CN101171238B - 对5-ht受体具有活性的(3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-芳氧基-乙基)胺 - Google Patents

对5-ht受体具有活性的(3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-芳氧基-乙基)胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其可药用的酸加成盐和互变异构形式，其中R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；R是氢或卤素；或R1和R与它们连接的碳原子一起是-CH＝CH-CH＝CH-；R2是氢、低级烷基、任选被卤素取代的苯基或者是任选被低级烷基取代的杂芳基；R3是氢、低级烷基、苯基、苄基、低级链烯基、低级烷氧基、苯氧基、苄氧基、S-低级烷基、卤素、CN、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的O-低级烷基；R4是氢或低级烷基，芳基是苯基或萘基；n是1、2或3；m是1或2。已经发现，式I化合物对5-HT5A受体具有良好的活性。因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗某些CNS紊乱的药物中的用途。

Description

对5-HT受体具有活性的(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-芳氧基-乙基)胺
本发明涉及式I化合物及其可药用的酸加成盐和互变异构形式：
其中
R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R是氢或卤素；或
R1和R与它们连接的碳原子一起是-CH＝CH-CH＝CH-；
R2是氢、低级烷基、任选被卤素取代的苯基或者是任选被低级烷基取代的杂芳基；
R3是氢、低级烷基、苯基、苄基、低级链烯基、低级烷氧基、苯氧基、苄氧基、S-低级烷基、卤素、CN、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的O-低级烷基；
R4是氢或低级烷基，
芳基是苯基或萘基；
n是1、2或3；
m是1或2。
式I化合物可以含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括各单独的对映异构体及其混合物。
已经发现，式I化合物对5-HT5A受体具有良好的活性。因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：抑郁症(该术语包括双相性抑郁症，单相性抑郁症，具有或不具有精神病特征、紧张症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发病的单次发作性或复发性重症抑郁发作、季节性情感障碍和心境障碍，由一般医学病症(包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或小产)引起的抑郁症)、焦虑症(包括广泛性焦虑症和社交焦虑障碍)、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛(特别是神经性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和与年龄有关的记忆缺陷)、进食行为障碍(包括神经性和神经性食欲过盛)、性功能障碍、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠性呼吸暂停和发作性睡眠)、药物(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂
Figure 2006800149236_0
类、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定样化合物、鸦片剂如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺或与苯丙胺有关的药物)滥用的戒断反应、运动障碍如帕金森病、帕金森病中的痴呆、精神安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍以及其它精神病和胃肠紊乱如肠易激惹综合征(WO2004/096771)。
神经递质5-羟色胺(5-HT，血清素)调节中枢神经系统和外周中的广泛的生理学和病理学过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击、摄食和抑郁(Hoyer等人，Pharmacol.Rev.46，157-204，1994)。数种5-HT受体基因的药理学鉴定和分子克隆均已经表明，5-HT通过多种受体亚型介导其各种生理学作用。这些受体属于至少两种不同的蛋白超家族：配体门控离子通道受体(5-HT3)和G蛋白偶联的7-跨膜受体(目前为止克隆了13种不同的受体)。此外，在G蛋白偶联受体中，血清素通过多种信号转导机制发挥其作用。
人5-HT5A血清素受体的克隆和鉴定已经在FEBS Letters，355，242-246(1994)中有描述。该序列与任何以前已知的血清素受体的序列并不密切相关，具有最好的对人5-HT1B受体的同源性，为35％。它编码具有7个推定跨膜结构域的预测357个氨基酸蛋白质，这与G蛋白偶联受体一致。该序列的特征是在跨膜结构域V和VI之间含有内含子。最近，与Gi/oα偶联的机制已经被弗司扣林刺激的cAMP的抑制所证明，更复杂的G蛋白介导的偶联机制的证据也已经被提出(Francken等人，Eur.J.Pharmacol.361，299-309，1998；Noda等人，J.Neurochem.84，222-232，2003)。此外，在WO2004/096771中也描述了对5-HT5A血清素受体有活性的化合物在治疗如下疾病中的用途：抑郁症、焦虑症、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断反应、运动障碍如帕金森病、精神病或胃肠紊乱。Journal of Psychiatric Research，38，371-376(2004)描述了5-HT5A基因在精神分裂症中和更特别在较晚年龄发病患者中潜在的显著作用的证据。
