RS58799B1

RS58799B1 - Klizni zatvarač na odvodu kontejnera koji sadrži rastopljeni metal kao i postupak postavljanja zatvornih ploča u klizni zatvarač

Info

Publication number: RS58799B1
Application number: RS20190671A
Authority: RS
Inventors: Rebecca Gisler; Jean-Daniel Cousin; Benno Steiner
Original assignee: Refractory Intellectual Property Gmbh & Co Kg
Priority date: 2012-10-11
Filing date: 2013-10-09
Publication date: 2019-07-31
Also published as: EP2906376A1; BR112015005754A2; MX384678B; ES2728171T3; KR20150065844A; ZA201501827B; HUE044485T2; CA2883635C; UA116360C2; CH707075A2; CN104703731A; JP6240201B2; HRP20191124T1; RU2015117513A; TR201909925T4; EP2906376B1; PL2906376T3; KR102235189B1; RU2652668C2; CH707075B1

Description

Novi postupak za dobijanje farmakološki aktivne substancc

Ovaj pronalazak se odnosi na novi postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (VI):

u kojoj X je oznaka za halogen atom.

Poznalo je da metil (2-halogenofenil)-(6.7-dihido-4H-tieno[3.2-c|piridin-5-il)acetati i njihove soli mogu podesno da da se koriste u terapiji, u prvom redu zahvaljujući svojim plateletno-agregaciono-inhibitorskim i antitrombičnim efektima.

Naročito podesan primerak ovih jedinjenja, koji podpada pod opštu formulu (VI) u kojoj X je oznaka za atom hlora-, je dekstrogirni metil (+)-[(S)-(2-hlorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3.2-c]piridin-5-il)acetat bisulfat], sa internacionalnim ne-podesnim imenom (INN) klopidogrel (Evropska patentna prijava. Publikacija br. 099<S02).

Dobijanje na velikom nivou jedinjenja opšte formule (VI) -u kojoj X je oznaka za halogen atom-je bilo ranije izvodljivo samo preko jakog izlučivanja suza i mukozno membranski iritantnih derivata a-halogenfenil sirćetne kiseline, koji su teški za rukovanje tokom tehnoloških operacija i koji su nepodesni sa aspekta zdravlja i zaštite okoline (Evropske patentne prijave, Publikcije br. 099802, 0420706, 0466569). Dalje, prinosi poznatih postupaka su bili veoma niski.

Naš cilj je da se eliminiše korišćenje gornjih neprijatnih intermedijera (takvih kao što su, na primer, a-bromo-(2-hlorofenil) sirćetna kiselina i njen metil estar) i da se poveća znatno prinos jedinjenja opšte formule (VI) u sintezama.

Pošto u sintezi prema našem predmetnom pronalasku svaki intermeelijer je hiralan, u dobijanju optički aktivnog krajnjeg proizvoda, kao što je, na primer, klopidogrel, otvorena je mogućnost za korišćenje -iz porvog stupnja- optički aktivnih jedinjenja kao intermedijera. Ekonomska pogodnost postupka je između ostalog u tome što se izbegava dobijanje neželjenog izomera.

Optički aktivna jedinjenja opšte formule (VI) se dobijajli bilo iz optički aktivnih jedinjenja opšte formule (VII) ili tako što se polazi od optički aktivnih intermedijera koji su dobijeni pomoću razlaganja intermedijera opšte formule (VIII) ili pomoću razlaganja racemskih jedinjenja opšte formule (VI).

Prema našem pronalasku racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VII) -u kojoj značenje za X je halogeni atom- se prevodi u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VIII) -u kojoj značenje za X je halogeni atom-, i ako se želi, dobijeno racemsko jedinjenje opšte formule (VIII) se razlaže na svoja dva optički aktivna izomera, i tada pomoću zatvaranja prstena pomoću postupka poznatog per se. jedinjenja opšte formule (VIII) se prevode u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VI), i ako se želi, racemska jedinjenja opšte formule (VI) se razlazu na svoje optički aktivne izomere i/ili se prevode u svoje soli, i/ili se racemsko ili optički aktivno jedinjenje oslobađa iz svojih soli.

Poželjno, jedinjenja opšte formule (VII) reaguju sa metanolom u prisustvu metil bisulfata. Reakcija može takođe da bude izvedena pod pritiskom, poželjno pod pritiskom od 5-20 bara. Oblast najpodesnije temperature je između 50°C i I50°C. Metil bisulfat se dob i j a u reakcionom sudu, refluktovanjem metanola i sumporne kiseline.

Zatvaranje prstena dobijenih jedinjenja opšte formule (VIII) se vrši pomoću postupka poznatog per se. Razlaganje poznatih racemskih intermedijera opšte formule (VIII) ili onih racemskih jedinjenja opšte formule (VI) se izvodi pomoću postupka razlaganja poznatog per se, koji dovodi do dobijanja optički aktivnih jedinjenja opšte formule (VI).

Dobijanje polaznih jedinjenja koja su primenjena u našem pronalasku je pokazano u primerima. Polazne materije koje su prikazane u šemi 1 mogu da budu nabavljene dok sinteza jedinjenja formule (II) je opisana, na primer, u Franacuskoj patentnoj prijavnoj publikaciji br. 2608607.

Dalji detalji pronalaska su ilustrovani pomoću sledećih primera, bez ograničavanja obima pronalaska na te primere.

