání zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Vyloučené bílé krystaly surového produktu se odfiltrují, vysuší a překrystalují z ethanolu.
Výtěžek: 5 g, La]22 = + 63 0 (c = 1, methanol), teplota tání v rozmezí 122 až 124 °C. Výtěžek odpovídá 46 % theorie. Optická čistota je 97 %.
Produkt byl identifikován elementární analýzou, IČ spektrem a %-NMR analýzou.
• · « ·
- 13 Příklad 16
Právo točivý [ 2- (2-thienyl) ethy lamino] (2-chlorof enyl) acetamidi g (0,129 molu) Eacetnického [ 2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenylíacetamidu se při teplotě 50 °C rozpustí vo 380 ml isopropanolu obsahujících 0 až 0,4, výhodně 0,2 % vody a k tomuto roztoku se při teplotě 50 °C přidá roztok 10,6 g (0,071 molu) L(+)-kyseliny vinné ve 230 ml isopropanolu obsahujících 0 až 0,4 %, výhodně 0,2 % vody. Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě 50 °C. Vyloučí se hustá bílá sraženina. K této směsi se přidá 3,4 ml (0,09 molu) kyseliny mravenčí a v míchání še při teplotě 50 °C pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, míchá další hodinu a tuhá fáze se odfiltruje. Vyloučeným materiálem je sůl vytvořená levotočivým enantiomerem výchozího materiálu a kyselinou L(+) vinnou, v opticky mírně nečisté podobě. Výtěžek je 30 g;, teplota tání je po překrystalování z ethanolu v rozmezí 167 až 169 °C. Matečný louh se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek (29 g) se vyjme 200 ml vody a 200 ml 1,2-dichlorethanu a za míchání zneutralizuje 16 g (0,19 m lu) hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklé fáze se od sebe oddělí, vodná vrstva se dvakrát promyje vždy 30 ml 1,2-dichlorethanu a spojené organické vrstvy se extrahují 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výtěžek činí 18 g. Surový produkt se překrystaluje ze 70 ml ethanolu, promyje malým množstvím ethanolu a vysuší. Získá se 12,6 g produktu o teplotě tání v rozmezí 122 až 124 °C.
+69 0 (c - 1, methanol). Výtěžek odpovídá 66,3 % theorie, vztaženo na obsah pravotočiného enantiomeru výchozí sloučeniny. Optická čistota v rozmezí 99 a 100 %, obvykle vyšší než 98 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Produkt byl identifikován elementární analýzou, IČ spektrera a 1h-NMR analýzou.
Zahuštěním filtrátu je možno získat 4 g racemického výchozího materiálu.
Příklad 17
Právotočivý [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetamid • ·
IQ & (0,257 molu) racemického [2-(2-thienyl)ethylamin©](2-chlorofeny Dacetamidu se při teplotě 50 °C rozpustí v 1200 ml isopropanolu obsahujícího 0,2 % vody a k tomuto roztoku se přidá 21,2 g (0,141 molu) kyseliny L(+)-vinné a 8,3’ g (0,18 molu) kyseliny mravenčí. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 50 °C, přičemž se vyloučí hustá bílá sraženina. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti během 1 hodiny a míchá další 2 hodiny. Vyloučená tuhá fáze se odfiltruje.
Vyloučeným materiálem je sůl vytvořená levotočivým enantiomerem výchozí sloučeniny a kyselinou L(+)vinnou v opticky mírně nečisté podobě. Výtěžek činí 57 g, teplota tání je v rozmezí 167 až 169 °C po překrystalování z ethanolu.