关于本发明的优选的适应症是治疗焦虑症、抑郁症、睡眠障碍和精神分裂症。
如本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上所定义并且通过氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中一个或多个氢原子可以被卤素原子替换的如上定义的低级烷基，例如CH2F、CHF2、CF3等。
术语“被卤素取代的O-低级烷基”表示其中一个或多个氢原子可以被卤素原子替换并且通过氧原子连接的如上定义的低级烷基，例如OCH2F、OCHF2、OCF3等。
术语“低级链烯基”表示其中至少一条碳键是双键的如上定义的烷基残基。
术语“杂芳基”表示含有至少一个N、O或S杂原子的5或6元杂芳基环，例如噻吩基或异
Figure 2006800149236_1
唑基。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，所述的无机和有机酸例如有盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是其中R2是氢并且芳基是未取代的苯基(R3是氢)的那些化合物，例如以下化合物：
(6-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(5-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(5-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(5，6-二氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，或
(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺。
优选的式I化合物是其中R2是甲基并且芳基是未取代的苯基(R3是氢)的那些化合物，例如以下化合物：(4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺。
另外优选的是其中R2是氢并且芳基是被低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、苄氧基、S-低级烷基、卤素、CN或被卤素取代的O-低级烷基所取代的苯基的化合物，例如以下化合物：
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-乙氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-间甲基苯氧基-乙基)-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(3-氟-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(6-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-丙烯基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲硫基-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(2-溴-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
2-[2-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-乙氧基]-苄腈，
[2-(2-苄氧基-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(2-溴-5-氟-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺或
(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
本发明的式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括：
使式VIII化合物
Figure S2006800149236D00051
与下式化合物反应，
Figure S2006800149236D00052
得到式I化合物
Figure S2006800149236D00053
其中R1、R2、R3、R4、n和芳基如上所述，并且R’是烷基、例如甲基，并且，如果需要的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
将式VIII的2-烷硫基-3，4-二氢-喹唑啉与(被取代的)2-芳氧基乙胺在适宜的溶剂、例如乙腈中加热。然后，可以通过常规纯化将式II的(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺从反应混合物中分离出。
在实施例1-68和以下流程图1中更为详细地描述了式I化合物的制备。原料是已知的化合物或者可以按照本领域已知的方法来制备。
式I化合物可以按照以下流程图1来制备：
流程图1
Figure S2006800149236D00061
R2-M＝有机金属试剂
X＝离去基
PG＝保护基
R＝烷基
使3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮VII与烷基化剂R-X、例如甲基碘在适宜的溶剂、例如丙酮中反应，得到2-烷硫基-3，4-二氢-喹唑啉VIII，可以通过常规方法、例如过滤将其从反应混合物中分离出。然后，将VIII与(被取代的)2-苯氧基乙胺在适宜的溶剂、例如乙腈中加热。然后，可以通过常规纯化将(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺I从反应混合物中分离出。
3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮VII可以通过数种方法来制备。在一种这样的方法中，使2-氨基-苯甲酰胺V与氢负离子转移试剂、例如LiAlH4在适宜的溶剂、例如THF中反应。该反应的进行可能需要升高温度。过量试剂水解后，通过常规的后处理和纯化将2-氨基甲基-苯胺VI从混合物中分离出。然后，可以使VI与硫光气或硫光气等效物在适宜的溶剂、例如乙醚中反应。可以将碱、例如三乙胺加入到反应混合物中以中和酸性副产物。蒸发溶剂后，通常可以将粗产物未经进一步纯化用于下一步骤。
