CZ292820B6 - Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů - Google Patents
Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292820B6 CZ292820B6 CZ19993939A CZ393999A CZ292820B6 CZ 292820 B6 CZ292820 B6 CZ 292820B6 CZ 19993939 A CZ19993939 A CZ 19993939A CZ 393999 A CZ393999 A CZ 393999A CZ 292820 B6 CZ292820 B6 CZ 292820B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- racemic
- optically active
- compound
- formula
- mol
- Prior art date
Links
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims abstract description 8
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 0 *c1c(C=O)cccc1 Chemical compound *c1c(C=O)cccc1 0.000 description 5
- JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 6,7-dihydro-4H-thieno [ 3,2-c] pyridin-5-yl Chemical group 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOIIUFQHXVOEOM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid;(7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1Cl SOIIUFQHXVOEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1Cl XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=CS1 ZZLKPFGLOQUCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SAIOIAGNFPMRHM-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(=O)Oc1ccccc1Cl Chemical compound Cl.CC(=O)Oc1ccccc1Cl SAIOIAGNFPMRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- YIZNRCRBOVTHFI-UHFFFAOYSA-N N=CCCc1ccc[s]1 Chemical compound N=CCCc1ccc[s]1 YIZNRCRBOVTHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- ZAQRIDPUFKWJDQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC(O)=O ZAQRIDPUFKWJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N clopidogrel carboxylic acid Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1Cl DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- KNVQTRVKSOEHPU-UHFFFAOYSA-N o-Chloroacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl KNVQTRVKSOEHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů, tedy racemického nebo opticky aktivního methylesteru substituované kyseliny octové obecného vzorce VI, ve kterém X znamená atom halogenu, a jeho solí, při kterém se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém X znamená atom halogenu, přemění působením methanolu v přítomnosti methylhydrogensulfátu v racemickou nebo opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce VIII, ve kterém X znamená atom halogenu, a vzniklá sloučenina obecného vzorce VIII se pak rozloží ve své opticky aktivní izomery, načež se sloučenina obecného vzorce VIII přemění uzavřením kruhu známým postupem, v racemickou nebo opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce VI, a vzniklá racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce VI se popřípadě rozloží ve své optické izomery a/nebo se přemění ve své soli a/nebo se tato racemická nebo opticky aktivní sloučenina uvolní ze svých solí.ŕ
Description
Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy clopidogrelu obecného vzorce VI, ve kterém X znamená atom halogenu.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že methyl (2-halogenfenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetáty a jejich soli mohou být úspěšně použity jako léky, v prvé řadě díky svému inhibičnímu účinku na shlukování krevních destiček a svému antitrombotickému účinku. Obzvláště výhodným 15 představitelem těchto sloučenin, který lze znázornit obecným vzorcem VI, ve kterém X znamená atom chloru, je pravotočivý methyl (+)-[(S)-(2-chlorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetát hydrogen sulfát] s mezinárodně nechráněným názvem (INN) clopidogrel (evropská patentová přihláška EP 099802).
Příprava clopidogrelu obecného vzorce VI, ve kterém X znamená atom halogenu, ve velkém měřítku byla dříve proveditelná pouze přes deriváty kyseliny α-halogenofenyloctové, působící silné slzení a dráždění sliznice, s nimiž se během výroby jen obtížně manipuluje a které jsou škodlivé s hlediska zdraví a vlivu na okolní prostředí (evropské patentové přihlášky EP 099802, 0420760, 0466569). Nadto jsou jejich výtěžky, dosahované při známých postupech přípravy 25 značné nízké.
Podstata vynálezu
Podnětem k vynálezu byla snaha, vyhnout se použití nepříjemných meziproduktů (například použití kyseliny a-brom-(2-chlorfenyl)octové a jejího methylesteru) a zvýšit při syntéze podstatnou měrou výtěžek sloučenin obecného vzorce VI.
Poněvadž při syntéze podle vynálezu je každý meziprodukt chirální sloučenina, je při přípravě 35 opticky aktivního konečného produktu, jak oje například clopidogrel, možno použít - počínaje prvním stupněm syntézy - jako meziproduktů opticky aktivních sloučenin. Ekonomickou výhodou této metody je mezi jiným okolnost, že při ní nevzniká nechtěný izomer.
Bylo zjištěno, že tím, že se sloučeniny obecného vzorce VI připraví podle reakčního schématu 1, 40 je možno se vyhnout použití nepříjemných meziproduktů a nadto se při syntéze dosáhne mnohem vyššího výtěžku.
Předmětem vynálezu je třetí úsek reakčního schématu 1. Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce VI se připraví buď z opticky aktivních sloučenin obecného vzorce VII nebo tak, že se 45 vyjde z opticky aktivních meziproduktů získaných rozštěpením meziproduktů obecného vzorce
VIII nebo rozštěpením racemických sloučenin obecného vzorce VI.