Po odfiltrování zvěděného tuhého materiálu se do filtrátu přivede 5,2 g (0,141 molu) plynného chlorovodíku, čímž se vyloučí hydrochloridová sůl produktu. Vyloučené bílé krystaly se odfiltrují a vysuší. Výtěžek je 41,7 g. Získaná opticky mírně nečistá sůl se vyjme 100 ml ethanolu a postupně se k uvolnění volné báze přidá 5,3 g· (0,13 molu) hydroxidu sodného rozpuštěného v 70 ml ethanolu. Vzniklý produkt obsahující malé množství chloridu sodného se odfiltruje a promyje destilovanou vodou. Po vysušení činí výtěžek 27,7 g:, což odpovídá 73 % obsahu pravotočivého enenatiomeru ve výchozí sloučenině. Teplote tání je v rozmezí 122 až 124 °C, [ a]=+69 0 (c = 1, methanol).
Po odpaření ethanolického filtrátu do sucha a vyjmutí zbytku vodou se získá 9 g racemické výchozí sloučeniny.
Příklad 18
Pravotočivý methyl [ 2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetát hydrochlorid
Ve 40 ml methanolu se za chlazení rozpustí 11,5 ml (0,215 molu) 100 %ní kyseliny sírové. Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut, načež se po ochlazení na teplotu místnosti přidá 12,4 g (P,042 molu) pravotočivého [2-(2-thienyl)ethylamino] (2-chlorofenyDacetamidu a směs se zahřívá 6 až 7 hodin pod zpětným chladičem, až do úplného proběhnutí reakce. Pak se za sníže• · · · « · · · · • · ·· · · · · · ·· · • · · · · · · · · • ···· ···♦·· • · · · · · · · · ··· ··· ·« ··· ·· ·»
- 15:
ného tlaku oddestiluje methanol, ke zbytku se přidá 75 ml 1,2dichlorethanu a 75 ml vody, směs se intenzivně protřepe a vzniklé fáze se od sebe oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml 1,2-dichlorethanu a spojené organické fáze se extrahují 50 ml 5 %ního roztoku hydroxidu sodného a pak 50 ml vody, načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Vysušený materiál se odfiltruje, promyje 1,2-d ichlorethanem a vysuší. Výtěžek činí 12,1 g, teplota tání je v rozmezí 185 až 186 °C (za rozkladu).
s + 107 °. Výtěžek odpovídá 83 % theorie. Optická čistota je obvykle 99 až 100 %.
Produkt byl identifikován elementární analýzou, IČ spektrem a ^H-NMR analýzou.
Příklad 19
Pravotočivý methyl a-(2-thienylethylamino)(2-chlorofenyl)acetát rozštěpením racemátu
a) 175: g hydrochloridové sole sloučeniny obecného vzorce VIII, kde X znamená atom chloru, se rozpustí ve směsi 0,75 litru dichlormethanu a 0,25 litru vody, a ke vzniklému roztoku se postup ně přidá 45 g hydrogenuhličitanu sodného. Po promíchání se organická fáze oddělí dekantací. Obvyklým postupem se získá aminoester, který se pak rozpustí v 850 ml acetonu a ke vzniklému roz toku se přidá 87 g kyseliny (+)-kafr-10-sulfonové. Siněs se udržuje při teplotě místnosti 12 hodin a vyloučená sraženina se odfiltruje. Tím se získá 146,5 g kafrsulfonátu, [a]22= 51,7 0 (c = 1, methanol). Tento kafrsulfonát se suspen uje v 700 ml acetonu za zahřívání pod zpětným chladičem, a k dosažení úplného rozpuštění se přidá 300 ml methylethylketonu. Směs se ponechá zchladnout na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se oddělí a při teplotě místnosti se k ní přidá 500 ml acetonu a 300 ml methylethylketonu. Tím se získá 95 g; (+)-kafrsulfonátu vyráběné sloučeniny a teplotě tání 95 °C, C<x]q2= + 82 0 (c = 1, methanol).
bj 33,5 g hydrochloridové sole sloučeniny obecného vzorce VIII, kde X znamená atom chloru, a 14,6 g kyseliny (+)-vinné se míchá v 500 ml isopropanolu, zahřeje na teplotu 50 °C a pak ponechá stát při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se oddělí a čty• · řikrát překrystaluje z isopropanolu. Tím se získá (+)vinnan požadovaného pravotočivého produktu o teplotě tání 105 °C.