Primer 1

[ 2-( 2- tienil) etilairuno]( 2- hlorofenil) acetonitril

104 g (1 mol) natrij um bisulfita se rastvori u smeši 900 ml vode i 250 ml etanola i u rastvor se doda 140,6 g (1 mol) o-hlorobenzaldehida. Posle nekoliko minuta aldehidni bisulfitni adukt se taloži u obliku belih kristala, zagrevanjem na 40°C. Posle jednog časa mešanja u reakcionu smešu se doda 127,2 g (1 mol) 2-(2-tienil)etilamina. tada se ova meša na 50°C tokom 2 časa. Tokom ovog vremena kristalni aldehidni bisullit se prevodi u uljani materijal. Smeša se ohladi do sobne temperature i u ovu se doda rastvor 49 g (1 mol) natrijum cijanida u 100 ml vode. Tokom dodavanja temperatura reakcione smeše raste do 40°C. Smeša se tada meša na 60°C dok se reakcija ne završi (1 čas). Uljana organska faza se tada ekstrahuje sa 400 ml 1,2-dihloroetana, ispere se radi dobijanja faze bez cijanida sa 2 x 200 ml vode, tragovi 2-(2-

Primer I 1

Metil [ 2- ( 2- tienil) etihimino]( 2- hlorofenil) ucetat hidrobromid

Prati se procedura kao što je opisano u primeru 9, dobi jen i metil |2-(2-tienil)etilamino](2-hloroienil)acetat se rastvori u 50 ml izopropil acetata, u rastvor se doda 8 ml 62% vodenog rastvora bromovodonika i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Tokom ovog vremena proizvod kristališe. Kristali se prikupe,, i speru se sa 2 x 10 ml izopropil acetata i osuše se. Masa: 32.5 g (83%). tt.: 164-165°C.

Proizvod se idenlifikuje pomoću elementalne analize. IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.

Primer 12

Metil ( 2- hlorufenil) ( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2- c] piridin- 5- il) acelal hidrohlorid hiclral

U 28.4 g (0,082 mola) metil [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetat hidrohlorida koji je dobijen kao što je opisano u primeru 9 ili 10 se doda 50 ml 1,2-dihloroetana i rastvor 7,5 g (0,09 mola) natrijum bikarbonata u 100 ml vode. Smeša se dobro izmeša, faze se razdvoje, vodena faza se ispere sa 2 x 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se ukloni na vakumu. Zaostalih 25 g materijala (acetatna baza) se rastvori u 90 ml mravlje kiseline, u rastvor se doda 4 g (0,13 mola) paraformaldehida i smeša se meša na 50°C tokom 20 minuta. Veći deo mravlje kiseline se tada odestiluje na vakumu, ostatak se rastvori u smeši 100 ml vode i 100 ml 1,2-dihloroetana, faze se razdvoje, vodena faza se ekstrahuje ponovo sa 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjena organska faza se dobro promućka sa 100 ml 5% rastvorom natrijum bikarbonata, faze se razdvoje i organska faza se osuši iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upari se na vakumu. Ostatak se rastvori u 45 ml acetona i u rastvor se doda 6,5 ml (0,077 mola) koncentrovanog rastvora hlorovodonične kiseline na 5-IO°C uz hlađenje. Proizvod lagano kristališe. Smeša se meša tokom jednog časa na 0-10°C, kristali se tada odfiltriraju, isperu se sa 2 x 10 ml acetona i osuše se. Masa: 26,7 g (teorijski: 30,8 g). Prinos": 86,6%, tt: 138-140°C (literaturna tt: 130-140°C).

Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja i odredvanja tačke topljenja.

Primer 13

Levogirni [ 2- ( 2- tienil) elilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril hidrohlorid

10 g (0,036 mola) racemskog [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetonitrila (1) se rastvori u 15 ml acetona, u rastvor se doda 10 g (0,043 mola) (lR)-(-)-kamfor-l 0-sulfonske kiseline i doda se 0,5 ml (0,013 mola) mravlje kiseline, smeša se zagreje na 50-55<c>C, tada se posle 1-2 minuta ohladi do sobne temperature. Tako se postepeno taloži so nagrađena između destrogirnog enantiomera polazne materije i (IR)-(-)-kamfor-10-sulfonske kiseline, u optički lako zagađenom

I. Postupak za dobijanje racemskih ili optičkih jedinjenja opšte formule (VI):

gde

X je atom halogena ili njihovih soli,naznačenlime,što racemsko ili optički aktivno novo jedinjenje opšte formule (VII):

X je atom halogena

se prevodi u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VIII):

X je atom halogena,

i ako se želi dobijena racemska jednjenja opšte formule (VIII) se razlazu na svoje optički aktivne izomere i tada pomoću zatvaranja prstena, pomođu postupka poznatog per se jedinjenja opšte formule (VIII) se prevode u racemska ili optički aktivna jedinjenja opšte formule (VI), i ako se želi, racemska jedinjenja opšte formule (VI) se razlažu na svoje optičke izomere, i/ili se ona prevode u svoje soli, i/ili se racemska ili optički aktivna jedinjenja oslobađaju iz svojih soli.

2. Postupak prema zahtevu 1.naznačen lime,što jedinjenja opšte formule (VII) gde X je kao što je definisano u zahtevu 1, se prevode sa metanolom, u prisustvu metil bisulfata, u jedinjenja opšte formule (VIII). 3. Postupak prema zahtevu 1.naznačenlime,što se prevođenje vrši na temperaturi između 50°CiI50°C. 4. Postupak prema zahtevu I.naznačen lime,što jedinjenja opšte formule (VII). gde X je atom Mora se prevodi ujedinjenje opšte formule (VIII) gde X je atom Mora.