Podle vynálezu se racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém X znamená atom halogenu, přemění v racemickou nebo optiky aktivní sloučeninu obecného vzorce 50 Vili, ve kterém X znamená atom halogenu, a vzniklá racemická sloučenina obecného vzorce VIII se popřípadě rozštěpí ve své opticky aktivní izomery, načež se uzavřením kruhu podle známého postupu sloučeniny obecného vzorce VIII přemění v racemickou nebo opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce VI, a popřípadě se racemické sloučeniny obecného vzorce VI rozštěpení ve své opticky aktivní izomery a/nebo se přemění ve své soli, a/nebo se racemické 55 nebo opticky aktivní sloučeniny uvolní ze svých solí.
-1 CZ 282820 B6
Výhodně se sloučeniny obecného vzorce VII nechají reagovat s methanolem v přítomnosti methylhydrogensulfátu. Reakce se může provádět též za tlaku, výhodně v rozmezí 0,5 až 2 MPa. Nejvýhodnější teplotní rozmezí je mezi 50 °C a 150 °C. Methylhydrogensulfát se připraví 5 v reakční nádobě za refluxování methanolu a kyseliny sírové.
Uzavření kruhu u vzniklých sloučenin obecného vzorce VII se provádí známým postupem. Štěpení známých racemických meziproduktů obecného vzorce VII nebo racemických sloučenin obecného vzorce VI se provádí známým postupem pro štěpení sloučenin, jímž se získají opticky 10 aktivní sloučeniny obecného vzorce VI.
Příprava výchozích sloučenin použitých při způsobu podle vynálezu je blíže osvětlena v příkladech provedení. Výchozí látky' uvedené ve schématu 1 jsou komerčně dostupné, a syntézy sloučeniny vzorce lije popsána například ve francouzské patentové přihlášce FR 2608607.
Další podrobnosti vynálezu jsou ilustrovány dále uvedenými příklady provedení vynálezu, které však nikterak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitril
104 g (1 mol) hydrogensiřičitanu se rozpustí ve směsi 900 ml vody s 250 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 140,6 g o-chlorbenzaldehydu. Po několika málo minutách v podobě bílých krystalů, přičemž se teplota zvýší na 40 °C. Po 1 hodině míchání se přidá 127,2 g (1 mol) 30 2-(2-thienyl)ethylaminu a reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě 50 °C. Během této doby se krystalický adukt aldehydu s hydrogensiřičitanem přemění volejovitou kapalinu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, načež se přidá roztok 49 g (1 mol) kyanidu sodného ve 100 ml vody. Během tohoto přídavku se teplota reakční směsi zvýší na 40 °C. Reakční směs se pak míchá při teplotě 60 °C tak dlouho, až reakce proběhne úplně (1 hodinu). 35 Olejovitá organická fáze se pak extrahuje 400 ml 1,2-dichlorethanu, dvakrát promyje vodou vždy
200 ml až do úplného odstranění kyanidu a stopy 2-(2-thienyl)ethylaminu se odstraní zpracováním 100 ml 3% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dichlorethanová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbývající rychle krystalující olejovitá kapalina tvoří reakční produkt. Výtěžek činí 260 g (94 %), teplota tání je v rozmezí 40 až 41 °C. Produkt je 40 identifikován elementární analýzou, 'H-nukleámí magnetickou rezonanční analýzou alC spektrem.
Příklad 2 [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitril
9,8 g (0,2 mol) kyanidu sodného se rozpustí v 70 ml vody a k roztoku se přidá nejprve 32,8 g (0,2 mol) hydrochloridu 2-(2-thienyl)ethylaminu a pak, během několika málo minut, roztok 50 28,2 g (0,2 mol) o-chlorobenzaldehydu ve 30 ml ethanolu, přičemž teplota reakční směsi vzroste na 45 °C. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu místnosti a zředí 50 ml vody. Vzniklý olejovitý produkt se extrahuje 100 ml 1,2-dichlorethanu, organická fáze se dvakrát promyje vždy 50 ml vody do odstranění kyanidu a stopy 2-(2-thienyl)ethylaminu se odstraní zpracováním 20 ml 3% roztoku kyseliny chlorovodíkové. 55 Zbývající rychle krystalující olejovitá fáze tvoří reakční produkt. Výtěžek činí 52 g (94 %),
-2CZ 282820 B6 teplota tání je v rozmezí 40 až 41 °C. Identifikace produktu je tatáž jako v příkladu 1. Jakost produktu je shodná s jakostí produktu připraveného podle příkladu 1.
Příklad 3 [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitril hydrochlorid
276,7 g (1 mol) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitrilu, připraveného podle příkladu 1 nebo 2, se rozpustí v 600 ml ethanolu a k roztoku se přidá 600 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Během několika málo minut se vyloučí bílé krystaly, které se po odfiltrování promyjí nejprve 60 ml 1 : 1 směsi 10% kyseliny chlorovodíkové sethanolem, pak acetonem, načež se vysuší. Získá se 305 g (97,4 %) produktu o teplotě tání v rozmezí 153 až 154 °C, který se identifikuje elementární analýzou, ’Η-nukleámí magnetickou rezonanční analýzou a IČ spektrem.