获得3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮VII的另一种方法如下：将邻氨基苯甲酸II适宜地活化，例如用偶联试剂如HBTU进行活化，并且用N，O-二甲基羟胺将其转化为式III的Weinreb酰胺，该反应在适宜的溶剂、例如DMF中以及任选地在碱、例如NMM的存在下进行。通过常规方法分离和纯化后，然后，在适宜的溶剂、例如THF中例如通过使反应混合物从低温、例如-78℃温热至室温用有机金属试剂R2-M、例如烷基锂将III转化。然后进行常规的后处理和纯化，得到苯基链烷酮，其可以转化为相应的苯基链烷醇IV。或者，苯基链烷醇IV可以由相应的2-溴-苯胺或其单-boc保护的衍生物来制备，所述的单-boc保护的衍生物可以通过直接单-boc-保护或者可以经由双-boc-保护和选择性单-脱保护、通过用例如丁基锂进行金属-卤素交换、最后通过用碱如苯基氯化镁进行先前的去质子化并且用醛在低温至室温下淬灭来制备。可以用HSCN将苯基链烷醇IV转化为3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮VII，HSCN可以由硫氰酸盐、例如KSCN和酸、例如HCl原位产生。该反应的进行通常需要升高温度。然后，将反应混合物进行常规的后处理和纯化，可以得到VII。获得3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮VII的最后两步也可以未经分离中间体以一步法来进行。
已经使用了以下缩写：
HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure 2006800149236_2
六氟磷酸盐
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
NMM＝N-甲基吗啉
THF＝四氢呋喃。
如前所述，式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药学性质。已经发现，本发明的化合物对5-HT5A受体具有活性，因此适于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断反应、运动障碍如帕金森病、精神病或胃肠紊乱。
试验描述
使用[3H]LSD放射性配体结合试验来测定化合物对膜中重组人5-HT5A受体的亲和力，所述重组人5-HT5A受体来自在人胚肾-EBNA(HEK-EBNA)细胞中瞬时(cDNA)表达的5-HT5A受体。试验缓冲液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH7.4)和10μM帕吉林的Tris(50mM)缓冲液组成。结合试验在96孔板中、在[3H]LSD(约1nM)、约2μg/孔的膜蛋白和0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠的存在下、在终体积为200μl的缓冲液中进行。使用2μM美赛西平来定义非特异性结合。化合物在10个浓度进行了试验。所有试验一式两份进行，并且至少重复两次。于室温将试验板孵育120分钟，然后离心。使用Packard Topcount闪烁计数器来测定所结合的配体。使用非线性曲线拟合程序计算IC50值，使用Cheng-Prussoff公式计算Ki值。
下表描述了本发明优选的化合物的活性(≤100nM)：
  实施例     Ki(nM)   实施例     Ki(nM)
    1     7.5     18     100
    2     18     29     19.9
    3     19     34     58.7
    4     25     35     35.7
    5     42     37     22.2
    6     34     38     54.0
    7     30     39     86.7
    8     38     41     90.3
    9     53     44     82.5
    10     46     45     42.9
    11     58     46     89.0
    12     64     56     83.1
    13     72     58     53.8
    14     76     59     48.4
    15     76     62     53.6
    16     96     64     19.7
    17     96     67     23.6
式I化合物和式I化合物的可药用盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口服施用。但是，施用还可以经直肠(例如以栓剂形式)、经胃肠道外(例如以注射液形式)来实现。
式I化合物可以与用于制备药物制剂的药学上惰性的无机或有机载体一起制备。对于片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂而言，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如这样的载体。适于软明胶胶囊剂的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，根据活性物质的性质，对于软明胶胶囊剂而言通常不需要载体。适于制备溶液剂和糖浆剂的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如有天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，它们的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或可药用的酸加成盐以及一种或多种其它治疗上有价值的物质(如果需要的话)与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖仑施用形式。
