CN102186858A - 制备s-氯吡格雷的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备(S)-氯吡格雷游离碱或其可药用盐的方法,该方法通过在适合的碱的存在下将不需要的R-氯吡格雷外消旋化,随后用樟脑磺酸盐拆分,并且进一步用无机酸处理,得到标题化合物。
Description
发明领域
本发明涉及从不需要的R-氯吡格雷制备S-氯吡格雷的方法。
发明背景
动脉粥样硬化是斑块在动脉壁上沉积,导致动脉变厚和弹性降低。动脉粥样硬化起因于动脉内层损伤。这种损伤是由常见活动和疾病引起的,例如高胆固醇、高血压、吸烟和感染。
在这些损伤部位的动脉内壁上形成斑块。斑块主要是由脂肪组织和平滑肌细胞组成。由于在损伤部位的血小板聚集,斑块的形成通常导致凝血。这种凝血可能导致进入重要器官的血流降低或消除,引起心脏病发作或其它严重的病症。斑块还可能破裂,并且血块进入动脉,所述的血块称为栓塞物,如果沉积在更小的血管中,栓塞物可能完全阻断血液流动。
在对抗动脉粥样硬化的致命后果中抗血小板活性是需要的。氯吡格雷是诱导的血小板聚集的抑制剂,其通过抑制腺苷二磷酸与其受体结合来发挥作用。氯吡格雷是通过肝脏代谢成活性形式。它的抗血小板活性是长期的,因为甚至在施用后10天它仍能终止任何血小板活性。
氯吡格雷的化学名是(+)-(S)-α-(o-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯。
它具有如下结构:
氯吡格雷在美国专利号4,529,596(EP 99802、JP 59027895)、美国专利号6,258,961、5,036,156(EP 420706、JP 3120286)、美国专利号6,080,875(EP971915、JP 2001513806)、美国专利号6,180,793(EP 981529、JP2001525829)、FR 2769313中公开,以及氯吡格雷的制备。
美国专利号4,529,596公开了氯吡格雷的外消旋混合物和制备该混合物的方法。
美国专利号5,036,156公开了制备中间体的方法,所述的中间体用于合成氯吡格雷、2-氯-α-溴苯基乙酸,以及其甲酯与四氢噻吩并吡啶缩合的方法。
FR 2769313公开了合成氯吡格雷、(R)-2-苯磺酰基氧基-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯的中间体以及它的制备方法。FR 2769313进一步公开了通过用四氢噻吩并吡啶亲核取代将酯转化为氯吡格雷。
美国专利号5,036,156公开了通过苯甲醛与三溴甲烷和氢氧化钾在水中并且在惰性溶剂的存在下反应制备吡啶衍生物。
氯吡格雷的血小板抑制活性使其成为降低由于血管疾病(例如动脉粥样硬化)引起的缺血性中风、心脏病发作或跛行的发病率的有效药物。通过抑制血小板聚集,氯吡格雷降低了动脉阻塞的机会,从而预防中风和心脏病发作。
美国专利号5,576,328描述了通过施用氯吡格雷预防继发性缺血性事件的发生。
最近研究表明氯吡格雷在阻断血小板聚集中比阿司匹林更有效,而且对胃肠道更缓和。即使在非常低的剂量下氯吡格雷仍比阿司匹林有效。75mg剂量的碱等价物(equivalent)显示比325mg剂量的阿司匹林更有效。除了更有效外,与阿司匹林相比,氯吡格雷引起更少的胃肠道出血。
氯吡格雷是以其硫酸氢盐施用的。其通常是以PLAVIX.RTM.片剂市售的,其包含约98mg氯吡格雷硫酸氢盐,其等价于75mg氯吡格雷碱。PLAVIX.RTM.是白色至灰白色粉末,其在中性pH的水中几乎不溶,但在酸性pH下高度可溶。其易溶于甲醇,微溶于二氯甲烷,并且不溶于乙醚。特别优选对映异构体(S)氯吡格雷,因为它是药物活性化合物。