Příklad 4 [2-(2-thienyl)ethyIamino](2-chlorfenyl)acetonitril hydrobromid
13,8 g (0,05 mol) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitrilu, připraveného podle příkladu 1 nebo 2, se rozpustí ve 30 ml ethanolu, k roztoku se přidá 40 ml 20% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové. Produkt, který vykrystaluje během několika málo minut, se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Výtěžek činí 14 g (78,2%), teplota tání je v rozmezí 144 až 145 °C. Produkt je identifikován elementární analýzou, ’Η-nukleámí magnetickou rezonanční analýzou a IČ spektrem.
Příklad 5 [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chiorfenyl)acetamid hydrochlorid
Do 1200 ml methylacetátu se přidá 204 g (5,6 mol) plynného chlorovodíku při teplotě 15 až 25 °C, a ke vzniklému roztoku s přidá 221,4 g (0,8 mol) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitrilu vzorce I, připraveného podle příkladu 1, a 48 ml (1,2 mol) methanolu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě 20 až 25 °C. V průběhu reakce se v podobě bílých krystalů vyloučí nejprve hydrochlorid výchozího „nitrilů“ a postupně pak hydrochlorid výsledného „acetamidu“. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí methylacetátem a vysuší. Výtěžek činí 249 g (94 %), teplota tání je v rozmezí 231 až 232 °C.
Identifikace produktu se provádí elementární analýzou, ’Η-nukleámí magnetickou rezonanční analýzou a IC spektrem.
Příklad 6 [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamid
Do 700 ml ethylacetátu se při teplotě 0 až 10 °C přivede 109,8 g (3 mol) plynného chlorovodíku a ke vzniklému roztoku se přidá roztok 83 g (0,3 mol) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitrilu vzorce I, připraveného podle příkladu 1 nebo 2, a 15 ml (0,37 mol) methanolu. Vzniklá směs se pomalu během 20 minut zahřeje na teplotu 45 až 50 °C. Pak se při teplotě 45 až 50 °C reakční směs zahřívá 4 hodiny, vyloučený krystalický produkt se při teplotě místnosti
-3CZ 282820 B6 odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Získá se 90,4 g (91 %) produktu o teplotě tání 231 až 232 °C. Jakost vzniklého produktu je shodná s jakostí produktu připraveného podle příkladu 5.
Příklad 7 [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetamid
Do 170 ml vody se vnese 24,8 g (0,075 mol) hydrochloridu [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamidu, připraveného postupem podle příkladu 5 nebo 6, načež se za mírného chlazení přidá 30 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 170 ml 1,2-dichlorethanu. Vzniklé fáze se od sebe oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml 1,2-dichlorethanu. Spojené organické fáze se odpaří za sníženého tlaku, Čímž se získá 22 g rychle krystalizující olejové kapaliny. Surový produkt se překiystaluje z 80 ml izopropylacetátu. Výtěžek činí 19,5 g krystalické fáze vzorce VII, což odpovídá 88,2 %. Teplota tání 90 až 92 °C. Identifikace produktu se provádí elementární analýzou, 'H-NMR analýzou a IČ spektrem.
Příklad 8 [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamid hydrobromid
14,7 g (0,05 mol) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetamidu, připraveného postupem podle příkladu 7, se rozpustí ve 150 ml acetonu. Ke vzniklému roztoku se přidají 4 ml 60% vodného roztoku bromovodíku a vyloučené bílé krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší. Produkt se identifikuje elementární analýzou, *H-ŇMR analýzou a IČ spektrem.
Příklad 9
Methyl[2-(2-trienyI)ethylamino](2-chlorofenyl)acetát hydrochlorid
21,5 ml (0,4 mol) 100% kyseliny sírové se za chlazení rozpustí ve 100 ml methanolu; vzniklý roztok se zahřívá 0,5 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 33,1 g (0,1 mol) hydrochloridu [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamidu, připraveného postupem popsaným v příkladu 5. Vzniklá směs se pak zahřívá 10 hodin pod zpětným chladičem. Pak se oddestiluje methanol za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 150 ml 1,2-dichlorethanu a 150 ml vody. Protřepáním se od sebe oddělí vzniklé dvě fáze. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 30 ml 1,2-dichlorethanu, spojené organické vrstvy se promyjí 80 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a pak vodou, načež se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 28,5 g olejovitého produktu, kterým je báze vzorce VIII. Tento produkt se rozpustí v 50 ml izopropylacetátu, k roztoku se přidá 7,3 ml (0,087 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Vyloučený produkt se odfiltruje, dvakrát promyje vždy 10 ml izopropylacetátu a vysuší. Výtěžek činí 28,4 g (82 %), teplota tání je v rozmezí 177 až 178 °C. Identifikace produktu se provádí elementární analýzou, 1 H-NMR analýzou, MS analýzou a stanovením teploty tání.
