SK283700B6 - Spôsob prípravy farmakologicky účinných racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín - Google Patents
Spôsob prípravy farmakologicky účinných racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín Download PDFInfo
- Publication number
- SK283700B6 SK283700B6 SK1516-99A SK151699A SK283700B6 SK 283700 B6 SK283700 B6 SK 283700B6 SK 151699 A SK151699 A SK 151699A SK 283700 B6 SK283700 B6 SK 283700B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- racemic
- compounds
- optically active
- mol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 WTLWYLDVLAIHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 JXMUSLFGOYRHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid methyl ester Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 HLTBXUWKIUQAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 ZXANKCFSGFEBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- -1 6,7-dihydro-4H- thieno [3,2-c] pyridin-5-yl Chemical group 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 PAOGEKGFTGONII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1Cl CJPVPOYTTALCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 BNIBRYOCUPIMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NCCC1=CC=CS1 ALLFNKNHKLXYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetonitrile;hydrobromide Chemical compound Br.ClC1=CC=CC=C1C(C#N)NCCC1=CC=CS1 ALXLPLAPCNENNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOIIUFQHXVOEOM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetic acid;(7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1Cl SOIIUFQHXVOEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1Cl XHAPROULWZYBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)OC)NCCC1=CC=CS1 VCSVITJHVCIXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIRBWSLGOGWCR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl QSIRBWSLGOGWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Opisuje sa spôsob prípravy racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (VI), v ktorom X znamená atóm halogénu alebo ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že racemická alebo opticky aktívna zlúčenina všeobecného vzorca (VII) sa premení metanolom v prítomnosti metylhydrogensulfátu pri teplote v rozsahu 50 °C až 150 °C na racemickú alebo opticky aktívnu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) a vzniknuté racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa prípadne rozštiepia na svoje opticky aktívne izoméry a potom sa uzavretím kruhu známym postupom zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) premenia na racemické alebo opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a prípadne sa racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) rozštiepia na svoje optické izoméry a/alebo sa premenia na svoje soli a/alebo sa racemické alebo opticky aktívne zlúčeniny uvoľnia zo svojich solí. ŕ
Description
Vynález sa týka nového spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (VI), v ktorom X znamená atóm halogénu.
Doterajší stav techniky
Je známe, že metyl(2-halogénfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno-[3,2-c]pyridín-5-yl)acetátu a ich soli môžu byť úspešne použité ako lieky, v prvom rade vďaka svojmu inhibičnému účinku na zhlukovanie krvných doštičiek a svojmu antitrombotickému účinku. Predovšetkým výhodným predstaviteľom týchto zlúčenín, ktoré je možné znázorniť všeobecným vzorcom (VI), v ktorom X znamená atóm chlóru, je pravotočivý metyl(+)-[(S)-(2-chlórfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]-pyridín-5-yl)acetát hydrogén sulfát] s medzinárodne nechráneným názvom (INN) clopidogrel (európska patentová prihláška č. 099802).
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (VI), v ktorom X znamená atóm halogénu, vo veľkom meradle bola skôr uskutočniteľná iba cez deriváty kyseliny a-halogénfenyloctovej, spôsobujúca silné slzenie a dráždenie sliznice, s ktorými sa v priebehu výroby len ťažko manipuluje, a ktoré sú škodlivé z hľadiska zdravia a vplyvu na okolité prostredie (európske patentové prihlášky č. 099802, 0420706, 0466569). Navyše sú ich výťažky, dosahované pri známych postupoch prípravy, značne nízke.
Podstata vynálezu
Podnetom k vynálezu bola snaha vyhnúť sa použitiu nepríjemných medziproduktov (napríklad použitie kyseliny a-bróm-(2-chlórfenyl)octovej a jej metylesteru) a zvýšiť pri syntéze podstatnou mierou výťažok zlúčenín všeobecného vzorca (VI).
Pretože pri syntéze podľa vynálezu je každý medzíprodukt chirálna zlúčenina, je pri príprave opticky aktívneho konečného produktu, ako je napríklad clopidogrel, možno použiť - počínajúc prvým stupňom syntézy - ako medziprodukty opticky aktívne zlúčeniny. Ekonomickou výhodou tejto metódy je medzi iným okolnosť, že pri nej nevzniká nechcený izomér.
Bolo zistené, že tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) pripravia podľa reakčnej schémy 1, je možné sa vyhnúť použitiu nepríjemných medziproduktov a navyše sa pri syntéze dosiahne omnoho vyšší výťažok.
Predmetom vynálezu je tretí úsek reakčnej schémy 1. Opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa pripravia buď z opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (VII), alebo tak, že sa vychádza z opticky aktívnych medziproduktov získaných rozštiepením medziproduktov všeobecného vzorca (VIII) alebo rozštiepením racemických zlúčenín všeobecného vzorca (VI).
Podľa vynálezu sa racemická alebo opticky aktívna zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom X znamená atóm halogénu, premení na racemickú alebo opticky aktívnu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII), v ktorom X znamená atóm halogénu a vzniknutá racemická zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa prípadne rozštiepi na svoje opticky aktívne izoméry, pričom uzavretím kruhu podľa známeho postupu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) premenia na racemickú alebo opticky aktívnu zlúčeninu všeobecného vzorca (VI) a pripadne sa racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) rozštiepia na svoje opticky ak tívne izoméry a/alebo sa premenia na svoje soli a/alebo sa racemické alebo opticky aktívne zlúčeniny uvoľnia zo svojich solí.
Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) nechajú reagovať s metanolom v prítomnosti metylhydrogensulfátu. Reakcia sa môže uskutočňovať tiež pri tlaku, výhodne v rozmedzí 0,5 až 2 MPa. Najvýhodnejšie teplotné rozmedzie je medzi 50 °C a 150 °C. Metylhydrogensulfát sa pripraví v reakčnej nádobe za refluxovania metanolu a kyseliny sírovej.