Specifická otáčivost aminu je [ά]^2 » +99,76 0 (c-l, methanol).
Příklad 20
Levotočivý methylester kyseliny a-(2-thieny3ethylamino)(2-chlorofenyl) octové rozštěpením racemátu
100 g hydrochloridů racemátu sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém X znamená atom chloru, a 30 g hydrogenuhličitanu sodného se vnese do 500 ml dichlormethanu a 200 ml vody. Po promíchání se vzniklá organická fáze oddělí dekantací a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 800 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 53,3 g kyseliny (-)-kafr-10-sulfonové. Reakční směs se ponechá 12 hodin stát při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se oddělí a suspenduje ve 300 ml acetonu. Nerozpustná tuhá sraženina se nechá vykrystalovat ze směsi 600 ml acetonu se 160 ml methylethylketonu, čímž se získá 52,5 g (-)-kafrsulfonátu požadovaného produktu o teplotě tání 95 °C, (α]β2= -82 0 (© =1, methanol).
Příklad 21
Hydrochloridová sůl methylesteru kyseliny (+)-(S)-(2-chlorofenyl) 6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)octové g (0,017 molu) hydrochloridů pravotočivého methyl [2(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetátu se suspenduje v 6,7 ml 38 %ního vodného roztoku formalínu a suspenze se za míchání zahřívá při teplotě 60 °C. Zahříváním vzniklý roztok se míchá 30 minut při této teplotě až do úplného proběhnutí reakce. Pak se reakční směs zředí 100 ml 1,2-dichlorethanu a 150 ml vody, a po důkladném protřepání se vzniklé fáze od sebe oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 30 ml 1,2-dichlorethanu;. Po spojení organických fází se tyto extrahují 100 ml vody a vysuší bezvodým síranem sodným, načež se přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6 g zbytku, který se rozpustí ve 30 ml diethyletheru, a do vzniklé ho roztoku se za chlazení
zavede· 0,6 g suchého plynného chlorovodíku při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a vysuší. Výtěžek činí 5,5 g, což odpovídá 90,1 % theorie, teplota tání je v rozmezí 130 až 132 °C', = + 60 °, Optická čistota: 99 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Příklad 22
a) (-)-kafrsulfonan methylesteru kyseliny (+)-(2-chlorofenyl)-(6,7dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)octové g (0,0994 molu) methylesteru kyseliny (2-chlorofenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)octové se rozpustí ve 150 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 9,95 g (0,0397 molu) monohydrátu levotočivé kyseliny 10-kafrsulfonové. Homogenní reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti, a po 48 hodinách se začnou vylučovat první krystaly. Směs se pak odpaří na objem 50 ml a ponechá 24 stát při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší. Pak se krystaly znavu rozpustí ve velmi malém množství (50 ml) horkého acetonu a po ochlazení se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší. Tím se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 165 °G ve výtěžku 88 % theorie.
= + 24 0 (c ~ 1,68 g/100 ml; methanol)
b) Methylester kyseliny (+)-(2-chlorofenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-y1)octové
K suspenzi 200 g (-)-kafrsulfonátu methylesteru kyseliny (+)-(2-chlorofeny1)-(6,7-dihydro-4H-thieno[ 3,2-c]pyridin-5-yl)octové v 800 ml dichlormethanu se přidá 800 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po promíchání se organická fáze oddělí dekantaci, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Methylester kyseliny (+)-(2-chlorefeny1)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2c;]pyridin-5-y Doctové se získá jako roztok v 800 ml dichloromethanu. Po míchání se organická fáze oddělí dekantaci, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
Methylester kyseliny (+)-(2-chlorofenyl)(6,7-ďihydro-4H-thieno[3,2e:]pyridin-5-yl)octové se získá v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.