Příklad 10
Methyl [2-(2-thienyl)ethylammo](2-chlorfenyl)acetát hydrochlorid
Ve 150 ml methanolu se za chlazení rozpustí 8,5 ml (0,15 ml) 96% kyseliny sírové a vzniklý roztok se pak zahřívá 0,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se
-4CZ 282820 B6 k roztoku přidá 20 g (0,0678 mol) [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamidu obecného vzorce VII, připraveného postupem popsaným v příkladu 7, a směs se vnese do uzavřeného autoklávu, kde se míchá 5 hodin při teplotě 130 °C, přičemž vnitřní tlak se zvýší na 1,3 MPa. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti (přičemž tlak zůstává v rozmezí 0,1 až 0,2 MPa), methanol se oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 100 ml izopropylacetátu a 100 ml vody. Hodnota pH směsi se upraví na 7,5 přikapáváním 60 ml 10% roztoku hydroxidu sodného za chlazení a míchání, přičemž se teplota směsi udržuje na teplotě místnosti. Vzniklé fáze se od sebe oddělí a organická fáze se míchá 10 minut při teplotě 40 až 50 °C se 60 ml 3% vodného roztoku kyseliny maleinové, načež se vzniklé dvě fáze opět od sebe oddělí. Po reextrahování vodného roztoku kyseliny maleinové 30 ml izopropylacetátu se organické fáze spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří na polovinu svého objemu. Po přidání 5 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové se produkt vyloučí v podobě olejovité kapaliny, která během několika minut zkrystaluje. Produkt se ochladí na teplotu 0 až +5 °C a po 2 hodinách se krystaly odfiltrují, promyjí malým množstvím izopropylacetátu a vysuší. Výtěžek činí 19,4 g (82,5 %), teplota tání je v rozmezí 177 až 178 °C. Jakost produktu je shodná s jakostí produktu získaného v příkladu 9.
Příklad 11
Methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetát hydrobromid
Opakuje se postup popsaný v příkladu 9; vzniklý methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetát se rozpustí v 50 ml izopropylacetátu a ke vzniklému roztoku se přidá 8 ml 62% vodného roztoku bromovodíku. Reakční směs se pak míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, během této doby produkt krystaluje. Vzniklé krystaly se odfiltrují, dvakrát promyjí vždy 10 ml izopropylacetátu a vysuší. Výtěžek činí 32,5 (83 %), teplota tání je v rozmezí 164 až 165 °C. Produkt se identifikuje elementární analýzou, ’Η-NMR analýzou a IČ.
Příklad 12
Methyl (2-chlorfenyl)(6,7-dihydro-4H-thienyl[3,2-c]pyridin-5-yl)acetát hydrochlorid hydrát
Ke 28,4 g (0,082 mol) hydrochloridu methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetátu, připraveného postupem podle příkladu 9 nebo 10, se přidá 50 ml 1,2-dichlorethanu a roztok 7,5 g (0,09 mol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml vody. Směs se intenzivně míchá, vzniklé fáze se oddělí od sebe, vodná fáze se dvakrát promyje vždy 30 ml 1,2-dichlorethanu, spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbylých 25 g materiálu (acetátová báze) se rozpustí v 90 ml kyseliny mravenčí, ke vzniklému roztoku se přidají 4g (0,13 mol) paraformaldehydu a směs se míchá 20 minut při teplotě 50 °C. Hlavní podíl kyseliny mravenčí se pak oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml vody se 100 ml 1,2-dichlorethanu. Vzniklé fáze se od sebe oddělí, vodná fáze se opět extrahuje 30 ml 1,2-dichlorethanu. Spojené organické fáze se důkladně protřepou 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vzniklé fáze se od sebe oddělí a organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 45 ml acetonu a k roztoku se za chlazení přidá 6,5 ml (0,077 mol) koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 5 až 10 °C. Produkt pomalu krystaluje. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 až 10 °C, načež se krystaly odfiltrují, promyjí dvakrát vždy 10 ml acetonu a vysuší. Výtěžek činí 26,7 g (30,8 g představuje teoretickou hodnotu), teplota tání je v rozmezí 138 až 140 °C (údaje z literatury: 130 až 140 °C). Produkt se identifikuje elementární analýzou, ’Η-NMR analýzou, IČ spektrem a stanovením teploty tání.
-5CZ 282820 B6
Příklad 13
Levotočivý [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorofenyl)acetonitril hydrochlorid
10 g (0,036 mol) racemického [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitrilu (sloučenina I) se rozpustí v 15 ml acetonu, k roztoku se přidá 10 g (0,043 mol) kyseliny (lR)-(-)-kafr-10sulfonové a 0,5 ml (0,013 mol) kyseliny mravenčí, směs se zahřeje na teplotu 50 až 55 °C, načež se po 1 až 2 minutách ochladí na teplotu místnosti. Postupně se vyloučí sůl vzniklá z pravotočivého enantiomeru výchozí sloučeniny a z (lR)-(-)-kafr-10-sulfonové kyseliny, 10 v opticky mímě nečisté podobně. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací. K matečnému louhu se přidá ml methylacetátu obsahujícího 10 % chlorovodíku nebo se vnese vypočtené množství suchého plynného chlorovodíku. Krystalická sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší. Výtěžek činí 2,5 g, [a]D 22 = -43° (c = 1, methanol). Výtěžek odpovídá 43 %, vztaženo na obsah levotočivého enantiomeru výchozího materiálu.