根据本发明，最优选的适应症是包括中枢神经系统紊乱的那些，例如治疗焦虑症、抑郁症、睡眠障碍和精神分裂症。
剂量可以在大范围内改变，并且当然可以在各具体的情况中必须被调整到个体需要。对于口服施用，成人剂量可以在每日约0.01mg至约1000mg通式I的化合物或其相应量的可药用盐之间改变。日剂量可以作为单次剂量或以分开的剂量施用，此外，当发现被指示时，也可以超出上限。
片剂制备(湿法制粒)
  项目   成分   mg/片
1.2.3.4.5. 式I化合物无水乳糖DTGSta-Rx 1500微晶纤维素硬脂酸镁总量   5mg   25mg   100mg   500mg
  51256301167   251056301167   100306301167   500150301501831
制备方法
1.将1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
2.于50℃将颗粒干燥。
3.使颗粒通过适宜的研磨设备。
4.加入第5项，混合3分钟；在适宜的压片机上压制。
胶囊剂制备
项目 成分     mg/胶囊
1.2.3.4.5. 式I化合物含水乳糖玉米淀粉滑石粉硬脂酸镁总量  5mg     25mg   100mg  500mg
 515925101200     2512335152200   10014840102300   500---70255600
制备方法
1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入4和5项，混合3分钟。
3.填充到适宜的胶囊中。
式I化合物可以按照下述所示的方法来制备：
实施例1
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00111
a)[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛围下，将(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(584mg，3.62mmol)和三苯基膦(951mg，3.63mmol)加入到邻甲氧基苯酚(500mg，4.03mmol)在THF(8ml)中的溶液中。随后，于0℃加入偶氮二甲酸二乙酯(772mg，4.44mmol)，然后于室温将反应混合物搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物加入到乙酸乙酯中，洗涤(H2O)，干燥(Na2SO4)。进行色谱纯化，得到标题化合物(320mg，30％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(9H，s)，3.53(2H，t)，3.87(3H，s)，4.08(2H，t)，5.23(1H，bs)，6.89-6.96(4H，m).
b)2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙胺
在氮气氛围下，将3N HCl(3ml)加入到[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(320mg，1.20mmol)在二
Figure 2006800149236_3
烷(3ml)中的溶液中。将混合物加热回流(2小时)。冷却后，将反应混合物加入到乙酸乙酯中，用H2O萃取数次。然后，通过加入NaOH 2N将合并的H2O萃取液制成碱性，用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取液干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。将得到的产物(180mg，90％)未经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ1.65(2H，bs)，3.11(2H，t)，3.86(3H，s)，4.05(2H，t)，6.88-6.94(4H，m).
c)2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
在氮气氛围下，于-78℃将硫光气在乙醚中的溶液缓慢加入到2-氨基苄胺、三乙胺和乙醚的混合物中。于-78℃另外保持15分钟后，使反应混合物温热至室温。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤，溶于MeOH中。向该溶液中加入KOH，通过过滤除去沉淀的KCl，在减压下蒸发滤液。将得到的产物(7.55g，70％)未经进一步纯化用于下一步骤。
将甲基碘(11.5ml，184mmol)加入到3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(7.55g，46mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中，将混合物加热回流(3.5小时)。然后，在减压下蒸发大部分溶剂，通过过滤收集沉淀物，用少量冷乙醇洗涤。将由此得到的标题化合物(9.60g，68％)未经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.74(3H，s)，4.72(2H，s)，7.06(1H，d)，7.24(2H，m)，7.35(1H，m)
d)(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
将2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙胺(42mg，0.25mmol)加入到2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(70mg，0.23mmol)在乙腈(1ml)中的溶液中，将该混合物在螺口帽小瓶中加热过夜(80℃)。然后，通过制备型反相HPLC(YMCCombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度：在0.1％TFA(水溶液)中的5-95％CH3CN历经6.0分钟，λ＝230nm，流速：40ml/min)从反应混合物中分离出标题化合物(42mg，62％)。
MS：m/e＝298.2[M+H+].