Uzatvorenie kruhu pri vzniknutých zlúčeninách všeobecného vzorca (VIII) sa uskutočňuje známym postupom. Štiepením známych racemických medziproduktov všeobecného vzorca (VIII) alebo racemických zlúčenín všeobecného vzorca (VI) sa uskutočňuje známym postupom na štiepenie zlúčenín, ktorým sa získajú
(VI)
<V2IH
OCH,
<vr i opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (VI).
Príprava východiskových zlúčenín použitých pri spôsobe podľa vynálezu je bližšie vysvetlená na príkladoch uskutočnenia. Východiskové látky uvedené na schéme 1 sú komerčne dostupné a syntéza zlúčeniny vzorca (II) je opísaná napríklad vo francúzskej patentovej prihláške č. 2608607.
Ďalšie podrobnosti vynálezu sú ilustrované ďalej uvedenými príkladmi uskutočnenia vynálezu, ktoré však nijako neobmedzujú jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 [2-(2-Tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitril
104 g (1 mol) hydrogensiričitanu sa rozpustí v zmesi 900 ml vody s 250 ml etanolu a ku vzniknutému roztoku sa pridá 140,6 g o-chlórbenzaldehydu. Po niekoľkých minútach sa vylúči adičná zlúčenina aldehydu s hydrogensiričitanom v podobe bielych kryštálov, pričom sa teplota zvýši na 40 “C. Po 1 hodine miešania sa pridá 127,2 g (1 mol) 2-(2-tienyl)etylamínu a reakčná zmes sa potom mieša 2 hodiny pri teplote 50 °C. V priebehu tohto času sa kryštalický adukt aldehydu s hydrogensiričitanom premení na olejovitú kvapalinu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pričom sa pridá roztok 49 g (1 mol) kyanidu sodného v 100 ml vody. V priebehu tohto prídavku sa teplota reakčnej zmesi zvýši na 40 °C. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 60 °C tak dlho, až reakcia prebehne úplne (1 hodinu). Olejovitá organická fáza sa potom extrahuje 400 ml
1,2-dichlóretánu, dvakrát sa premyje vodou vždy 200 ml až do úplného odstránenia kyanidu a stopy 2-(2-tienyl)etylamínu sa odstránia spracovaním 100 ml 3 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Dichlóretánová fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Zvyšná rýchlo kryštalizujúca olejovitá kvapalina tvorí reakčný produkt. Výťažok je 260 g (94 %), teplota topenia je v rozmedzí 40 až 41 °C. Produkt je identifikovaný elementárnou analýzou, 'H-nukleámou magnetickou rezonančnou analýzou a IČ spektrom.
Príklad 2 [2-(2-Tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitril
9.8 g (0,2 mol) kyanidu sodného sa rozpusti v 70 ml vody a k roztoku sa pridá najskôr 32,8 g (0,2 mol) hydrochloridu 2-(2-tienyl)etylmínu a potom, v priebehu niekoľkých minút, roztok 28,2 g (0,2 mol) o-chlórbenzaldehydu v 30 ml etanolu, pričom teplota reakčnej zmesi vzrastie na 45 °C. Reakčná zmes sa potom mieša 2 hodiny pri teplote 60 °C, pričom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi 50 ml vody. Vzniknutý olejovitý produkt sa extrahuje 100 ml 1,2-dichlóretánu, organická fáza sa dvakrát premyje vždy 50 ml vody do odstránenia kyanidu a stopy 2-(2-tienyl)etylamínu sa odstránia spracovaním 20 ml 3 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zvyšná rýchlo kryštalizujúca olejovitá fáza tvorí reakčný produkt. Výťažok je 52 g (94 %), teplota topenia je v rozmedzí 40 až 41 °C. Identifikácia produktu je tá istá ako v príklade 1. Akosť produktu je zhodná s akosťou produktu pripraveného podľa príkladu 1.
Príklad 3 [2-(2-Tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitril hydrochlorid
276,7 g (1 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitrilu, pripraveného podľa príkladu 1 alebo 2, sa rozpustí v 600 ml etanolu a k roztoku sa pridá 600 ml 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. V priebehu niekoľkých minút sa vylúčia biele kryštály, ktoré sa po odfiltrovaní premyjú najskôr 60 ml 1 : 1 zmesi 10 % kyseliny chlorovodíkovej s etanolom, potom acetónom, pričom sa vysušia. Získa sa 305 g (97,4 %) produktu s teplotou topenia v rozmedzí 153 až 154 °C, ktorý sa identifikuje elementárnou analýzou, ‘il-nukleámou magnetickou rezonančnou analýzou a IČ spektrom.
Príklad 4 [2-(2-Tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitrilhydrobromid
13.8 g (0,05 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfeny])acetonitrilu, pripraveného podľa príkladu 1 alebo 2, sa roz pustí v 30 ml etanolu, k roztoku sa pridá 40 ml 20 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej. Produkt, ktorý vykryštalizuje v priebehu niekoľkých minút, sa odfiltruje, premyje etylacetátom a vysuší. Výťažok je 14 g (78,2 %), teplota topenia je v rozmedzí 144 až 145 °C. Produkt je identifíkovaný elementárnou analýzou, ‘H-nukleámou magnetickou rezonančnou analýzou a IČ spektrom.