Po překrystalování zethanolu: [a]D 22 = -48° (c = 1, methanol), teplota tání 151 až 152 °C (za rozkladu). Optická čistota větší než 98 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Produkt je identifikován elementární analýzou, ’Η-NMR analýzou a IČ spektrem.
Příklad 14
Pravotočivý [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitril hydrochlorid
Opakuje se postup popsaný v předchozím příkladě, avšak je štěpící kyseliny se použije kyseliny (lS)-(+)-kafr-10-sulfonové. Získá se 2,5 g produktu, [a]o22 - + 43° (c - 1, methanol), což odpovídá 43 %, vztaženo na obsah pravotočivého enantiomeru ve výchozím materiálu. Po překrystalování z ethanolu: [a]D 22 = +48° (c = 1, methanol), teplota tání v rozmezí 151 až 152 °C 30 (za rozkladu). Optická čistota větší než 98 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Příklad 15
Pravotočivý [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamid ll,8g (0,037 mol) levotočivého hydrochloridu [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetonitrilu se suspenduje ve 100 ml methylacetátu a při teplotě místnosti se do této suspenze zavede 40 9,6 g suchého plynného chlorovodíku. Pak se přidá 3,6 g (0,113 mol) methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti, až do úplného proběhnutí reakce (6 hodin). Vyloučená krystalická hydrochloridová sůl produkt se pak odfiltruje, suspenduje ve vodě a za míchání zneutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Vyloučené bílé krystaly surového produktu se odfiltrují, vysuší a překrystalují z ethanolu.
Výtěžek: 5 g, [a]D 22 = +63° (c = 1, methanol), teplota tání v rozmezí 122 až 124 °C. Výtěžek odpovídá 46 % teorie. Optická čistota je 97 %.
Produkt byl identifikován elementární analýzou, IČ spektrem a ’Η-NMR analýzou.
-6CZ 282820 B6
Příklad 16
Pravotočivý [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamid g (0,129 mol) racemického [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamidu se při teplotě 50 °C rozpustí ve 380 ml izopropanolu obsahujících 0 až 0,4, výhodně 0,2 % vody a k tomuto roztoku se při teplotě 50 °C přidá roztok 10,6 g (0,071 mol) L(+)-kyseliny vinné ve 230 ml izopropanolu obsahujících 0 až 0.4 %, výhodně 0,2 % vody. Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě 50 °C. Vyloučí se hustá bílá sraženina. Ktéto směsi se přidá 3,4 ml (0,09 mol) kyseliny mravenčí a v míchání se při teplotě 50 °C pokračuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, míchá další hodinu a tuhá fáze se odfiltruje. Vyloučeným materiálem je sůl vytvořená levotočivým enantiomerem výchozího materiálu a kyselinou L(+) vinnou, v opticky mírně nečisté podobě. Výtěžek je 30 g, teplota tání je po překrystalování z ethanolu v rozmezí 167 až 169 ~C. Matečný louh se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek (29 g) se vyjme 200 ml vody a 200 ml 1,2-dichlorethanu a za míchání zneutralizuje 16 g (0,19 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklé fáze se od sebe oddělí, vodná vrstva se dvakrát promyje vždy 30 ml 1,2-dichlorethanu a spojené organické vrstvy se extrahují 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Výtěžek činí 18 g. Surový produkt se překrystaluje ze 70 ml ethanolu, promyje malým množstvím ethanolu a vysuší. Získá se 12,6 g produktu o teplotě tání v rozmezí 122 až 124 °C. [a)o22 = +69° (c = 1, methanol). Výtěžek odpovídá 66,3% teorie, vztaženo na obsah pravotočivého enantiomeru výchozí sloučeniny. Optická čistota v rozmezí 99 až 100 %, obvykle vyšší než 98 % (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Produkt byl identifikován elementární analýzou, IČ spektrem a 'H-NMR analýzou.
Zahuštěním filtrátu je možno získat 4 g racemického výchozího materiálu.
Příklad 17
Pravotočivý [2-(2-thienyl)ethylanmino](2-chlorfenyl)acetamid g (0,257 mol) racemického [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamidu se při teplotě 50 °C rozpustí v 1200 ml izopropanolu obsahujícího 0,2% vody a k tomuto roztoku se přidá 21,2 g (0,141 mol) kyseliny L(+)-vinné a 8,3 g (0,18 mol) kyseliny mravenčí. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 50 °C, přičemž se vyloučí hustá bílá sraženina. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti během 1 hodiny a míchá další 2 hodiny. Vyloučená tuhá fáze se odfiltruje.
Vyloučeným materiálem je sůl vytvořená levotočivým enantiomerem výchozí sloučeniny a kyselinou L(+)vinnou v opticky mírně nečisté podobě. Výtěžek činí 57 g, teplota tání je v rozmezí 167 až 169°C po překrystalování z ethanolu.