1H NMR(CDCl3)：δ3.71(3H，s)，3.91(2H，t)，4.16(2H，t)，4.57(2H，s)，6.85-7.01(8H，m)，7.80(1H，bs)，8.63(1H，s).
实施例2
(6-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00131
按照与实施例1类似的方法由2-苯氧基乙胺和2-氨甲基-4-氟-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝286.1[M+H+])。
实施例3
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00132
按照与实施例1类似的方法由2-氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝302.1[M+H+])。
1H NMR(CDCl3)：δ3.80(2H，t)，4.24(2H，t)，4.61(2H，s)，6.92-7.16(4H，m)，7.23-7.30(3H，m)，7.41(1H，m)，8.69(1H，s)，10.40(1H，s).
实施例4
(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00133
a)2-氨甲基-4-甲基-苯胺
在氩气氛围下，历经20分钟将2-氨基-5-甲基苯甲酰胺(1.2g，80mmol)在THF(25ml)中的溶液加入到LiAlH4(1.54g，40mmol)在THF(25ml)中的混悬液中。将该混悬液加热回流(4小时)。对于后处理，将该混合物冷却至0℃，随后加入1.5ml H2O、3ml 4n NaOH和3ml H2O。将该混悬液干燥(Na2SO4)，在减压下蒸发。通过色谱纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH(2M NH3)＝9∶1)从残余物中分离出标题化合物(700mg，63％)。
MS：m/e＝136[M+].
1H NMR(CDCl3)：δ2.23(3H，s)，3.86(2H，s)，6.61(1H，d)，6.88(2H，m).
b)(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
按照与实施例1类似的方法由2-苯氧基乙胺和2-氨甲基-4-甲基-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝282.4[M+H+])。
实施例5
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺氢碘酸盐
Figure S2006800149236D00141
将2-苯氧基乙胺(21mg，0.16mmol)加入到2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(50mg，0.16mmol，按照实施例1[c]制备)在乙腈(1ml)中的溶液中，将该混合物在螺口帽小瓶中加热过夜(80℃)。然后蒸发溶剂，将混合物混悬于乙醚中。通过过滤从该混合物中得到标题化合物(41mg，95％)。MS：m/e＝268.3[M+H+]
实施例6
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00142
按照与实施例1类似的方法由2-氟苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝286.0[M+H+])。
实施例7
(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺氢碘酸盐
Figure S2006800149236D00151
按照与实施例5类似的方法由2-氨甲基-3-氟-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝286.1[M+H+])。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.69(2H，t)，4.16(2H，t)，4.54(2H，s)，6.88-7.00(5H，m)，7.28-7.36(3H，m).
实施例8
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-乙氧基-苯氧基)-乙基]-胺
按照与实施例1类似的方法由2-乙氧基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝311.9[M+H+])。
1H NMR(CDCl3)：δ1.44(m，3H)，3.72(2H，t)，4.16(4H，m)，4.56(2H，s)，6.87-7.03(4H，m)，7.21-7.30(4H，m)，8.73(1H，s)，11.20(1H，s).
实施例9
(5-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺氢碘酸盐
按照与实施例5类似的方法由2-苯氧基乙胺和2-氨甲基-3-氯-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝302.1[M+H+])。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.70(2H，t)，4.15(2H，t)，4.54(2H，s)，6.94-7.05(5H，m)，7.20-7.36(3H，m).
实施例10
(5-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺氢碘酸盐
Figure S2006800149236D00161
按照与实施例5类似的方法由2-苯氧基乙胺和2-氨甲基-3-甲基-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝282.3[M+H+])。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.70(2H，t)，4.14(2H，t)，4.48(2H，s)，6.87-6.99(5H，m)，7.14-7.34(3H，m)，7.88(1H，bs)，8.42(1H，bs)，10.13(1H，bs).