美国专利号6,080,875(EP 971915、JP 2001513806)公开了通过2-噻吩基缩水甘油酸钠与(S)2-氯苯基甘氨酸在氰基硼氢化物的存在下反应制备(S)氯吡格雷。
美国专利号6,180,793(EP 981,529、JP 2001525819)和相关出版物WO98/51681、WO 98/51682和WO/51689公开了通过方法制备氯吡格雷的(S)对映异构体,所述的方法是控制合成氯吡格雷中所用的中间体的手性,以降低(R)对映异构体的形成。美国专利号6,180,793和相关技术公开了通过2-噻吩乙醇的活化形式与(S)-2-氯苯基甘氨酰胺、(S)-2-氯苯基-α-氨基乙腈或(S)2-氯苯基甘氨酸甲酯反应合成(S)氯吡格雷的方法。缩合后,将产生的化合物环化、水解并且酯化。
WO 98/39286公开了苯基甘氨酸酯的外消旋化方法。将苯基甘氨酸酯的对映异构体的混合物在羧酸的存在下用羰基化合物处理,并且将N-保护的-α-氨基酸作为拆分剂。亚氨基中间体的形成引起起始产物的外消旋化和单个非对映异构体盐的沉淀。盐水解后,获得苯基甘氨酸酯的对映异构体。
美国专利号4,847,265(EP 291459、JP 63203684)公开了通过选择性结晶(S)对映异构体的樟脑磺酸盐来将氯吡格雷的一种对映异构体与其它的分离的方法。’265专利公开了从二甲基甲酰胺(“DMF”)、酮和醇中结晶(S)对映异构体,尽管主要公开了用丙酮结晶。美国专利号5,132,435(EP465358、JP 3055819)、美国专利号6,215,005和美国专利号6,258,961还公开了通过从丙酮中结晶樟脑磺酸盐来分离氯吡格雷的(S)对映异构体。
美国专利号5,204,469(EP 466569、JP 4230387)公开了通过(+)-2-氯苯基甘氨酸和活化形式的2-噻吩乙醇反应,随后用甲醛环化来合成氯吡格雷的对映选择性方法。
WO 00/27840(EP 1129087)公开了用碱将合成氯吡格雷中所用的酰胺中间体外消旋化。WO 00/27840的方法需要经过酰胺中间体,这通常不是制备氯吡格雷的优选路线。有利的是制备氯吡格雷,然后将氯吡格雷外消旋化,而不是中间体,并且省略了WO 00/27840中所需的将酰胺中间体转化为酯。WO 02/059128还概括地公开了氯吡格雷中间体和氯吡格雷用等摩尔量碱的外消旋化,尽管没有提供关于氯吡格雷外消旋化的实际例子。
美国专利号6,737,411公开了富集的R-氯吡格雷外消旋化的方法,在除去S-氯吡格雷后R-氯吡格雷留在母液中。该方法包括将R-氯吡格雷与催化量的碱在溶剂中反应,以将部分R-氯吡格雷转化为S-氯吡格雷。优选的碱是叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基酰胺、氢化钠、氢化钾、甲醇钠和甲醇钾。优选的溶剂是烃。
IN 193363专利公开了用溶剂中的碱的组合外消旋化R-氯吡格雷的方法,并且外消旋化R-氯吡格雷用15小时。
制备氯吡格雷的问题是存在无治疗活性的对映异构体,(R)对映异构体。(R)对映异构体的存在导致污染主产物,并且由于是废品从而降低产量。本领域需要以适合产业规模的便利方式制备基本上不含(R)对映异构体的氯吡格雷(S)对映异构体。该方法还应当确保氯吡格雷中存在的甲酯官能团在外消旋化过程中不发生显著水解。本发明人已经发现,与在无水条件下获得的哪些产物相比,在外消旋化反应中添加少量水导致制备出更高和一致产量的外消旋化的产物。
发明目的
本发明的主要目的是提供将含有富集的不需要的R(-)-异构体的氯吡格雷混合物转化为它的外消旋体而不引起酯基的显著水解的方法,从而通过拆分可以获得更多的所需的(S)-(+)-氯吡格雷。
本发明的另一个目的是提供无需应用危险且昂贵的化学品的方法。
本发明的另一个目的是避免应用无水溶剂,而应用常用溶剂,例如丙酮、甲苯等。
本发明的另一个目的是避免应用很强且昂贵的碱,例如金属氢化物、金属叔丁醇和金属醇盐,而应用便宜的碱,例如氢氧化钠、氢氧化钾等。