Novi postupak za dobijanje farmakološki aktivne substance

u kojoj X je oznaka za nalogen atom.

Poznato je da metil (2-halogenofenil)-(6,7-dihido-4H-tieno[3.2-c]piridin-5-il)acetati i njihove soli mogu podesno da budu konšćeni za tretiranje, u prvom redu zahvaljujući svojim plateletno-agregaciono-inhibitorskim i antitrombičnim efektima.

Naročito podesan primerak ovih jedinjenja, koji podpada pod opštu formulu (VI) u kojoj X je oznaka za atom hlora-, je dekstrogirni metil (+)-[(S)-(2-hlorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]pindin-5-il)acetat bisulfat], sa internacionalnim ne-podesmm imenom (INN) klopidogrel (Evropska patentna prijava. Publikacija br. 099802).

Dobijanje na velikom nivou jedinjenja opšte formule (VI) -u kojoj X je oznaka za halogen atom-je bilo ranije izvodljivo samo preko jakog izlučivanja suza i mukozno membranski iritantnih derivata a-halogenfenil sirćetne kiseline, koji su teški za rukovanje tokom tehnoloških operacija i koji su nepodesni sa aspekta zdravlja i zaštite okoline (Evropske patentne prijave, Publikcije br. 099802, 0420706. 0466569). Dalje, prinosi poznatih postupaka su bili veoma niski.

Naš cilj je da se eliminiše korišćenje gornjih neprijatnih intermedijera (takvih kao što su, na primer. a-bromo-(2-hlorofenil) sirćetna kiselina i njen metil estar) i da se poveća znatno prinos jedinjenja opšte formule (VI) u sintezama.

Pošto u sintezi prema našem predmetnom pronalasku svaki intermedijer je čiralan, u dobijanju optički aktivnog krajnjeg proizvoda, kao što je, na primer, klopidogrel, otvorena je mogućnost za korišćenje -iz porvog stupnja- optički aktivnih jedinjenja kao intermedijera. Ekonomska pogodnost postupka je između ostalog u tome što se izbegava dobijanje neželjenog izomera. Mi smo našli da pri dobijanju jedinjenja opšte formule (VI) pomoću puta prikazanog u šemi 1.. može da se izbegne korišćenje neprijatnih intermedijera. i dodatno ovome, prinos sinteze je mnogo viši. Subjekt predmetnog pronalaska je treća stupanj u reakcionoj šemi 1.

Optički aktivna jedinjenja opšte formule (VI) se dobijaju bilo iz optički aktivnih jedinjenja opšte formule (VII) ili tako što se polazi od optički aktivnih intermedijera koji su dobijeni pomoću razlaganja intermedijera opšte formule (VIII) ili pomoću razlaganja racemskih jedinjenja opšte formule (VI).

Prema našem pronalasku racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VII) -u kojoj značenje za X je halogeni atom- se prevodi u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VIII) -u kojoj značenje za X je halogeni atom-, i ako se želi, dobijeno racemsko jedinjenje opšte formule (VIII) se razlaže na svoja dva optički aktivna izomera, i tada pomoću zatvaranja prstena pomoću postupka poznatog per se. jedinjenja opšte formule (VIII) se prevode u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VI). i ako se želi, racemska jedinjenja opšte formule (VI) se razlažu na svoje optički aktivne izomere i/ili se prevode u svoje soli, i/ili se racemsko ili optički aktivno jedinjenje oslobađa iz svojih soli.

Poželjno, jedinjenja opšte formule (VII) reaguju sa metanolom u prisustvu metil bisulfata. Reakcija može takođe da bude izvedena pod pritiskom, poželjno pod pritiskom od 5-20 bara. Oblast najpodesnije temperature je između 50°C i 150°C. Metil bisulfat se dobija u reakcionom sudu, pomoću refluksiranja metanola i sumporne kiseline.

Dobijanje polaznih jedinjenja koja su primenjena u našem pronalasku je pokazano u primerima. Polazne materije koje su prikazane u šemi 1 mogu da budu nabavljene dok sinteza jedinjenja formule (II) je opisana, na primer, u Frnacuskoj patentnoj prijavnoj publikaciji br. 2608607.

Primer 1

[ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril

104 g (1 mol) natrijum bisulfita se rastvori u smeši 900 ml vode i 250 ml etanola i u rastvor se doda 140,6 g (1 mol) o-hlorobenzaldehida. Posle nekoliko minuta aldehidni bisulfitni adukt se taloži u obliku belih kristala, dok se temperatura podiže na 40°C. Posle jednog časa mešanja u reakcionu smešu se doda 127,2 g (1 mol) 2-(2-tienil)etilamina, tada se ova meša na 50°C tokom 2 časa. Tokom ovog vremena kristalni aldehidni bisulfit se prevodi u uljani materijal. Smeša se ohladi do sobne temperature i u ovu se doda rastvor 49 g (1 mol) natrijum cijanida u 100 ml vode. Tokom dodavanja temperatura reakcione smeše raste do 40°C. Smeša se tada meša na 60°C dok se reakcija ne završi (1 čas). Uljana organska faza se tada ekstrahuje sa 400 ml 1,2-dihloroetana. ispere se radi dobijanja faze bez cijanida sa 2 x 200 ml vode, tragovi 2-(2-

tieniljetilamina se uklone pomoću tretiranja sa 100 ml 3% rastvora hlorovodonične kiseline. Dihloroetanska faza se osuši iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upari se na vakuumu. Proizvod koji zaostaje je ulje koje brzo kristališe. Masa: 260 g (94%), tt.: 40-41°C. Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.