Príklad 5 [2-(2-Tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamid hydrochlorid
Do 1200 ml metylacetátu sa privedie 204 g (5,6 mol) plynného chlorovodíka pri teplote 15 až 25 °C a ku vzniknutému roztoku sa pridá 221,4 g (0,8 mol ) [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitrilu vzorca (I), pripraveného podľa príkladu 1 a 48 ml (1,2 mol) metanolu. Zmes sa mieša 6 hodín pri teplote 20 až 25 °C. V priebehu reakcie sa v podobe bielych kryštálov vylúči najskôr hydrochlorid východiskového „nitrilu“ a postupne potom hydrochlorid výsledného „acetamidu“. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú, premyjú metylacetátom a vysušia. Výťažok je 249 g (94%), teplota topenia jc v rozmedzí 231 až 232 °C. Identifikácia produktu sa uskutočňuje elementárnou analýzou, ‘H-nukleámou magnetickou rezonančnou analýzou a IČ spektrom.
Príklad 6 [2-(2-Tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamid
Do 700 ml etylacetátu sa pri teplote 0 až 10 °C privedie
109,8 g (3 mol) plynného chlorovodíka a ku vzniknutému roztoku sa pridá roztok 83 g (0,3 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitrilu vzorca (I), pripraveného podľa príkladu 1 alebo 2 a 15 ml (0,37 mol) metanolu. Vzniknutá zmes sa pomaly v priebehu 20 minút zahreje na teplotu 45 až 50 °C. Potom sa pri teplote 45 až 50 °C reakčná zmes zahrieva 4 hodiny, vylúčený kryštalický produkt sa pri teplote miestnosti odfiltruje, premyje etylacetátom a vysuší. Získa sa 90,4 g (91 %) produktu s teplotou topenia 231 až 232 °C. Akosť vzniknutého produktu je zhodná s akosťou produktu pripraveného podľa príkladu 5.
Príklad 7 [2-(2-Tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamid
Do 170 ml vody sa vnesie 24,8 g (0,075 mol) hydrochloridu [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamidu, pripraveného postupom podľa príkladu 5 alebo 6, pričom sa za mierneho chladenia pridá 30 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a 170 ml 1,2-dichlóretánu. Vzniknuté fázy sa od seba oddelia a vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml
1,2-dichlóretánu. Spojené organické fázy sa odparia pri zníženom tlaku, čím sa získa 22 g rýchlo kryštalizujúcej olejovej kvapaliny. Surový produkt sa rekryštalizuje s 80 ml izopropylacetátu. Výťažok je 19,5 g kryštalickej bázy vzorca (VII), čo zodpovedá 88,2 %. Teplota topenia je 90 až 92 °C. Identifikácia produktu sa uskutočňuje elementárnou analýzou, ‘H-NMR analýzou a IČ spektrom.
Príklad 8 [2-(2-Tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamid hydrobromid
14,7 g (0,05 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamidu, pripraveného postupom podľa príkladu 7, sa rozpustí v 150 ml acetónu. Ku vzniknutému roztoku sa pridajú 4 ml 60 % vodného roztoku bromovodíka a vylúčené biele kryštály sa odfiltrujú, premyjú acetónom a vysušia. Produkt sa identifikuje elementárnou analýzou, 'H-NMR analýzou a IČ spektrom.
Príklad 9
Metyl[2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetát hydrochlorid
21,5 ml (0,4 mol) 100 % kyseliny sírovej sa za chladenia rozpustí v 100 ml metanolu; vzniknutý roztok sa zahrieva 0,5 hodiny pod spätným chladičom, pričom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 33,1 g (0,1 mol) hydrochloridu [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamidu, pripraveného postupom opísaným v príklade 5. Vzniknutá zmes sa potom zahrieva 10 hodín pod spätným chladičom. Potom sa oddestiluje metanol pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 150 ml 1,2-dichlóretánu a 150 ml vody. Pretrepávaním sa od seba oddelia vzniknuté dve fázy. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 30 ml 1,2-dichlóretánu, spojené organické vrstvy sa premyjú 80 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného a potom vodou, pričom sa vysušia bezvodým síranom sodným a odparia pri zníženom tlaku. Získa sa 28,5 g olejovitého produktu, ktorým je báza vzorca (VIII). Tento produkt sa rozpustí v 50 ml izopropylacetátu, k roztoku sa pridá 7,3 ml (0,087 mol) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vylúčený produkt sa odfiltruje, dvakrát premyje vždy 10 ml izopropylacetátu a vysuší. Výťažok je 28,4 g (82 %), teplota topenia je v rozmedzí 177 až 178 °C. Identifikácia produktu sa uskutočňuje elementárnou analýzou, 'H-NMR analýzou, MS analýzou a stanovením teploty topenia.
Príklad 10
Metyl [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetát hydrochlorid
V 150 ml metanolu sa za chladenia rozpustí 8,5 ml (0,15 mol) 96 % kyseliny sírovej a vzniknutý roztok sa potom zahrieva 0,5 hodiny pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa k roztoku pridá 20 g (0,0678 mol) [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamid všeobecného vzorca (VII), pripraveného postupom opísaným v príklade 7 a zmes sa vnesie do uzavretého autoklávu, kde sa mieša 5 hodín pri teplote 130 °C, pričom vnútorný tlak sa zvýši na 1,3 MPa. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti (pričom tlak zostáva v rozmedzí 0,1 až 0,2 MPa), metanol sa oddestiluje pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 100 ml izopropylacetátu a 100 ml vody. Hodnota pH zmesi sa upraví na 7,5 prikvapkávaním 60 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného za chladenia a miešania, pričom sa teplota zmesi udržuje na teplote miestnosti. Vzniknuté fázy sa od seba oddelia a organická fáza sa mieša 10 minút pri teplote 40 až 50 °C so 60 mi 3 % vodného roztoku kyseliny maleínovej, pričom sa vzniknuté dve fázy opäť od seba oddelia. Po reextrahovaní vodného roztoku kyseliny maleínovej 30 ml izopropylacetátu sa organické fázy spoja, vysušia bezvodým síranom sodným a odparia na polovicu svojho objemu. Po pridaní 5 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa produkt vylúči v podobe olejovitej kvapaliny, ktorá v priebehu niekoľkých minút skryštalizuje. Produkt sa ochladí na teplotu 0 až +5 °C a po 2 hodinách sa kryštály odfiltrujú, premyjú malým množstvom izopropylacetátu a vysušia. Výťažok je 19,4 g (82,5 %), teplota topenia je v rozmedzí 177 až 178 °C. Akosť produktu je zhodná s akosťou produktu v príklade 9.