本发明的另一个目的是保持处理方法非常简单,从而易于操作大规模产业化制备氯吡格雷。
本发明的另一个目的是尽可能减少大规模产业化制备氯吡格雷的时间循环。
发明概述
根据本发明的一个方面,本发明提供了制备(S)-氯吡格雷游离碱或其可药用盐的方法,该方法包括以下步骤:
a)通过加入碱和催化量的水并且在溶剂的存在下、在35℃-55℃下将含有富集的不需要的R-氯吡格雷的混合物外消旋化,以形成外消旋混合物;
b)在溶剂的存在下应用左旋樟脑磺酸拆分外消旋混合物,以沉淀(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐;
c)通过与无机碱反应将(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐转化为氯吡格雷游离碱;
d)在游离碱中加入无机酸,以沉淀(S)氯吡格雷的可药用盐。
根据本发明的另一方面,本发明提供了制备(S)氯吡格雷的可药用盐的方法,该方法包括以下步骤:
a)将(R)和(S)氯吡格雷的溶液与左旋樟脑磺酸在丙酮中反应,以沉淀第一份(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐;
b)通过加入碱和催化量的水将在丙酮中剩余的(R)氯吡格雷外消旋化,以获得第二份(R)和(S)氯吡格雷的混合物;
c)将第二份(R)和(S)氯吡格雷的混合物与左旋樟脑磺酸反应,以沉淀第二份(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐;
d)将第一份和第二份(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐转化为游离碱;
e)在游离碱中加入无机酸,以沉淀(S)氯吡格雷的可药用盐。
本发明提供了重复利用含有富集的不需要的R-氯吡格雷和/或(R)-氯吡格雷的混合物的方法,所述的方法通过外消旋化,随后通过应用常规方法拆分获得的混合物,以获得所需的S-氯吡格雷。
发明详述
本发明提供了将含有富集的不需要的R-氯吡格雷的混合物外消旋化的方法,该方法包括通过加入碱和催化量的水以及在溶剂的存在下将含有富集的不需要的R-氯吡格雷的混合物反应以将部分(R)氯吡格雷转化为(S)氯吡格雷。优选的碱是氢氧化钠和氢氧化钾。优选的溶剂是有机溶剂,并且其选自甲苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和丙酮。优选的是,外消旋化是在温度为约35至55℃、更优选在温度为约50至55℃下进行。底物和氢氧化钠/氢氧化钾的摩尔当量比优选在0.1至0.5的范围内、更优选在0.15至0.25的范围内。
在外消旋化反应中加入催化量的水引起制备出更高且一致产量的外消旋化产物。
在另一方面,本发明提供了制备(S)氯吡格雷的可药用盐的方法,该方法包括将氯吡格雷(R)和(S)的丙酮溶液与左旋樟脑磺酸反应的步骤,从而形成第一份氯吡格雷(S)樟脑磺酸盐,其为沉淀,除去滤液/母液中的丙酮和过量的樟脑磺酸,通过加入碱(氢氧化钠或氢氧化钾)和催化量的水将丙酮中剩余的(R)氯吡格雷外消旋化,以形成(R)和(S)氯吡格雷的混合物,加入左旋樟脑磺酸,以沉淀氯吡格雷(S)樟脑磺酸盐,其为第二份沉淀,将第一和第二份氯吡格雷(S)樟脑磺酸盐转化为游离碱,并且进一步将其转化为(S)氯吡格雷的可药用盐。
在另一方面,本发明提供了制备(S)氯吡格雷硫酸氢盐的方法,该方法包括将氯吡格雷(R)和(S)的丙酮溶液与左旋樟脑磺酸反应的步骤,从而形成第一份氯吡格雷(S)樟脑磺酸盐,其为沉淀,除去滤液/母液中的丙酮和过量的樟脑磺酸,通过加入碱(氢氧化钠或氢氧化钾)和催化量的水将丙酮中剩余的(R)氯吡格雷外消旋化,以形成(R)和(S)氯吡格雷的混合物,加入左旋樟脑磺酸,以沉淀氯吡格雷(S)樟脑磺酸盐,其为第二份沉淀,将第一份和第二份氯吡格雷(S)樟脑磺酸盐转化为游离碱,在游离碱中加入硫酸,以沉淀(S)氯吡格雷硫酸氢盐。