Primer 2

[ 2-( 2- tienil) etilamino]' ( 2- hlorofenil) acetonhril

9.8 g (0.2 mol) natrijum cijanida se rastvori u 70 ml vode i u rastvor se doda prvo 32.8 g (0,2 mola) 2-(2-tienil)etilamm hidrohlorida a zatim tokom perioda od nekoliko minuta doda se i rastvor 28.2 g (0.2 mola) o-hlorobenzaldehida u 30 ml etanola. Reakciona smeša se tada meša na 60°C tokom dva časa, tada se ohladi do sobne temperature i razblaži se sa 50 ml vode. Dobijeni uljani proizvod se ekstrahuje sa 100 ml 1.2-dihloroetana, organska faza se ispere se radi dobijanja faze bez cijanida sa 2 x 50 ml vode, tragovi 2-(2-tienil)etilamina se uklone pomoću tretiranja sa 20 ml 3% rastvora hlorovodonične kiseline. Proizvod koji zaostaje je ulje koje brzo kristališe. Masa: 52 g (94%), tt.: 40-41°C. Proizvod se identifikuje kao stoje opisano u primeru 1. Kvalitet proizvoda je identičan sa onim za proizvod koji je dobijen prema primeru 1.

Primer 3

[ 2-( 2- :ienil) eiilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril hidrohlorid

216. 1g (1 mol) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofeniI)acetonitrila koji je dobijen prema primeru 1 ili 2, se rastvori u 600 ml etanola, u rastvor se doda 600 ml 10% vodenog rastvora hlorovodonične kiseline. Tokom nekoliko minuta talože se beli kristali, kristali se prikupe, isperu se sa 60 ml 1:1 smeše 10% hlorovodonične kiseline i etanola, tada sa acetonom i kristali se osuše. Masa: 305 g (97,4%), tt.: 153-154°C. Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.

Primer 4

[ 2-( 2- tienil) erilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril hidrobromid

13,8 g (0,05 mol) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetonitrila koji je dobijen prema primeru 1 ili 2, se rastvori u 30 ml etanola, u rastvor se doda 40 ml 20% vodenog rastvora bromovodonične kiseline. Proizvod koji se taloži tokom nekoliko minuta se prikupi, ispere se sa etil acetatom i tada se osuši. Masa: 14 g (78.2%), tt.: 144-145°C. Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.

Primer 5

[ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetamid hidrohlorid

b

U 1200 ml metil acetata uvodi se 204 g (5,6 mola) gasovitog hlorovodonika na 15-25°C i doda se u rastvor 221.4 g (0,8 mola) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetonitrila formule (I) koji je dobijen kao što je opisano u primeru 1 i doda se 48 ml (1.2 mola) metanola i smeša se meša na 20-25°C tokom šest časova. U toku reakcije prvo se taloži hidrohlorid polazanog "nitrila" a tada postepeno i hidrohlorid dobijenog "kiselinskog amida" se taloži u obliku belih kristala. Kristali se prikupe pomoću filtriranja, isperu se sa metil acetatom i osuše se. Masa: 249 g (94%), tt.: 231-232°C. Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.

Primer 6

[ 2-( 2- henil) etilaminoJ( 2- hlorofenil) acetamid hidrohlorid

U 700 ml etil acetata uvodi se 109,8 g (3 mola) gasovitog hlorovodonika na 0-10°C i u rastvor se doda 83 g (0,3 mola) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetonitrila formule (I) koji je dobijen prema primeru 1 ili 2, i doda se 15 ml (0.37 mola) metanola i smeša se lagano meša, tokom perioda od 20 minuta zagrejana na 45-50°C. Reakciona semša se tada meša na 45-50°C tokom četri časa, kristalni proizvod se odfiltrira na sobnoj temperaturi, ispere se sa etil acetatom i osuši se. Masa: 90,4 g (91%), tt.: 231-232°C. Kvalitet proizvoda je identičan sa onim za proizvod iz primera 5.

Primer 7

[ 2-( 2- tienil) etilaminoJ( 2- hlorofenil) acetamid

24,8 g (0,075 mola) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetamid hidrohlorida koji je dobijen prema primeru 5 ili 6, se izmeša sa 170 ml vode, tada se pod uslovima blagog hlađenja doda rastvor 10% natrijum hidroksida i doda se 170 ml 1,2-dihloroetana. Faze se razdvoje, vodena faza se ekstrahuje sa 2 x 20 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjen organski sloj se upari na vakuumu. Ostatak: 22 g, ulje koje brzo kristališe. Sirovi proizvod se rekristališe iz 80 ml izopropil acetata radi dobijanja 19,5 g kristalne baze formule (VII). Prinos: 88,2%, tt: 90-92°C.

Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.

Primer 8

[ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetamid hidrobromid

14,7 g (0,05 mola) [2-(2-tieniI)etilamino](2-hlorofenil)acetamid koji je dobijen kao stoje opisano u primeru 7, se rastvori u 150 ml acetona. U rastvor se doda 4 ml 60% vodenog rastvora bromovodonika i staloženi beli kristali se odfiltriraju, isperu se sa acetonom i osuše se.

Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize. IC spektra i 'H-NMR ispitivanja.