Po odfiltrování uvedeného tuhého materiálu se do filtrátu přivede 5,2 g (0,141 mol) plynného chlorovodíku, čímž se vyloučí hydrochloridová sůl produktu. Vyloučené bílé krystaly se odfiltrují a vysuší. Výtěžek je 41,7g. Získaná opticky mírně nečistá sůl se vyjme 100 ml ethanolu a postupně se k uvolnění volná báze přidá 5,3 g (0,13 mol) hydroxidu sodného rozpuštěného v 70 ml ethanolu. Vzniklý produkt obsahující malé množství chloridu sodného se odfiltruje a promyje destilovanou vodou. Po vysušení činí výtěžek 27,7 g, což odpovídá 73 % obsahu pravotočivého enantiomeru ve výchozí sloučenině. Teplota tání je v rozmezí 122 až 124 ;C, [a]D 22 = +69° (c = 1, methanol).
CZ 282820 B6
Po odpaření ethanolického filtrátu do sucha a vyjmutí zbytku vodou se získá 9 g racemické výchozí sloučeniny.
Příklad 18
Pravotočivý methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetát hydrochlorid
Ve 40 ml methanolu se za chlazení rozpustí 11,5 ml (0,215 mol) 100% kyseliny sírové. Roztok se to zahřívá pod zpětným chladičem 30 minut, načež se po ochlazení na teplotu místnosti přidá 12,4 g (0,42 mol) pravotočivého [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyl)acetamidu a směs se zahřívá 6 až 7 hodin pod zpětným chladičem, až do úplného proběhnutí reakce. Pak se za sníženého tlaku oddestiluje methanol, ke zbytku se přidá 75 ml 1,2-dichlorethanu a 75 ml vody, směs se intenzivně protřepe a vzniklé fáze se od sebe oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml 15 1,2-dichlorethanu a spojené organické fáze se extrahují 50 ml 5% roztoku hydroxidu sodného a pak 50 ml vody, načež se vysuší bezvodým síranem sodným. Vysoušený materiál se odfiltruje, promyje 1,2-dichlorethanem a vysuší. Výtěžek činí 12,1 g, teplota tání je v rozmezí 185 až 186 °C (za rozkladu).
20 [“Id22 = +107°. Výtěžek odpovídá 83 % teorie. Optická čistota je obvykle 99 až 100 %.
Produkt byl identifikován elementární analýzou, IČ spektrem a ’Η-NMR analýzou,
Příklad 19
Pravotočivý methyl a-(2-thienylethylamino)(2-chlorfenyl)acetát rozštěpením racemátu
a) 175 g hydrochloridové soli sloučeniny obecného vzorce VIII, kde X znamená atom chloru, 30 se rozpustí ve směsi 0,75 litru dichlormethanu a 0,25 litru vody, a ke vzniklému roztoku se postupně přidá 45 g hydrogenuhličitanu sodného. Po promíchání se organická fáze oddělí dekantací. Obvyklým postupem se získá aminoester, který se pak rozpustí v 850 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 87 g kyseliny (+)-kafr-10-sulfonové. Směs se udržuje při teplotě místnosti 12 hodin a vyloučená sraženina se odfiltruje. Tím se získá 146,5 g kafrsulfonátu, [a]D 22 35 = 51,7° (c = 1, methanol). Tento karfsulfonát se suspenduje v 700 ml acetonu za zahřívání pod zpětným chladičem, a k dosažení úplného rozpuštění se přidá 300 ml methylethylketonu. Směs se ponechá zchladnou t na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se oddělí a při teplotě místnosti se k ní přidá 500 ml acetonu a 300 ml methylethylketonu. Tím se získá 95 g (+)-kafrsulfonátu, vyráběné sloučeniny o teplotě tání 95 ;C, [a]D 22 = +82° (c = 1, methanol).
b) 33,5 g hydrochloridové soli sloučeniny obecného vzorce VIII, kde X znamená atom chloru, a 14,6 g kyseliny (+)-vinné se míchá v 500 ml izopropanolu, zahřeje na teplotu 50 °C a pak ponechá stát při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se oddělí a čtyřikrát překrystaluje z izopropanolu. Tím se získá (+)vínan požadovaného pravotočivého produktu o teplotě tání
1 05 °C. Specifická otáčivost aminu je [a]D 22 = +99,76° (c = 1, methanol).
Příklad 20
Levotočivý methylester kyseliny a-(2-thienylethylamino)(2-chlorfenyl)octové rozštěpením racemátu
100 g hydrochloridu racemátu sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém X znamená atom chloru, a 30 g hydrogenuhličitanu sodného se vnese do 500 ml dichlormethanu a 200 ml vody. Po
-8CZ 282820 B6 promíchání se vzniklá organická fáze oddělí dekantací a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 800 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 53,3 g kyseliny (-)-kafr-10-sulfonové. Reakční směs se ponechá 12 hodin stát při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se oddělí a suspenduje ve 300 ml acetonu. Nerozpustná tuhá sraženina se nechá vykrystalovat ze směsi 600 ml acetonu se 160 ml methylethylketonu, čímž se získá 52,5 g (-)-kafrsulfonátu požadovaného produktu o teplotě tání 95 °C, [a]o22 - -82° (c = 1, methanol).