Príklad 11
Metyl [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetát hydrobromid
Opakuje sa postup opísaný v príklade 9; vzniknutý metyl [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetát sa rozpustí v 50 ml izopropylacetátu a ku vzniknutému roztoku sa pridá 8 ml 62 % vodného roztoku bromovodika. Reakčná zmes sa potom mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. V priebehu tohto času produkt kryštalizuje. Vzniknuté kryštály sa odfiltrujú, dvakrát premyjú vždy 10 ml izopropylacetátu a vysušia sa. Výťažok je 32,5 g (83 %), teplota topenia je v rozmedzí 164 až 165 °C. Produkt sa identifikuje elementárnou analýzou, ’H-NMR analýzou a IČ.
Príklad 12
Metyl (2-chlórfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl) acetát hydrochlorid hydrát
K 28,4 g (0,082 mol) hydrochloridu metyl [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetátu, pripraveného postupom podľa príkladu 9 alebo 10, sa pridá 50 ml 1,2-dichlóretánu a roztok 7,5 g (0,09 mol) hydrogenuhličitanu sodného v 100 ml vody. Zmes sa intenzívne mieša, vzniknuté fázy sa oddelia od seba, vodná fáza sa dvakrát premyje vždy 30 ml 1,2-dichlóretánu, spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšných 25 g materiálu (acetátová báza) sa rozpustí v 90 ml kyseliny mravčej, k vzniknutému roztoku sa pridajú 4 g (0,13 mol) paraformaldehydu a zmes sa mieša 20 minút pri teplote 50 °C. Hlavný podiel kyseliny mravčej sa potom oddestiluje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v zmesi 100 ml vody so 100 ml 1,2-dichlóretánu. Vzniknuté fázy sa od seba oddelia, vodná fáza sa opäť extrahuje 30 ml 1,2-dichlóretánu. Spojené organické fázy sa dôkladne pretrepú 100 ml 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vzniknuté fázy sa od seba oddelia a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 45 ml acetónu a k roztoku sa za chladenia pridá 6,5 ml (0,077 mol) koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 5 až 10 °C. Produkt pomaly kryštalizuje. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 0 až 10 °C, pričom sa kryštály odfiltrujú, premyjú dvakrát vždy 10 ml acetónu a vysušia. Výťažok je
26,7 g (30,8 g predstavuje teoretickú hodnotu), teplota topenia je v rozmedzí 138 až 140 °C (údaje z literatúry: 130 až 140 °C). Produkt sa identifikuje elementárnou analýzou, 'H-NMR analýzou, IČ spektrom a stanovením teploty topenia.
Príklad 13
Ľavotočivý [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitri I hydrochlorid g (0,036 mol) racemického [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitrilu (zlúčenina I) sa rozpustí v 15 ml acetónu, k roztoku sa pridá 10 g (0,043 mol) kyseliny (lR)-(-)-gáfor-10-sulfónovej a 0,5 ml (0,013 mol) kyseliny mravčej, zmes sa zahreje na teplotu 50 až 55 °C, pričom sa po 1 až 2 minútach ochladí na teplotu miestnosti. Postupne sa vylúči soľ vzniknutá z pravotočivého enantioméru východiskovej zlúčeniny a z (lR)-(-)-gáfor-10-sulfónovej kyseliny, v opticky mierne nečistej podobe. Vzniknuté kryštály sa oddelia filtráciou. K materskému lúhu sa pridá 7 ml metylacetátu obsahujúcich 10 % chlorovodíka alebo sa vnesie vypočítané množstvo suchého plynného chlorovodíka. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje, premyje acetónom a vysuší. Výťažok je 2,5 g, [cc]D 22 = - 43° (c= 1, metanol). Výťažok zodpovedá 43 %, vztiahnuté na obsah ľavotočivého enantioméru východiskového materiálu.
Po rekryštalizácii z etanolu: [a]D 22 = - 48 ° (c = 1, metanol), teplota topenia 151 až 152 °C (za rozkladu). Optická čistota je väčšia ako 98 % (stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou). Produkt je identifikovaný elementámou analýzou, ’H-NMR analýzou a IČ spektrom.
Príklad 14
Pravotočivý [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitril hydrochlorid
Opakuje sa postup opísaný v predchádzajúcom príklade, ale ako štiepiaca kyselina sa použije kyselina (1 S)-(+)-gáfor- 10-sulfónová. Získa sa 2,5 g produktu, [<x]D 22 = + 43 ° (c = 1, metanol), čo zodpovedá 43 %, vztiahnuté na obsah pravotočivého enantioméru vo východiskovom materiáli. Po rekryštalizácii z etanolu: [a]D 22 = + 48 ° (c = 1, metanol), teplota topenia v rozmedzí 151 až 152 °C (za rozkladu). Optická čistota väčšia ako 98 % (stanovená vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou).
Príklad 15
Pravotočivý [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamid
11,8 g (0,037 mol) ľavotočivého hydrochloridu [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetonitril sa suspenduje v 100 ml metylacetátu a pri teplote miestnosti sa do tejto suspenzie zavedie 9,6 g suchého plynného chlorovodíka. Potom sa pridá 3,6 g (0,113 mol) metanolu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti, až do úplného prebehnutia reakcie (6 hodín). Vylúčená kryštalická hydrochloridová soľ produktu sa potom odfiltruje, suspenduje vo vode a za miešania zneutralizuje hydrogenuhličitanom sodným. Vylúčené biele kryštály surového produktu sa odfiltrujú, vysušia a rekryštalizujú z etanolu.