6

Primer 9

Metil [ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetat hidrohlorid

21.5 ml (0,4 mola) 100% sumporne kiseline se rastvori uz hlađenje u 100 ml metanola, rastvor se zagreva pod refluksom tokom pola časa, tada se ohladi do sobne temperature i u rastvor se doda 33,1 g (0,1 mola) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetamid hidrohlorida koji je dobijen kao što je opisano u primeru 5. i smeša se zagreva pod uslovima refluksa tokom 10 časova. Metanol se tada odestiluje na vakuumu i u ostatak se doda 150 ml 1,2-dihloroetana i 150 ml vode. dobro se promućka i dve faze se razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa 2 x 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjeni organski slojevi se isperu sa 80 ml 5 % rastvora natrijum hidroksida, tada sa 100 ml vode. osuše se iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upare se na vakuumu. Masa ostataka: 28,5 g. Uljani proizvod koji je baza formule (VIII) se rastvori u 50 ml izopropil acetata, u rastvor se doda 7,3 ml (0,087 mola) koncentrovanog rastvora hlorovodonične kiseline, i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Proizvod koji se taloži se odfiltrira, ispere se sa 2 x 10 ml izopropil acetata i osuši se. Masa: 28,4 g (82%), tt: 177-178°C (literarurna tt: 175°C).

Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR i MS ispitivanja i odredvanja tačke topljenja.

Primer 10

Metil [ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetat hidrohlorid

U 150 ml metanola rastvori se 8,5 ml (0,15 mola) 96% sumporne kiseline uz hlađenje i rastvor se tada zagreva pod uslovima refluksa tokom pola časa. Posle hlađenja do sobne temperature u rastvor se doda 20 g (0,0678 mola) [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetamiida koji podpada pod opštu formulu (VII) i koji je dobijen kao što je opisano u primeru 7, smeša se stavi u zatvorenu aparaturu (autoklav) i meša se u ovoj na 130°C tokom pet časova dok se unutrašnji pritisak diže na 13 bara. Reakciona smeša se tada ohladi do sobne temperature (zaostali pritisak je 1-2 bara), metanol se odestiluje na vakuumu i u ostatak se doda 100 ml izopropil acetata i 100 ml vode a pH smeše se podesi na 7,5 pomoću dodavanja ukapavanjem 60 ml 10% rastvora natrijum hidroksida uz hlađenje i mešanje dok se smeša drži na sobnoj temperaturi. Faze se razdvoje, organska faza se meša sa 60 ml 3% vodenog rastvora maleinske kiseline na 40-50°C tokom 10 minuta, dve faze se tada razdvoje. Posle re-ekstrahovanja vodenog rastvora maleinske kiseline sa 30 ml izopropil acetata organski slojevi se sjedine, osuše se iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentruju se do polovine svoje zapremine. Posle dodavanja 5 ml koncentrovanog rastvora hlorovodonične kiseline proizvod se taloži u obliku ulja koje kristališe tokom nekoliko minuta. Ohladi se na 0-( + 5)°C i posle dva časa kristali se prikupe pomoću filtriranja, isperu se sa malom količinom izopropil acetata i osuše se. Masa: 19,4 g (82,5%), tt.: 177-178°C. Kvalitet proizvoda je identičan sa-onim za materijal koji je dobijen u primeru 9.

Primer 11

Metil [ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetat hidrobromid

Prati se procedura kao što je opisano u primeru 9, dobijeni metil [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetat se rastvori u 50 ml izopropil acetata, u rastvor se doda 8 ml 62% vodenog rastvora bromovodonika i smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom jednog časa. Tokom ovog vremena proizvod kristališe. Kristali se prikupe, isperu se sa 2 x 10 ml izopropil acetata i osuše se. Masa: 32,5 g (83%), tt.: 164-165°C.

Primer 12

Metil ( 2- hlorofenil) ( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2- c] pindin- 5- il) acetat hidrohlorid hidrat

U 28.4 g (0.082 mola) metil [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetat hidrohlorida koji je dobijen kao što je opisano u primeru 9 ili 10 se doda 50 ml 1,2-dihloroetana i rastvor 7,5 g (0,09 mola) natrijum bikarbonata u 100 ml vode. Smeša se dobro izmeša, faze se razdvoje, vodena faza se ispere sa 2 x 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjeni organski slojevi se osuše iznad anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač se kloni na vakuumu. Zaostalih 25 g materijala (acetatna baza) se rastvori u 90 ml mravlje kiseline, u rastvor se doda 4 g (0,13 mola) paraformaldehida i smeša se meša na 50°C tokom 20 minuta. Veći deo mravlje kiseline se tada odestiluje na vakuumu, ostatak se rastvori u smeši 100 ml vode i 100 ml 1,2-dihloroetana, faze se razdvoje, vodena faza se ekstrahuje ponovo sa 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjena organska faza se dobro promućka sa 100 ml 5% rastvorom natrijum bikarbonata, faze se razdvoje i organska faza se osuši iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upari se na vakuumu. Ostatak se rastvori u 45 ml acetona i u rastvor se doda 6,5 ml (0,077 mola) koncentrovanog rastvora hlorovodonične kiseline na 5-10°C uz hlađenje. Proizvod lagano kristališe. Smeša se meša tokom jednog časa na 0-10°C, kristali se tada odfiltriraju, isperu se sa 2 x 10 ml acetona i osuše se. Masa: 26,7 g (teorijski: 30,8 g). Prinos: 86,6%, tt: 138-140°C (literaturna tt: 130-140°C).

Proizvod se identifikuje pomoću elementalne analize, IC spektra i 'H-NMR ispitivanja i određvanja tačke topljenja.