Příklad 21
Hydrochloridová sůl methylesteru kyseliny (+)-(S)-(2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-
c]pyridin-5-yl)octové
6g (0,017 mol) hydrochloridu pravotočivé methyl [2-(2-thienyl)ethylamino](2-chlorfenyI)acetátu se suspenduje v 6,7 ml 38% vodného roztoku formalinu a suspenze se za míchání zahřívá při teplotě 60 °C. Zahříváním vzniklý roztok se míchá 30 minut při této teplotě až do úplného proběhnutí reakce. Pak se reakční směs zředí 100 ml 1,2-dichlorethanu a 150 ml vody, a po důkladném protřepání se vzniklé fáze od sebe oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 30 ml 1,2-dichlorethanu. Po spojení organických fází se tyto extrahují 100 ml vody a vysuší bezvodým síranem sodným, načež se přefiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6 g zbytku, který se rozpustí ve 30 ml diethyletheru, a do vzniklého roztoku se za chlazení zavede 0,6 g suchého plynného chlorovodíku při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí etherem a vysuší. Výtěžek činí 5,5 g, což odpovídá 90,1 % teorie, teplota tání je v rozmezí 130 až 132 °C, [a]o22 - +60°. Optická čistota: 99% (stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií).
Příklad 22
a) (-)-kafrsulfonan methylesteru kyseliny (+)-(2-chlorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)octové g (0,0994 mol) methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin5-yl)octové se rozpustí ve 150 ml acetonu a ke vzniklému roztoku se přidá 9,95 g (0,0397 mol) monohydrátu levotočivé kyseliny 10-kafrsulfonové. Homogenní reakční směs se ponechá stát při teplotě místnosti, a po 48 hodinách se začnou vylučovat první krystaly. Směs se pak odpaří na objem 50 ml a ponechá 24 h stát při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší. Pak se krystaly znovu rozpustí ve velmi malém množství (50 ml) horkého acetonu a po ochlazení se odfiltrují, promyjí acetonem a vysuší. Tím se získá v záhlaví uvedená sloučenina o teplotě tání 165 °C ve výtěžku 88 % teorie. [a]D 22 = +24° (c = l,68g/100ml; methanol)
b) Methylester kyseliny (+}-(2-chlorfenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)octové
K suspenzi 200 g (-)-kafrsulfonátu methylesteru kyseliny (+)-(2-chlorfenyl}-(6,7-dihydro-4Hthieno[3,2-c]pyridin-5-yl)octové v 800 ml dichlormethanu se přidá 800 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po promíchání se organická fáze oddělí dekantací, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Methylester kyseliny (+)-(2-chlorfenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)octové se získá jako roztok v 800 ml dichlormethanu. Po míchání se organická fáze oddělí dekantací, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.
-9CZ 282820 B6
Methylester kyseliny (+)-(2-chlorfenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)octové se získá v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.
c) Hydrogensulfát methylesteru kyseliny (+)-(2-chlorfenyl)(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]5 pyridin-5-yl)octové
Zbytek získaný v předchozím příkladu se rozpustí v 500 ml ledově chladného acetonu a ke vzniklému roztoku se přikape 20,7 ml koncentrované kyseliny sírové (93,64% o hustotě 1,83). Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 1000 ml acetonu a vysuší při teplotě 50 °C ve ίο vakuové sušárně. Získá se 139 g v záhlaví uvedené sloučeniny v podob bílých krystalů o teplotě tání 184 °C; [a]D 22 = +55,1° (c = 1,891 g/100 ml; methanol).
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů, tedy racemického nebo opticky aktivního20 methylesteru substituované kyseliny octové obecného vzorce VI (VI), ve kterém X znamená atom halogenu, nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se racemická nebo opticky aktivní sloučenina 25 obecného vzorce VII (VII), ve kterém X znamená atom halogenu,-10CZ 282820 B6 přemění působením methanolu v přítomnosti methylhydrogensulfátu v racemickou, nebo opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce VIII ve kterém X znamená atom halogenu, a vzniklá racemická sloučenina obecného vzorce Vlili se pak rozloží ve své opticky aktivní izomery, načež se sloučenina obecného vzorce VIII přemění uzavřením kruhu postupem, o sobě známým v racemickou nebo opticky aktivní sloučeninu obecného vzorce VI, a vzniklá racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce VI se popřípadě rozloží ve své optické izomery a/nebo se přemění ve své soli a/nebo se tato racemická nebo opticky aktivní sloučenina uvolní ze svých solí.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvedená přeměna provádí při teplotě v rozmezí od 50 °C do 150 °C.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém X znamená atom chloru, přemění ve sloučeninu obecného vzorce VIII, ve kterém X znamená atom chloru.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ393999A3 CZ393999A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ292820B6 true CZ292820B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=90014236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993939A CZ292820B6 (cs) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180793B1 (cs) |
| EP (1) | EP0981529B1 (cs) |
| KR (1) | KR100428238B1 (cs) |
| CN (1) | CN1109036C (cs) |
| AR (1) | AR014349A1 (cs) |
| AT (1) | ATE212025T1 (cs) |
| AU (1) | AU735702B2 (cs) |
| BR (1) | BR9809112B1 (cs) |
| CA (1) | CA2289623C (cs) |
| CO (1) | CO4950564A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292820B6 (cs) |
| DE (1) | DE69803176T2 (cs) |
| DK (1) | DK0981529T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2487A1 (cs) |