Výťažok: 5 g, [a]D 22 = + 63 ° (c = 1, metanol), teplota topenia v rozmedzí 122 až 124 °C. Výťažok zodpovedá 46 % teórie. Optická čistota je 97 %.
Produkt bol identifikovaný elementárnou analýzou, IČ spektrom a 'H-NMR analýzou.
Príklad 16
Pravotočivý [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamid g (0,129 mol) racemického [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamidu sa pri teplote 50 °C rozpustí v 380 ml izopropanolu obsahujúcich 0 až 0,4, výhodne 0,2 % vody a k tomuto roztoku sa pri teplote 50 °C pridá roztok 10,6 g (0,071 mol) L(+)-kyseliny vínnej v 230 ml izopropanolu obsahujúcich 0 až 0,4 %, výhodne 0,2 % vody. Vzniknutá zmes sa mieša 30 minút pri teplote 50 °C. Vylúči sa hustá biela zrazenina. K tejto zmesi sa pridá 3,4 ml (0,09 mol) kyseliny mravčej a v miešaní sa pri teplote 50 °C pokračuje počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, mieša sa ďalšiu hodinu a tuhá fáza sa odfiltruje. Vylúčeným materiálom je soľ vytvorená ľavotočivým enantiomérom východiskového materiálu a kyselinou L-(+)-vínnou, v opticky mierne nečistej podobe. Výťažok je 30 g, teplota topenia je po rekryštalizácii z etanolu v rozmedzí 167 až 169 °C. Materský lúh sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok (29 g) sa vyberie 200 ml vody a 200 ml 1,2-dichlóretánu a za miešania sa zneutralizuje 16 g (0,19 mol) hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknuté fázy sa od seba oddelia, vodná vrstva sa dvakrát premyje vždy 30 ml 1,2-dichlóretánu a spojené organické vrstvy sa extrahujú 50 ml vody, vysušia bezvodým síranom sodným a odparia do sucha pri zníženom tlaku. Výťažok je 18 g. Surový produkt sa rekryštalizuje zo 70 ml etanolu, premyje malým množstvom etanolu a vysuší. Získa sa 12,6 g produktu s teplotou topenia v rozmedzí 122 až 124 °C. [a]D 22 = + 69 0 (c = 1, metanol). Výťažok zodpovedá 66,3 % teórie, vztiahnuté na obsah pravotočivého enantioméru východiskovej zlúčeniny. Optická čistota v rozmedzí 99 a 100 %, zvyčajne vyššia ako 98 % (stanovené vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou). Produkt bol identifikovaný elementárnou analýzou, IČ spektrom a 'H-NMR a nalýzou. Zahustením filtrátu je možné získať 4 g racemického východiskového materiálu.
Príklad 17
Pravotočivý [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamid g (0,257 mol) racemického [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamidu sa pri teplote 50 °C rozpustí v 1200 ml izopropanolu obsahujúceho 0,2 % vody a k tomuto roztoku sa pridá 21,2 g (0,141 mol) kyseliny L(+)-vínnej a 8,3 g (0,18 mol) kyseliny mravčej. Zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote 50 °C, pričom sa vylúči hustá biela zrazenina. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti v priebehu 1 hodiny a mieša ďalšie 2 hodiny. Vylúčená tuhá fáza sa odfiltruje.
Vylúčeným materiálom je soľ vytvorená ľavotočivým enantiomérom východiskovej zlúčeniny a kyselinou L(+)-vínnou v opticky mierne nečistej podobe. Výťažok je 57 g, teplota topenia je v rozmedzí 167 až 169 °C po rekryštalizácii z etanolu.
Po odfiltrovaní uvedeného tuhého materiálu sa do filtrátu privedie 5,2 g (0,141 mol) plynného chlorovodíka, čím sa vylúči hydrochloridová soľ produktu. Vylúčené biele kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Výťažok je 41,7 g. Získaná opticky mierne nečistá soľ sa vyberie 100 ml etanolu a postupne sa na uvoľnenie voľnej bázy pridá 5,3 g (0,13 mol) hydroxidu sodného rozpusteného v 70 ml etanolu. Vzniknutý produkt obsahujúci malé množstvá chloridu sodného sa odfiltruje a premyje destilovanou vodou. Po vysušení je výťažok 27,7 g, čo zodpovedá 73 % obsahu pravotočivého enantioméra vo východiskovej zlúčenine. Teplota topenia je v rozmedzí 122 až 124 °C, [cc]D 22 = + 69 ° (c = 1, metanol).
Po odparení etanolického filtrátu do sucha a vybratí zvyšku vodou sa získa 9 g racemickej východiskovej zlúčeniny.
Príklad 18
Pravotočivý metyl [2-(2-tienyl) etylamino](2-chlórfenyl)acetát hydrochlorid
V 40 ml metanolu sa za chladenia rozpustí 11,5 ml (0,215 mol) 100 % kyseliny sírovej. Roztok sa zahrieva pod spätným chladičom 30 minút, pričom sa po ochladení na teplotu miestnosti pridá 12,4 g (0,042 mol) pravotočivého [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetamidu a zmes sa zahrieva 6 až 7 hodín pod spätným chladičom, až do úplného prebehnutia reakcie. Potom sa pri zníženom tlaku oddestiluje metanol, k zvyšku sa pridá 75 ml 1,2-dichlóretánu a 75 ml vody, zmes sa intenzívne popretriasa a vzniknuté fázy sa od seba oddelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml 1,2-dichlóretánu a spojené organické fázy sa extrahujú 50 ml 5 % roztoku hydroxidu sodného a potom 50 ml vody, pričom sa vysušia bezvodým síranom sodným. Vysušený materiál sa odfiltruje, premyje 1,2-dichlóretánom a vysuší. Výťažok je 12,1 g, teplota topenia je v rozmedzí 185 až 186 °C (za rozkladu).