Primer 13

Levogirni [ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril hidrohlorid

10 g (0,036 mola) racemskog [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetorLitrila (I) se rastvori u 15 ml acetona, u rastvor se doda 10 g (0,043 mola) (lR)-(-)-kamfor-10-sulfonske kiseline i doda se 0.5 ml (0,013 mola) mravlje kiseline, smeša .se zagreje na 50-55°C, tada se posle 1-2 minuta ohladi do sobne temperature. Tako se postepeno taloži so nagrađena između destrogirnog enantiomera polazne materije i (lR)-(-)-kamfor-10-sulfonske kiseline, u optički lako zagađenom

8

obliku. Kristali se odvoje pomoću filtriranja. U matični rastvor se doda 7 ml metil acetata koji sadrži 10% hlorovodonika ili se uvedi izračunata količina suvog gasovitog hlororovodonika, kristalni talog se odfiltrira, ispere se sa acetonom i osuši se. Masa: 2,5 g, [a]<22>D= - 43<0>(c =1, metanol). Prinos: 43%, računato na sadržaj levogirnog enantiomera polaznog materijala.

Posle reknstalizacije iz etanola: [a]<22>D= - 48<0>(c = 1. metanol). Tt: 151-152°C (razlaže se). Optička čistoća >98% (određeno je pomoću HPLC ispitivanje).

Primer 14

Dekstroogirni [ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetonitril hidrohlorid

Prati se procedura koja je opisana u predhodnom primeru. ali kao kiselina koja se razlaže se koristi (lS)-( + )-kamfor-10-sulfonska kiselina. Masa: 2,5 g,[ a] 22D— + 43<0>(c =1, metanol). Prinos: 43%, računato na sadržaj dekstrogirnog enantiomera polaznog materijala. Posle reknstalizacije iz etanola: [a]<22>D= + 48<0>(c = 1, metanol). Tt: 151-152°C (razlaže se). Optička čistoća >98%< (određeno je pomoću HPLC ispitivanje).

Primer 15

Deksirogirni [ 2-( 2- tienil) etilamino] ( 2- hlorofenil) acetamid

11,8 g (0,037 mola) levogirnog [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetonitril hidrohlorida se suspenduje u 100 ml metil acetata i na sobnoj temperaturi se uvede 9,6 g suvog gasovitog hlorovodonika. Posle ovoga doda se 3,6 g (0,113 mola) metanola i smeša se meša na sobnoj temperaturi tako da se reakcija završava za šest časova. Staloženi kristalni materijal, hidrohloridna so proizvoda, se tada odfiltrira, suspenduje se u vodi, neutrališe se sa natrijum bikarbonatom uz mešanje. Staloženi beli kristalni sirovi proizvod se odfiltrira, osuši se i rekristališe se iz etanola. Masa: 5 g, [a]<22>D= + 63<0>(c =1, metanol). Tt: 122-124°C. Prinos: 46%. Optička čistoća: 97%.

Primer 16

Deksirogirni [ 2-( 2- tienil) etilamino)'( 2- hlorofenil) acetamid

38 g (0,129 mola) racemskog [2-(2-tienil)etikamino](2-hlorofenil)acetamida se rastvori na 50°C u 380 ml izopropanola koji sadrži 0-04, podesno 0,2% vode i u ovoj rastvor se na 50°C doda rastvor 10.6 g (0,071 mola) L( + )-vinske kiseline u 230 ml izopropanola koji sadrži 0-04, <c>

podesno 0,2% vode. Smeša se meša na 50°C tokom 30 minuta. Gradi se gust beli talog. U smešu se doda 3,4 ml (0,09 mola) mravlje kiseline i mešanje se nastavlja na 50°C tokom jednog časa. Reakciona smeša se tada ohladi na sobnu temperaturu, meša se još jedan čas i čvrsta faza se odfiltrira. Staložena materija je so nagrađena između levogirnog enantiomera polazne materije i L(-f)-vinske kiseline, u optički blago zagađenom obliku. Masa: 30 g. Tt: 167-169°C. posle kristalizacije iz etanola. Matični rastvor se upari na vakuumu. Ostatak (29 g) se uzme u 200 ml vode i 200 ml 1,2-dihloroetana i neutrališe se uz mešanje sa 16 g (0,19 mola) natrijum bikarbonata. Faze se rzadvoje, vodeni sloj se ispere sa 2 x 30 ml 1.2-dihloroetana, sjedinjeni organski sloj se ekstrahuje sa 50 ml vode, osuši se iznad anhidrovanog natrijum sulfata i upari se na vakuumu. Masa: 18 g. Sirovi proizvod se rekristališe iz 70 ml etanola, ispere se sa malom količinom etanola i osuši se. Masa: 12,6 g. Tt: 122-124°C, [a]<22>D= + 69° (c = 1. metanol). Prinos: 66,3% računato na sadržaj desnogirog enentiomera u polaznoj materiji. Optička čistoća: 99- 100%. obično viša od 98% (odreno pomoću HPLC).

Pomoću koncentrovanja filtrata može da se izdvoji 4 g racemske polazne materije.