实施例11
(4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺氢碘酸盐
Figure S2006800149236D00162
a)4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮
于65℃将硼氢化钠(281mg，4.4mmol)加入到2-氨基苯乙酮(1.00g，7.4mmol)在乙醇(6ml)中的溶液中。将该混合物搅拌过夜(65℃)。随后，于室温加入H2O(1.5ml)、硫氰酸钾(800mg，在1.5ml H2O中，8.2mmol)溶液和HCl(在2ml H2O中的1.5ml浓HCl)。然后，于65℃将该混合物搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物加入到乙酸乙酯中，用水洗涤。干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂后，将残余物从异丙醇中重结晶，得到标题化合物(410mg，31％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.32(3H，d)，4.55(1H，q)，6.93-7.00(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，8.71(1H，bs)，10.43(1H，bs).
b)4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
将甲基碘(0.43ml，6.94mmol)加入到4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(410mg，2.30mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中。将该混合物搅拌15分钟(室温)，通过过滤从反应混合物中分离出标题化合物(500mg，67％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.46(3H，d)，2.76(3H，s)，5.02(1H，q)，7.11(1H，d)，7.27-7.39(3H，m)，10.25(1H，bs)，12.03(1H，bs).
c)(4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺氢碘酸盐
将2-苯氧基乙胺(26mg，0.19mmol)加入到4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(50mg，0.16mmol)在乙腈(1ml)中的溶液中，将该混合物在螺口帽小瓶中加热过夜(80℃)。然后蒸发溶剂，将混合物混悬于乙醚中，通过过滤从该混合物中得到标题化合物(52mg，62％)。
MS：m/e＝282.1[M+H+].
1H NMR(CDCl3)：δ1.40(3H，d)，3.72(2H，m)，4.14(2H，m)，4.80(2H，q)，6.94-7.07(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.26-7.34(4H，m)，7.89(1H，bs)，8.56(1H，bs)，10.25(1H，bs).
实施例12
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-间甲基苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00171
按照与实施例1类似的方法由3-甲基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝282.1[M+H+])。
1H NMR(CDCl3)：δ2.33(3H，s)，3.71(2H，t)，4.17(2H，t)，4.59(2H，s)，6.67(1H，d)，6.69(1H，s)，6.85(1H，d)，7.05-7.09(3H，m)，7.19(1H，dd)，7.25(1H，m)，8.66(1H，s)，10.80(1H，s).
实施例13
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00172
按照与实施例1类似的方法由2-三氟甲氧基-苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝352.1[M+H+])。
1H NMR(CDCl3)：δ3.76(2H，t)，4.23(2H，t)，4.58(2H，s)，6.99-7.14(4H，m)，7.21-7.31(4H，m)，8.70(1H，s)，10.80(1H，s).
实施例14
(5，6-二氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺氢碘酸盐
按照与实施例5类似的方法由2-苯氧基乙胺和2-氨甲基-3，4-二氯-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝336.3[M+H+])。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.69(2H，t)，4.14(2H，t)，4.57(2H，s)，6.94-7.08(4H，m)，7.29-7.36(2H，m)，7.55-7.58(1H，m)，8.15(3H，bs).
实施例15
(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00182
按照与实施例1类似的方法由2-苯氧基乙胺和2-氨甲基-4-甲氧基-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝298.5[M+H+])。6-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮可以通过如下方法制备：Manetsch，Roman；Zheng，Lei；Reymond，Martine T.；Woggon，Wolf-Dietrich；Reymond，Jean-Louis Chemistry-AEuropean Journal 2004，10(10)，2487-2506。
实施例16
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00183
按照与实施例1类似的方法由3-甲氧基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝298.2[M+H+])。
1H NMR(CDCl3)：δ3.74(2H，t)，3.78(3H，s)，4.16(2H，t)，4.59(2H，s)，6.43(1H，m)，6.46(1H，d)，6.58(1H，d)，7.06-7.10(3H，m)，7.20(1H，dd)，7.22(1H，m)，8.66(1H，s)，10.00(1H，s).