[a]D 22 = + 107 °. Výťažok zodpovedá 83 % teórie. Optická čistota je zvyčajne 99 až 100 %.
Produkt bol identifikovaný elementárnou analýzou, IČ spektrom a 'H-NMR analýzou.
Príklad 19
Pravotočivý metyl a-(2-tienyletylamino)(2-chlórfenyl)acetát rozštiepením racemátu
a) 175 g hydrochloridovej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), kde X znamená atóm chlóru, rozpustí sa v zmesi 0,75 litra dichlórmetánu a 0,25 litra vody a k vzniknutému roztoku sa postupne pridá 45 g hydrogenuhličitanu sodného. Po premiešaní sa organická fáza oddelí dekantá ciou. Zvyčajným postupom sa získa aminoester, ktorý sa potom rozpustí v 850 ml acetónu a k vzniknutému roztoku sa pridá 87 g kyseliny (+)-gáfor-10-sulfónovej. Zmes sa udržuje pri teplote miestnosti 12 hodín a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Tým sa získa 146, 5 g gáforsulfonátu, [a]D 22 = - 51,7 ° (c = 1, metanol). Tento gáforsulfonát sa suspenduje v 700 ml acetónu za zahrievania pod spätným chladičom a na dosiahnutie úplného rozpustenia sa pridá 300 ml metyletylketónu. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Vylúčená zrazenina sa oddelí a pri teplote miestnosti sa k nej pridá 500 ml acetónu a 300 ml metyletylketónu. Tým sa získa 95 g (+)-gáforsulfonátu vyrábanej zlúčeniny a teplota topenia je 95 °C, [a]D 22 = + 82 ° (c = 1, metanol).
b) 33,5 g hydrochloridovej soli zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), kde X znamená atóm chlóru a 14,6 g kyseliny (+)-vinnej sa mieša v 500 ml izopropanolu, zahreje na teplotu 50 °C a potom ponechá stáť pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa oddelí a štyrikrát rekryštalizuje z izopropanolu. Tým sa získa (+)-vínan požadovaného pravotočivého produktu s teplotou topenia 105 °C.
Špecifická otáčavosť amínu je [a]D 22 = + 99,76 ° (c = 1, metanol).
Príklad 20
Ľavotočivý metylester kyseliny cc-(2-tienyletylamino)(2-chlórfenyl)octovej rozštiepením racemátu
100 g hydrochloridu racemátu zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII), v ktorom X znamená atóm chlóru a 30 g hydrogenuhličitanu sodného sa vnesie do 500 ml dichlórmetánu a 200 ml vody. Po premiešaní sa vzniknutá organická fáza oddelí dekantáciou a rozpúšťadlo sa oddestiluje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 800 ml acetónu a ku vzniknutému roztoku sa pridá 53,3 g kyseliny (-)-gáfor-10-sulfónovej. Reakčná zmes sa nechá 12 hodín stáť pri teplote miestnosti. Vylúčená zrazenina sa oddelí a suspenduje v 300 ml acetónu. Nerozpustná tuhá zrazenina sa nechá vykryštalizovať zo zmesi 600 ml acetónu so 160 ml metyletylketónu, čím sa získa 52,5 g (-)-gáforsulfonátu požadovaného produktu s teplotou topenia 95 °C, [a]D 22 = -82 ° (c = 1, metanol).
Príklad 21
Hydrochloridová soľ metylesteru kyseliny (+)-(S)-(2-chlórfenyl)-6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)octovej g (0,017 mol) hydrochloridu pravotočivého metyl [2-(2-tienyl)etylamino](2-chlórfenyl)acetátu sa suspenduje v
6,7 ml 38 % vodného roztoku formalínu a suspenzia sa za miešania zahrieva pri teplote 60 °C. Zahrievaním vzniknutý roztok sa mieša 30 minút pri tejto teplote až do úplného prebehnutia reakcie. Potom sa reakčná zmes zriedi 100 ml
1,2-dichlóretánu a 150 ml vody a po dôkladnom popretriasaní sa vzniknuté fázy od seba oddelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje vždy 30 ml 1,2-dichlóretánu. Po spojení organických fáz sa tieto extrahujú 100 ml vody a vysušia bezvodým síranom sodným, pričom sa prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 6 g zvyšku, ktorý sa rozpustí v 30 ml dietyléteru a do vzniknutého roztoku sa za chladenia zavedie 0,6 g suchého plynného chlorovodíka pri teplote miestnosti. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú, premyjú éterom a vysušia. Výťažok je 5,5 g, čo zodpovedá 90,1 % teórie, teplota topenia je v rozmedzí 130 až 132 °C, [a]D 22 = + 60 °. Optická čistota: 99 % (stanovená vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou).