Primer 17

Deksirogirni [ 2^ ( 2- tienil) etilamino] ( 2- hlorofeml) acetamid

76 g (0,257 mola) racemskog [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetamida se rastvori na 50°C u 1200 ml izopropanola koji sadrži 0,2% vode i u ovoj rastvor se doda 21,2 g (0,141 mola) L-(+)-vinske kiseline i 8,3 g (0,18 mola) mravlje kiseline. Smeša se meša na 50°C tokom jednog časa dok se gradi gust beo talog. Reakciona smeša se tada ohladi na sobnu temperaturu tokom perioda od jednog časa, meša se još dva časa i odfiltrira se čvrsta faza. Staložena materija je so nagrađena između levogirnog enantiomera polazne materije i L(+)-vinske kiseline, u optički blago zagađenom obliku. Masa: 57 g. Tt: 167-169°C, posle kristalizacije iz etanola. Posle filtriranja nagrađene čvrste materije uvede se 5,2 g (0,141 mola) gasovitog hlorovoodnika u filtrat radi taloženja hidrohlorida proizvoda. Nagrađen beli kristalisan materijal se odfiltrira i osuši. Masa: 41.7 g. Dobijena optički blago zagađena so se uzme u 100 ml etanola i doda se 5,3 g (0,13 mola) natrijum hidroksida koji je rastvoren u 70 ml etanola postepeno radi građenja slobodne baze. Nagrađeni proizvod koji sadrži nešto natrijum hlorida se odfiltrira i ispere se sa destilovanom vodom. Posle sušenja njegova masa je 27,7 g, 73% sadržaja dekstrogirnog enantiomera polazne materije. Tt: 122-124°C, [a]<22>D= + 69° (c = 1, metanol).

Ako se etanolni filtrat upari na vakuumu i ostatak uzme u vodu, izdavaja se 9 g racemskog polazne racemske materije.

Primer 18

Deksirogirni metil [ 2-( 2- tienil) etilamino]( 2- hlorofenil) acetat hidrohlorid

10

U 40 ml metanola uz hlađenje se rastvori 11,5 ml (0,215 mola) sumporne kiseline, rastvor se zagreva pod uslovima refluksa tokom 30 minuta, tada se posle hlađenja do sobne temperature doda 12,4 g (0,042 mola) dekstrogirnog [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetamida i smeša se zagreva pod refluksom tokom 6-7 časova, do završetka reakcije. Metanol se odestiluje na vakuumu, u ostatak se doda 75 ml 1,2-dihloroetana i 75 ml vode, smeša se dobro promućka i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa 2 x 20 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjena organska faza se ekstrahuje sa 50 ml 5% rastvora natrijum hidroksida, tada sa 50 ml vode, osuši se iznad anhidrovanog natrijum sulfata. Materijal koji je sušen se odfiltrira i uz hlađenje se u rastvor uvede 1.5 g (0,041 mola) gasovitog hlorovodonika. Staložen kristalni proizvod se odfiltrira. ispere se sa 1,2-dihloroetanom i osuši se. Masa: 12,1 g. Tt: 185-186°C (razlaže se),[ a] 22D= + 107°. Prinos: 83%. Optička čistoća: obično je 99-100%.

Primer 19

Deksirogirni metil a- ( 2- tieniletilamino) ( 2- hlorofenil) acetai preko razlaganja racemata

a) 175 g hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule (VIII) -u kojoj X je oznaka za atom hlora - se rastvori u smeši 0,75 litara dihlorometana i 0,25 litara vode, i u rastvor se postepeno doda 45

g natrijum bikarbonata. Posle mešanja, organska faza se odvoji pomoću dekantovanja. Uz praćenje uobičajene procedure rada dobija se amino-estar koji se tada rastvara u 850 ml acetona i u rastvor se doda 87 g (-f)-kamfor-lO-sulfonske kiseline. Smeša se drzi na sobnoj temperaturi tokom 12 časova i odvoji se dobijeni talog. Tako se dobija 146,5 g kamfor sulfonata,[ a] 22D =t 51,7° (c = 1, metanol). Kmafor sulfonat se suspenduje u 700 ml acetona uz zagrevanje pod uslovima refluksa, i radi postizanja potpunog rastvaranja doda se 300 ml metil etil ketona. Smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Dobijeni talog se odvoji i tretira se na sobnoj temperaturi sa 500 ml acetona i 300 ml metil etil ketona. Tako se dobija 95 g ( + )-karfor sulfonata očekivanog proizvoda, tačka topljenja: 95°C, [a]<22>D= + 82° (c = 1, metanol).

b) 33,5 g hidrohloridne soli jedinjenja opšte formule (VIII) -u kojoj X je oznaka za atom hlora-i 14.6 g (+)-vinske kiseline se izmeša u 500 ml izopropanola, zagreje se na 50°C, tada se ostavi

da stoji na sobnoj temperaturi. Dobijeni talog se odvoji i kristališe se četri puta iz izopropanola. Tako se dobija (+)-tartarat željenog dekstrogirnog proizvoda, tačka topljenja: 105°C. Specifična rotacija amina [a]<22>D= + 99,76° (c = 1, metanol).

Primer 19

Levogirni metil estar a- ( 2- tieniletilamino) ( 2- hlorofenil) sir ćetne kiseline preko razlaganja racemata

100 g racematnog hidrohlorida jedinjenja opšte formule (VIII) -u kojoj X je oznaka za atom hlora- i 30 g natriju bikarbonata se izmeša u 500 ml dihlorometana i 200 ml vode. Posle mešanja organska faza se odvoji pomoću dekantovanja i rastvarač se odestiluje na vakuumu. Ostatak se rastvori u 800 ml acetona i u ovaj rastvor se doda 53,3 g (-)-kamfor-lO-sulfonske kiseline. Smeša

11

se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi tokom 12 časova. Dobijeni talog se odvoji i suspenduje u 300 ml acetona. Nerastvoran čvrsti talog se kristališe iz smeše 600 ml acetona i 160 ml metil etil ketona radi dobijanja 52.5 g (-)-kamfor sulfonata željenog proizvoda, tačka topljenja 95°C.

[a-]<2:>D= - 82° (c - 1, metanol).