在另一方面,本发明提供了制备(S)氯吡格雷盐酸盐的方法,该方法包括将氯吡格雷(R)和(S)的丙酮溶液与左旋樟脑磺酸反应的步骤,从而形成第一份氯吡格雷(S)樟脑磺酸盐,其为沉淀,除去滤液/母液中的丙酮和过量的樟脑磺酸,通过加入碱(氢氧化钠或氢氧化钾)和催化量的水将丙酮中剩余的(R)氯吡格雷外消旋化,以形成(R)和(S)氯吡格雷的混合物,加入左旋樟脑磺酸,以沉淀氯吡格雷(S)樟脑磺酸盐,其为第二份沉淀,将第一和第二份氯吡格雷(S)樟脑磺酸盐转化为游离碱,在游离碱中加入盐酸,以沉淀(S)氯吡格雷盐酸盐。
因此,本发明提供了便利的方法,用于从对映异构体的外消旋混合物中分离氯吡格雷的(S)对映异构体,以及分离步骤后重复利用(R)对映异构体以制备更多的(S)对映异构体。本发明所用的氯吡格雷可以根据本发明公开的方法或本领域已知的任何方法合成。
本发明通过参考以下实施例进一步描述,所述的实施例详细描述了本发明化合物的制备。本领域的技术人员将意识到在不脱离本发明的目的和兴趣下可以对材料和方法进行很多修改。以下实施例举例说明本发明并且不旨在限制上述的本发明范围。
实施例
实施例1:氯吡格雷的外消旋化
在40g含有不需要的异构体的氯吡格雷游离碱(蒸发拆分的滤液并且转化为游离碱后所获得的)中加入200mL丙酮和1.7g KOH絮片(相当于投入氯吡格雷碱的0.25当量)。将反应混合物在50℃至55℃下加热2.5小时,直至SOR为±1至0。将溶剂在减压下蒸馏,并且将反应混合物冷却至25℃至30℃。在产生的油状物中加入60mL甲苯和40mL水,并且搅拌约10至15分钟。分离甲苯层并且用40mL水洗涤。将甲苯在减压和50℃至55℃下蒸馏,以获得34.86g外消旋的碱。
实施例2:氯吡格雷的外消旋化
在40g含有不需要的异构体的氯吡格雷游离碱(蒸发拆分的滤液并且转化为游离碱后所获得的)中加入200mL丙酮和1.047g NaOH絮片(相当于投入氯吡格雷碱的0.25当量)以及0.26g水。将反应混合物在50℃至55℃下加热2.5小时,直至SOR为±1至0。将溶剂在减压下蒸馏,并且将反应混合物冷却至25℃至30℃。在产生的油状物中加入80mL甲苯和120mL水,并且搅拌约10至15分钟。分离甲苯层并且用40mL水洗涤。将甲苯在减压和50℃至55℃下蒸馏,以获得32.35g外消旋的碱。
实施例3:氯吡格雷的外消旋化
加入40g含有不需要的异构体的氯吡格雷游离碱(蒸发拆分的滤液并且转化为游离碱后所获得的),随后加入200mL丙酮(相当于投入氯吡格雷碱的5倍体积)。加入1.24g NaOH絮片(相当于投入氯吡格雷碱的0.25当量)。在回流下(54℃至55℃)将产生的反应混合物加热3.0小时。检查样品的SOR。如果SOR为±1至0,那么处理反应混合物。处理:在减压和45℃至50℃下蒸馏溶剂。将反应混合物冷却至25℃至30℃。在搅拌下加入80mL甲苯(2倍体积)和120mL水(3倍体积)。搅拌约10至15分钟,并且分离甲苯层。用80mL(2倍体积)水洗涤甲苯层。分离甲苯层并且在减压和50℃至55℃下蒸馏,以获得29.5g外消旋的碱。
实施例4:通过樟脑磺酸盐的形成来拆分
在25℃-30℃下,在实施例1或2中获得的707g浓缩的物质中加入707mL丙酮。在产生的澄清溶液中加入270g樟脑磺酸,然后将反应混合物加热至40℃-45℃。加入氯吡格雷的CSA盐的晶种,然后将反应混合物在50℃至55℃下加热3小时。将反应混合物逐渐冷却至0℃至5℃并且保持3小时。将晶体过滤,并且将湿滤饼再次溶于2.35L丙酮中并且在55℃±2℃下加热2小时。将浆液冷却至25℃-30℃,过滤并且干燥,得到353g产物。
实施例5:将氯吡格雷的CSA盐转化为氯吡格雷硫酸氢盐