| EE (1) | EE03925B1 (cs) |
| EG (1) | EG21973A (cs) |
| ES (1) | ES2172141T3 (cs) |
| HK (1) | HK1027350A1 (cs) |
| HR (1) | HRP980240B1 (cs) |
| HU (1) | HU222283B1 (cs) |
| ID (1) | ID23018A (cs) |
| IL (1) | IL132774A0 (cs) |
| IS (1) | IS1883B (cs) |
| ME (1) | ME01636B (cs) |
| MY (1) | MY121299A (cs) |
| NO (1) | NO325419B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501577A (cs) |
| PL (1) | PL194859B1 (cs) |
| PT (1) | PT981529E (cs) |
| RS (1) | RS49626B (cs) |
| RU (1) | RU2172315C1 (cs) |
| SA (1) | SA98190583B1 (cs) |
| SK (1) | SK283700B6 (cs) |
| TR (1) | TR199902783T2 (cs) |
| TW (1) | TW552263B (cs) |
| UA (1) | UA66359C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998051689A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA983921B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| HU226421B1 (en) | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| IN191030B (cs) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| WO2004081015A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| AU2003238664A1 (en) | 2003-03-12 | 2004-09-30 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| ATE455778T1 (de) | 2003-11-03 | 2010-02-15 | Cadila Healthcare Ltd | Verfahren zur herstellung form i von (s)-(+)- clopidogrelbisulfat |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| EP1704152A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| US20060223845A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-10-05 | Eran Turgeman | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| JP2009543759A (ja) * | 2006-04-27 | 2009-12-10 | アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド | クロピドグレル硫酸水素塩の多形相を調製するプロセス |
| WO2008019053A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| DK2064217T3 (da) | 2006-09-04 | 2011-05-09 | Ranbaxy Lab Ltd | Forbedret fremgangsmåde til fremstilling af clopidogrel og dets farmaceutisk acceptable salte |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| CN102186858A (zh) * | 2008-10-24 | 2011-09-14 | 桑多斯股份公司 | 制备s-氯吡格雷的方法 |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101544655B (zh) * | 2009-05-05 | 2012-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 |
| CN101863899B (zh) * | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 常州制药厂有限公司 | 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) * | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) * | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700885A patent/HU222283B1/hu active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-06 HR HR980240A patent/HRP980240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 ZA ZA983921A patent/ZA983921B/xx unknown
- 1998-05-11 RS YUP-587/99A patent/RS49626B/sr unknown
- 1998-05-11 RU RU99126506/04A patent/RU2172315C1/ru active
- 1998-05-11 PT PT98921670T patent/PT981529E/pt unknown
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000048 patent/WO1998051689A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-11 CA CA002289623A patent/CA2289623C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 AU AU74448/98A patent/AU735702B2/en not_active Expired
- 1998-05-11 ME MEP-1999-587A patent/ME01636B/me unknown
- 1998-05-11 DE DE69803176T patent/DE69803176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 BR BRPI9809112-3A patent/BR9809112B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 KR KR10-1999-7010466A patent/KR100428238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 CZ CZ19993939A patent/CZ292820B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 SK SK1516-99A patent/SK283700B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AT AT98921670T patent/ATE212025T1/de active
- 1998-05-11 US US09/423,549 patent/US6180793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 NZ NZ501577A patent/NZ501577A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 CN CN98805036A patent/CN1109036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 PL PL336693A patent/PL194859B1/pl unknown
- 1998-05-11 DK DK98921670T patent/DK0981529T3/da active
- 1998-05-11 TR TR1999/02783T patent/TR199902783T2/xx unknown
- 1998-05-11 ES ES98921670T patent/ES2172141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 EE EEP199900488A patent/EE03925B1/xx unknown
- 1998-05-11 IL IL13277498A patent/IL132774A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 EP EP98921670A patent/EP0981529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 EG EG52098A patent/EG21973A/xx active
- 1998-05-12 DZ DZ980098A patent/DZ2487A1/xx active
- 1998-05-12 MY MYPI98002116A patent/MY121299A/en unknown
- 1998-05-13 CO CO98026855A patent/CO4950564A1/es unknown
- 1998-05-13 AR ARP980102220A patent/AR014349A1/es active IP Right Grant
- 1998-06-12 TW TW087109424A patent/TW552263B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190583A patent/SA98190583B1/ar unknown
- 1998-11-05 ID IDW991592A patent/ID23018A/id unknown
- 1998-11-05 UA UA99126785A patent/UA66359C2/uk unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5244A patent/IS1883B/is unknown
- 1999-11-12 NO NO19995533A patent/NO325419B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106408A patent/HK1027350A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292820B6 (cs) | Způsob přípravy clopidogrelu a jeho analogů | |
| EP0981524B1 (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| JP4598276B2 (ja) | ラセミ化方法 | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010434A (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA01004644A (en) | Process for racemization |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180511 |