Primer 21

Hidrohlondnasometilesira(+)-( S)-( 2- hlorofenil) ( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2- cJpiridin- 5- il) sirćetne

kiseline

6 g (0,07 mola) dekstrogirnog metil [2-(2-tienil)etilamino](2-hlorofenil)acetat hidrohlorida se suspenduje u 6,7 ml 38% vodenog formalmskog rastvora i zagreva se na 60°C uz mešanje. Polazni materijal se rastvori na 60°C, dobijeni rastvor se meša na toj temperaturi tokom 30 minuta, do završetka reakcije. Reakciona smeša se tada razblaži sa 100 ml 1,2-dihloroetana i 150 ml vode i posle dobrog mućkanja faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa 2 x 30 ml 1,2-dihloroetana, sjedinjena organska faza se ekstrahuje sa 100 ml vode, osuši se iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrira se i upari se na vakuumu. Zaostalo 6 g materije se rastvori u 30 ml dietil etra i dok se reakciona smeša hladi uvede se 0,6 g suvog gasovitog hlorovodonika u rastvor na sobnoj temperaturi. Staloženi kristalni materijal se odfiltrira, ispere se sa etrom i osuši. Masa: 5.5 g. Tt: 130-132°C, [ a] 22D = + 60°. Prinos: 90,1%. Optička čistoća: 99% (prema HPLC ispitivanju).

Primer 22

a) (-)- kamforsulfonske kiseline so metil estra (+)-( 2- hlorofenil)-( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2-c] pindin- 5- il) sir četne kiseline

32 g (0,0994 mola) metil estra (2-hlorofenil)(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)sirćetne kiseline se rastvori u 150 ml acetona i u rastvor se doda 9,95 g (0,0397 mola) levogirnog monohidrata 10-kamfor sulfonske kiseline. Homogena reakciona smeša se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi. Posle 48 časova pojavljuje se nekoliko kristala. Smeša se koncentruje pomoću uparavanja do 50 ml i ostavi se da stoji na sobnoj temperaturi tokom 24 časa. Dobijeni kristali se odfiltriraju, isperu se sa acetonom i osuše se. Tako dobijeni kristali se rastvore ponovo u veoma maloj količini (50 ml) toplog acetona i posle hlađenja kristali se odfiltriraju, isperu se sa acetonom i osuše se. Tako se dobija jedinjenje iz naslova. Prinos: 88%. Tt: 165°C. [a]<22>D=

+ 24° (c = 1,68 g/100 ml; metanol).

b) Metil estar (+)-( 2- hlorofenil)-( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2- c] piriđin- 5- il) sirćetne kiseline

U suspenziju koja je napravljena od 200 g (-)-kamfor sulfonske kiseline soli metil estra ( + )-(2-hlorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)sirćetne kiseline i 800 ml dihlorometana doda se 800 ml rastvora natrijum bikarbonata. Posle mešanja organska faza se odvoji pomoću dekantovanja, osuši se na natrijum sulfatu i rastvarač se upari na vakuumu. Metil estar ( + )-(2-hlorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)sirćetne kiseline se dobija u obliku rastvora u 800 ml dihlorometana. Posle mešanja, organska faza se odvoji pomoću dekantovanja, osuši se iznad natrijum sulfata i rastvarać se ukloni na vakuumu.

Metil estar (4-)-(2-hlorofenil)-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)sirćetne kiseline se dobija u obliku bezbojnog ulja.

c) Bisulfatna so metil estra (+)-( 2- hlorofenil)-( 6, 7- dihidro- 4H- tieno[ 3, 2- c] piridin- 5- il) sirćetne

kiseline

Ostatak koji je dobijen u predhodnom primeru se rastvori u 500 ml ledom ohlađenog acetona i u ovaj rastvor se doda pomoću ukapavanja 20,7 ml koncentrovane sumporne kiseline (93,64%; gustme 1,83). Dobijeni talog se odvoji pomoću filtriranja, ispere se sa 1000 ml acetona i osuši se u vakuumskoj peći na 50°C. Tako se dobija 139 g soli iz naslova koja se dobija u obliku belih kristala. Tt: 184°C, [a]<22>D= + 55,1° (c = 1,891 g/100 ml. metanol).

Claims

1. Postupak za dobijanje racemskih ili optičkih jedinjenja opšte formule (VI): X je atom halogena ili njihovih osli.naznačen time,što racemsko ili optički aktivno novo jedinjenje opšte formule (VII): X je atom halogena se prevodi u racemsko ili optički aktivno jedinjenje opšte formule (VIII): X je atom halogena, i ako se želi dobijena racemska jedinjenja opšte formule (VIII) se razlažu na svoje optički aktivne izomere i tada pomoću zatvaranja prstena, pomoću postupka poznatog per se. jedinjenja opšte formule (VIII) se prevode u racemska ili optički aktivna jedinjenja opšte formule (VI), i ako se želi, racemska jedinjenja opšte formule (VI) se razlažu na svoje optičke izomere, i/ili se ona prevode u svoje soli, i/ili se racemska ili optički aktivna jedinjenja oslobađaju iz svojih soli. 14

2. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time.što jedinjenja opšte formule (VII) gde X je kao što je definisano u zahtevu 1. se prevode sa metanolom, u prisustvu metil bisulfata, u jedinjenja opšte formule (VIII).

3. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što se prevođenje vrši na temperaturi između 50°C i 150°C.

4. Postupak prema zahtevu 1,naznačen time,što jedinjenja opšte formule (VII) -gde X je atom hlora- se prevodi u jedinjenjee opšte formule (VIII) gde X je atom hlora.