在实施例3中获得的氯吡格雷的CSA盐所释放出的50g氯吡格雷游离碱中加入150mL丙酮并且在25℃-30℃下搅拌,直至获得均匀的溶液。将150mL丙酮和15g浓H2SO4的溶液冷却至5℃至10℃,然后在30℃下加入至以上氯吡格雷碱的丙酮溶液中。将反应混合物搅拌30分钟,然后在减压下蒸馏以除去丙酮直至剩余5-10mL丙酮和氯吡格雷硫酸氢盐残留物。在获得的残留物中加入50mL乙酸正丁酯和0.5g晶种的浆液,随后加入200mL乙酸正丁酯。将反应混合物在25℃至30℃下搅拌约20小时。将获得的晶体过滤并且在25℃至30℃下真空干燥24小时,得到59.6g氯吡格雷硫酸氢盐形式I。
实施例6:将氯吡格雷的CSA盐转化为氯吡格雷盐酸盐
在25℃-30℃下,在实施例3中获得的1.0kg氯吡格雷的CSA盐中加入2.0L乙酸乙酯并且搅拌约5分钟。在产生的溶液中加入523g碳酸氢钠在5000mL水中的10%溶液,并且搅拌60分钟。分离乙酸乙酯层,并且将水层用1.0L乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和的盐水溶液(500g氯化钠溶于1200mL水中)洗涤。将合并的有机层在25℃至30℃下用250至300g分子筛搅拌约30分钟,然后过滤。在1小时内,在含有氯吡格雷碱的滤液中加入62.3g HCl的乙酸乙酯溶液,然后在25℃至30℃下搅拌约3小时。将晶体过滤并且干燥,以得到550g产物。
Claims (9)
1.从含有富集的不需要的R-氯吡格雷的混合物中制备(S)氯吡格雷游离碱或其可药用盐的方法,该方法包括以下步骤:
a)通过加入碱和催化量的水并且在溶剂的存在下、在35℃-55℃下将含有富集的不需要的R-氯吡格雷的混合物外消旋化,以形成外消旋混合物;
b)在溶剂的存在下应用左旋樟脑磺酸拆分外消旋混合物,以沉淀(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐;
c)通过与无机碱反应将(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐转化为氯吡格雷游离碱;
d)在游离碱中加入无机酸,以沉淀(S)氯吡格雷的可药用盐。
2.权利要求1的方法,其中有机溶剂选自甲苯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和丙酮。
3.权利要求1的方法,其中外消旋化所用的碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
4.权利要求1的方法,其中外消旋化所用的碱在0.1至0.5范围内。
5.权利要求1的方法,其中无机酸选自硫酸或盐酸。
6.权利要求1的方法,其中无机碱是碳酸氢钠。
7.权利要求1的方法,其中进行外消旋化反应的温度为50℃-55℃。
8.制备(S)氯吡格雷的可药用盐的方法,该方法包括以下步骤:
a)将(R)和(S)氯吡格雷的溶液与左旋樟脑磺酸在丙酮中反应,以沉淀第一份(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐;
b)通过加入碱和催化量的水将在丙酮中剩余的(R)氯吡格雷外消旋化,以获得第二份(R)和(S)氯吡格雷的混合物;
c)将第二份(R)和(S)氯吡格雷的混合物与左旋樟脑磺酸反应,以沉淀第二份(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐;
d)将第一份和第二份(S)氯吡格雷樟脑磺酸盐转化为游离碱;
e)在游离碱中加入无机酸,以沉淀(S)氯吡格雷的可药用盐。
9.权利要求8的方法,其中无机酸选自硫酸或盐酸。
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