Príklad 22
a) (-)-gáforsulfónan metylesteru kyseliny (+)-(2-chlórfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)octovej g (0,0994 mol) metylesteru kyseliny (2-chlórfenyl)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)octovej sa rozpustí v 150 ml acetónu a k vzniknutému roztoku sa pridá 9,95 g (0,0397 mol) monohydrátu ľavotočivej kyseliny 10-gáforsulfónovej. Homogénna reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti a po 48 hodinách sa začnú vylučovať prvé kryštály. Zmes sa potom odparí na objem 50 ml a ponechá stáť pri teplote miestnosti. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú, premyjú acetónom a vysušia. Potom sa kryštály znovu rozpustia vo veľmi malom množstve (50 ml) horúceho acetónu a po ochladení sa odfiltrujú, premyjú acetónom a vysušia. Tým sa získa v záhlaví uvedená zlúčenina s teplotou topenia 165 °C vo výťažku 88 % teórie. [a]D 22 = + + 24 °(c = 1,68 g/100 ml; metanol)
b) Metylester kyseliny (+)-(2-chlórfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)octovej
K suspenzii 200 g (-)-gáforsulfonátu metylesteru kyseliny (~)-(2-chlórfenyl)-(6,7-dihydro-4II-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)octovej v 800 ml dichlórmetánu sa pridá 800 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po premiešaní sa organická fáza oddelí dekantáciou, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Metylester kyseliny (+)-(2-chlórfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)octovej sa získa ako roztok v 800 ml dichlórmetánu. Po miešaní sa organická fáza oddelí dekantáciou, vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženého tlaku. Metylester kyseliny (+)-(2-chlórfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)octovej sa získa v podobe bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
c) Hydrogensulfát metylesteru kyseliny (+)-(2-chlórfenyl)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pyridín-5-yl)octovej
Zvyšok získaný v predchádzajúcom príklade sa rozpusti v 500 ml ľadovo chladného acetónu a k vzniknutému roztoku sa prikvapkáva 20,7 ml koncentrovanej kyseliny sírovej (93,64 % s hustotou 1,83). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 1000 ml acetónu a vysuší pri teplote 50 °C vo vákuovej sušiarni. Získa sa 139 g v záhlaví uvedenej zlúčeniny v podobe bielych kryštálov s teplotou topenia 184 °C; [a]D 22 = + 55,1 0 (c = 1,891 g/100 ml; metanol).
Claims (4)
1. Spôsob prípravy farmakologicky účinných racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín všeobecného vzorca (VI) v ktorom X znamená atóm halogénu alebo ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa racemická alebo opticky aktívna nová zlúčenina všeobecného vzorca (VII)
SK 283700 Β6 v ktorom X znamená atóm halogénu, premení na racemickú alebo opticky aktívnu zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) v ktorom X znamená atóm halogénu , a prípadne sa vzniknuté racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) rozštiepia na svoje opticky aktívne izoméry a potom sa uzavretím kruhu známym postupom zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) premenia na racemické alebo opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a prípadne sa racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) rozštiepia na svoje optické izoméry a/alebo sa premenia na svoje soli a/alebo sa tieto racemické alebo opticky aktívne zlúčeniny uvoľnia zo svojich solí.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom X znamená atóm halogénu, premenia metanolom v prítomnosti metylhydrogensulfátu na zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII).
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená premena uskutočňuje pri teplote v rozsahu 50 °C až 150 °C.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom X znamená atóm chlóru, premenia na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII), v ktorom X znamená atóm chlóru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700885A HU222283B1 (hu) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására |
| PCT/HU1998/000048 WO1998051689A1 (en) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK151699A3 SK151699A3 (en) | 2000-07-11 |
| SK283700B6 true SK283700B6 (sk) | 2003-12-02 |
Family
ID=90014236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1516-99A SK283700B6 (sk) | 1997-05-13 | 1998-05-11 | Spôsob prípravy farmakologicky účinných racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180793B1 (sk) |
| EP (1) | EP0981529B1 (sk) |
| KR (1) | KR100428238B1 (sk) |
| CN (1) | CN1109036C (sk) |
| AR (1) | AR014349A1 (sk) |
| AT (1) | ATE212025T1 (sk) |
| AU (1) | AU735702B2 (sk) |
| BR (1) | BR9809112B1 (sk) |
| CA (1) | CA2289623C (sk) |
| CO (1) | CO4950564A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ292820B6 (sk) |
| DE (1) | DE69803176T2 (sk) |
| DK (1) | DK0981529T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ2487A1 (sk) |
| EE (1) | EE03925B1 (sk) |
| EG (1) | EG21973A (sk) |
| ES (1) | ES2172141T3 (sk) |
| HK (1) | HK1027350A1 (sk) |
| HR (1) | HRP980240B1 (sk) |
| HU (1) | HU222283B1 (sk) |
| ID (1) | ID23018A (sk) |
| IL (1) | IL132774A0 (sk) |
| IS (1) | IS1883B (sk) |
| ME (1) | ME01636B (sk) |
| MY (1) | MY121299A (sk) |
| NO (1) | NO325419B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ501577A (sk) |
| PL (1) | PL194859B1 (sk) |
| PT (1) | PT981529E (sk) |
| RS (1) | RS49626B (sk) |
| RU (1) | RU2172315C1 (sk) |
| SA (1) | SA98190583B1 (sk) |
| SK (1) | SK283700B6 (sk) |
| TR (1) | TR199902783T2 (sk) |
| TW (1) | TW552263B (sk) |
| UA (1) | UA66359C2 (sk) |
| WO (1) | WO1998051689A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA983921B (sk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2769313B1 (fr) * | 1997-10-06 | 2000-04-21 | Sanofi Sa | Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| IN191030B (sk) * | 2001-01-24 | 2003-09-13 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US6495691B1 (en) | 2001-07-06 | 2002-12-17 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives |
| US6767913B2 (en) | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| ITMI20020933A1 (it) * | 2002-05-03 | 2003-11-03 | Danimite Dipharma S P A | Procedimento per la sintesi di clopidogrel |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6812363B2 (en) * | 2002-10-15 | 2004-11-02 | Usv Limited | Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters |
| AU2003216707A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| EP1603920A1 (en) | 2003-03-12 | 2005-12-14 | Cadila Healthcare Ltd. | Polymorph and amorphous form of (s)-(+)-clopidogrel bisulfate |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| US8907090B2 (en) | 2003-11-03 | 2014-12-09 | Cadila Healthcare Limited | Processes for preparing different forms of (S)-(+)-Clopidogrel bisulfate |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| KR100553398B1 (ko) * | 2004-03-12 | 2006-02-16 | 한미약품 주식회사 | 티에노[3,2-ｃ]피리딘 유도체의 제조 방법 및 이에사용되는 중간체 |
| KR20070052780A (ko) * | 2004-09-21 | 2007-05-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 결정질 클로피도그렐 브롬산염 및 이의 제조 방법 |
| US20060223845A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-10-05 | Eran Turgeman | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| KR100681512B1 (ko) | 2005-03-08 | 2007-02-09 | 주식회사 한서켐 | 클로피도그렐의 신규한 제조 중간체 및 이를 이용한 클로피도그렐의 제조방법 |
| KR101235117B1 (ko) | 2005-12-26 | 2013-02-20 | 에스케이케미칼주식회사 | 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법 |
| CA2650471A1 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate |
| CA2655844A1 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing clopidogrel bisulphate |
| US8247558B2 (en) | 2006-09-04 | 2012-08-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP1980563A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-15 | BATTULA, Srinivasa Reddy | Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| KR100990949B1 (ko) | 2008-06-09 | 2010-10-29 | 엔자이텍 주식회사 | 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법 |
| EP2346879A1 (en) * | 2008-10-24 | 2011-07-27 | Sandoz AG | A process for the preparation of s-clopidogrel |
| US8563690B2 (en) * | 2008-11-03 | 2013-10-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Modulation of platelet aggregation |
| CN101544655B (zh) * | 2009-05-05 | 2012-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的制备方法 |
| CN101863899B (zh) * | 2010-06-21 | 2013-03-20 | 常州制药厂有限公司 | 一种提高氯吡格雷樟脑磺酸盐拆分收率的方法 |
| KR20170004282A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 수도 지지부가 구비된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
| KR20170004283A (ko) | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 류종렬 | 그립부가 개선된 쉐이크 핸드형 탁구 라켓 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2608607B1 (fr) | 1986-12-23 | 1989-04-28 | Sanofi Sa | Procede de preparation de thienylethylamines et dithienylethylamines ainsi obtenues |
| FR2623810B2 (fr) * | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2652575B1 (fr) * | 1989-09-29 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'acides alpha-bromo phenylacetiques. |
| FR2664596B1 (fr) | 1990-07-10 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese. |
-
1997
- 1997-05-13 HU HU9700885A patent/HU222283B1/hu active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-06 HR HR980240A patent/HRP980240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-08 ZA ZA983921A patent/ZA983921B/xx unknown
- 1998-05-11 US US09/423,549 patent/US6180793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 PT PT98921670T patent/PT981529E/pt unknown
- 1998-05-11 NZ NZ501577A patent/NZ501577A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 RS YUP-587/99A patent/RS49626B/sr unknown
- 1998-05-11 AU AU74448/98A patent/AU735702B2/en not_active Expired
- 1998-05-11 IL IL13277498A patent/IL132774A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 EE EEP199900488A patent/EE03925B1/xx unknown
- 1998-05-11 CA CA002289623A patent/CA2289623C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-11 CZ CZ19993939A patent/CZ292820B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 SK SK1516-99A patent/SK283700B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 EP EP98921670A patent/EP0981529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 RU RU99126506/04A patent/RU2172315C1/ru active
- 1998-05-11 PL PL336693A patent/PL194859B1/pl unknown
- 1998-05-11 DK DK98921670T patent/DK0981529T3/da active
- 1998-05-11 WO PCT/HU1998/000048 patent/WO1998051689A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-11 DE DE69803176T patent/DE69803176T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 ME MEP-1999-587A patent/ME01636B/me unknown
- 1998-05-11 BR BRPI9809112-3A patent/BR9809112B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 ES ES98921670T patent/ES2172141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-11 TR TR1999/02783T patent/TR199902783T2/xx unknown
- 1998-05-11 KR KR10-1999-7010466A patent/KR100428238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AT AT98921670T patent/ATE212025T1/de active
- 1998-05-11 CN CN98805036A patent/CN1109036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 EG EG52098A patent/EG21973A/xx active
- 1998-05-12 MY MYPI98002116A patent/MY121299A/en unknown
- 1998-05-12 DZ DZ980098A patent/DZ2487A1/xx active
- 1998-05-13 AR ARP980102220A patent/AR014349A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-13 CO CO98026855A patent/CO4950564A1/es unknown
- 1998-06-12 TW TW087109424A patent/TW552263B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-27 SA SA98190583A patent/SA98190583B1/ar unknown
- 1998-11-05 ID IDW991592A patent/ID23018A/id unknown
- 1998-11-05 UA UA99126785A patent/UA66359C2/uk unknown
-
1999
- 1999-11-11 IS IS5244A patent/IS1883B/is unknown
- 1999-11-12 NO NO19995533A patent/NO325419B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106408A patent/HK1027350A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283700B6 (sk) | Spôsob prípravy farmakologicky účinných racemických alebo opticky aktívnych zlúčenín | |
| EP0981524B1 (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| KR100198503B1 (ko) | 테트라히드로티에노 (3,2-c) 피리딘의 n-페닐아세트 유도체 제조방법 및 그의 화학 중간 생성물 | |
| EP0981525B1 (en) | (2-(2-thienyl)-ethylamino)-(2-halophenyl)-acetonitriles as intermediates and process for the preparation thereof | |
| EP1129087B1 (en) | Process for racemization | |
| JP4256478B6 (ja) | 薬理学的に活性な物質の新規調製方法 | |
| KR100834967B1 (ko) | 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법 | |
| WO2009080469A1 (en) | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i | |
| MXPA99010433A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA99010431A (en) | New intermediates and process for the preparation thereof | |
| MXPA01004644A (en) | Process for racemization | |
| MXPA99010434A (en) | A new process for the preparation of a pharmacologically active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20180511 |