®í Hydrogensulfát methylesteru kyseliny (+)-(2-chlorofeny1)(6,7dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ocotové
Zbytek získaný v předchozím příkladu se rozpustí v 5Ό0 ml ledově chladného acetonu a ke vzniklému roztoku se přikape 20,7 ml koncentrované kyseliny sírové (93,64 %ní o hustotě 1,83). Vylou čená sraženina se odfiltruje, promyje 1000 ml acetonu a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně. Získá se 139 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podobě bílých krystalů o teplotě tání 184 °C; [α]β2 = + 55,1 0 (c a 1,891 g/100 ml; methanol).
Claims (4)
1. Způsob přípravy farmakologicky účinných racemických nebo opticky aktivních sloučenin obecného vzorce VI ve kterém X znamená atom halogenu, nebo jejich solí, vyznačující se t í m , že se racemická nebo opticky aktivní nová sloučenina obecného vzorce VII (VII), ve kterém X znamená atom halogenu, se přemění v racemickou nebo opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce VIII
4 4 4 4
(VIII), ve kterém X znamená atom halogenu, a popřípadě se vzniklé racemické sloučeniny obecného vzorce VIII rozštěpí ve své opticky aktivní isomery a pak se uzavřením kruhu známým postupe sloučeniny obecného vzorce VIII přemění v racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce VI, a popřípadě se racemické sloučeniny obecného vzorce VI rozštěpí se své optické isomery a/nebo se přemění ve své sole, a/nebo se tyto racemické nebo opticky aktivní sloučeniny uvolní ze svých solí.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X znamená atom halogenu, přemění methanolem v přítomnosti methylhydrogensulfátu ve sloučeniny obecného vzorce VIII.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se uvedená přeměna provádí při teplotě v rozmezí 50 °G až 150 °C.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující s e t í m , že se sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X znamená atom chloru, přemění ve sloučeninu obecného vzorce VIII, ve kterém X znamená atom chloru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ393999A3 true CZ393999A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ292820B6 CZ292820B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=90014236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993939A CZ292820B6 (cs) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180793B1 (cs) |
| EP (1) | EP0981529B1 (cs) |
| KR (1) | KR100428238B1 (cs) |
| CN (1) | CN1109036C (cs) |
| AR (1) | AR014349A1 (cs) |
| AT (1) | ATE212025T1 (cs) |
| AU (1) | AU735702B2 (cs) |
| BR (1) | BR9809112B1 (cs) |
| CA (1) | CA2289623C (cs) |
| CO (1) | CO4950564A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292820B6 (cs) |
| DE (1) | DE69803176T2 (cs) |
| DK (1) | DK0981529T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2487A1 (cs) |
| EE (1) | EE03925B1 (cs) |
| EG (1) | EG21973A (cs) |
| ES (1) | ES2172141T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980240B1 (cs) |
| HU (1) | HU222283B1 (cs) |
| ID (1) | ID23018A (cs) |
| IL (1) | IL132774A0 (cs) |
| IS (1) | IS1883B (cs) |
| ME (1) | ME01636B (cs) |
| MY (1) | MY121299A (cs) |
| NO (1) | NO325419B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501577A (cs) |
| PL (1) | PL194859B1 (cs) |
| PT (1) | PT981529E (cs) |
| RS (1) | RS49626B (cs) |
| RU (1) | RU2172315C1 (cs) |
| SA (1) | SA98190583B1 (cs) |
| SK (1) | SK283700B6 (cs) |
| TR (1) | TR199902783T2 (cs) |
| TW (1) | TW552263B (cs) |
| UA (1) | UA66359C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998051689A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA983921B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| HU226421B1 (en) | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| IN191030B (cs) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| RU2231527C1 (ru) * | 2003-02-19 | 2004-06-27 | Кубанский государственный технологический университет | Замещенные 3-(1н)-1-пирролил)тиено[2,3-b]пиридины, проявляющие рострегулирующую и антистрессовую активность |
| US20060100231A1 (en) * | 2003-03-10 | 2006-05-11 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| US7872019B2 (en) | 2003-03-12 | 2011-01-18 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (S)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| PL1680430T3 (pl) | 2003-11-03 | 2010-06-30 | Cadila Healthcare Ltd | Sposoby wytwarzania postaci i (s)-(+)-wodorosiarczanu klopidogrelu |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| RU2328501C1 (ru) * | 2004-04-09 | 2008-07-10 | Ханми Фарм. Ко., ЛТД | Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция |
| PT1589019E (pt) * | 2004-04-20 | 2008-10-08 | Ratiopharm Gmbh | Processo estereosselectivo para a preparação de clopidogrel |
| EP1704152A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| MX2007010267A (es) * | 2005-02-24 | 2007-09-11 | Teva Pharma | Base de clopidogrel adecuada para formulacion farmaceutica y preparacion de ella. |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| RU2008146758A (ru) * | 2006-04-27 | 2010-06-10 | Инд-Свифт Лэборетриз Лимитед (In) | Способ получения полиморфных форм клопидогрела гидросульфата |
| CA2655844A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| DK2064217T3 (da) | 2006-09-04 | 2011-05-09 | Ranbaxy Lab Ltd | Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| CN102186858A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-09-14 | 桑多斯股份公司 | 制备s-氯吡格雷的方法 |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101544655B (zh) * | 2009-05-05 | 2012-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 |
| CN101863899B (zh) * | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 常州制药厂有限公司 | 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法 |
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700885A patent/HU222283B1/hu active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-06 HR HR980240A patent/HRP980240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 ZA ZA983921A patent/ZA983921B/xx unknown
- 1998-05-11 EE EEP199900488A patent/EE03925B1/xx unknown
- 1998-05-11 EP EP98921670A patent/EP0981529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 CA CA002289623A patent/CA2289623C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 SK SK1516-99A patent/SK283700B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 BR BRPI9809112-3A patent/BR9809112B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 NZ NZ501577A patent/NZ501577A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 IL IL13277498A patent/IL132774A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 DE DE69803176T patent/DE69803176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 ES ES98921670T patent/ES2172141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 US US09/423,549 patent/US6180793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 AU AU74448/98A patent/AU735702B2/en not_active Expired
- 1998-05-11 PL PL336693A patent/PL194859B1/pl unknown
- 1998-05-11 AT AT98921670T patent/ATE212025T1/de active
- 1998-05-11 DK DK98921670T patent/DK0981529T3/da active
- 1998-05-11 PT PT98921670T patent/PT981529E/pt unknown
- 1998-05-11 ME MEP-1999-587A patent/ME01636B/me unknown
- 1998-05-11 CN CN98805036A patent/CN1109036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 KR KR10-1999-7010466A patent/KR100428238B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 RU RU99126506/04A patent/RU2172315C1/ru active
- 1998-05-11 RS YUP-587/99A patent/RS49626B/sr unknown
- 1998-05-11 TR TR1999/02783T patent/TR199902783T2/xx unknown
- 1998-05-11 CZ CZ19993939A patent/CZ292820B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000048 patent/WO1998051689A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-12 MY MYPI98002116A patent/MY121299A/en unknown
- 1998-05-12 DZ DZ980098A patent/DZ2487A1/xx active
- 1998-05-12 EG EG52098A patent/EG21973A/xx active
- 1998-05-13 AR ARP980102220A patent/AR014349A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-13 CO CO98026855A patent/CO4950564A1/es unknown
- 1998-06-12 TW TW087109424A patent/TW552263B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190583A patent/SA98190583B1/ar unknown
- 1998-11-05 UA UA99126785A patent/UA66359C2/uk unknown
- 1998-11-05 ID IDW991592A patent/ID23018A/id unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5244A patent/IS1883B/is unknown
- 1999-11-12 NO NO19995533A patent/NO325419B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ393999A3 (cs) | Způsob přípravy farmaceuticky účinné látky | |
| EP0981524B1 (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| HK1027350B (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010434A (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| MXPA01004644A (en) | Process for racemization |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180511 |