实施例17
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(3-氟-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00191
按照与实施例1类似的方法由3-氟苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝286.0[M+H+])。
实施例18
[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00192
按照与实施例1类似的方法由3-氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝302.2[M+H+])。
实施例19
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-邻甲基苯氧基-乙基)-胺
按照与实施例1类似的方法由2-甲基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝282.1[M+H+])。
实施例20
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00194
按照与实施例1类似的方法由4-氟苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝286.2[M+H+])。
1H NMR(CDCl3)：δ3.68(2H，m)，4.14(2H，m)，4.50(2H，s)，6.43(1H，m)，6.86-7.31(9H，m)，7.99(1H，bs)，8.50(1H，bs).
实施例21
(7-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00201
按照与实施例1类似的方法由2-苯氧基乙胺和2-氨甲基-5-氯-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝302.1[M+H+])。
实施例22
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(萘-2-基氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00202
按照与实施例1类似的方法由萘-2-醇制得标题化合物(MS：m/e＝318.2[M+H+])。
实施例23
[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺氢碘酸盐
Figure S2006800149236D00203
按照与实施例5类似的方法由4-氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝302.2[M+H+])。
实施例24
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-对甲基苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00211
按照与实施例1类似的方法由4-甲基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝282.1[M+H+])。
1H NMR(CDCl3)：δ2.28(3H，s)，3.72(2H，t)，4.15(2H，t)，4.59(2H，s)，6.77(2H，d)，7.04-7.11(5H，m)，7.23-7.26(1H，m)，8.70(1H，s)，10.30(1H，s).
实施例25
(8-溴-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
a)1-(2-氨基-3-溴-5-氯-苯基)-乙醇
于-78℃、在氮气下将在THF中的1.8M苯基氯化镁溶液(3.06ml，5.5mmol)逐滴加入到在THF(25ml)中的2，6-二溴-4-氯苯胺(1.426g，5.0mmol)中。将澄清溶液温热至-20℃，于此温度搅拌5分钟。将澄清黄色溶液冷却至-78℃，逐滴加入在己烷中的1.6M正丁基锂溶液(6.25ml，10mmol)。将反应物温热至-10℃，再次冷却至-78℃，于此温度加入溶解在THF(5ml)中的乙醛(440mg，10mmol)。于-78℃搅拌10分钟后，加入1N氯化氢水溶液，使反应物温热至室温。将反应物用乙醚萃取2次，通过硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到产为，为相应的胺、亚胺和缩醛胺(aminal)的混合物。将粗产物直接用于用于下一步骤。
b)8-溴-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮
将上一步骤的粗混合物混悬于乙醇(4ml)、水(6ml)和浓氯化氢水溶液(1.5ml)的混合物中。加入硫氰酸钾(496mg，5.1mmol)，将反应物加热回流3小时。从反应物中沉淀出产物，冷却后将其过滤，用乙醇、水和乙醇洗涤，真空干燥，得到浅褐色固态的标题化合物(810mg，56％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.32(3H，d)，4.61(1H，q)，7.39(1H，s)，7.66(1H，s)，8.55(1H，bs)，9.33(1H，bs).
c)8-溴-6-氯-4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
将甲基碘(0.51ml，8.23mmol)加入到8-溴-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(800mg，2.74mmol)在丙酮(8ml)中的混悬液中。将该混合物搅拌3小时(室温)，通过过滤从反应混合物中分离出标题化合物(690mg，58％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.40(3H，d)，2.68(3H，s)，4.99(1H，q)，7.44(1H，s)，7.74(1H，s)，10.0(1H，bs)，11.0(1H，bs).
d)(8-溴-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
将8-溴-6-氯-4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(141mg，0.33mmol)和2-苯氧基乙胺(53.5mg，0.39mmol)溶于乙腈(1ml)中，在微波炉中、在密封管中于200℃加热30分钟。冷却后，将反应物用1N氢氧化钠水溶液、二氯甲烷和5至7滴30％过氧化氢水溶液处理。反应已经停止后，分层，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，将残余物通过柱色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶浓NH3水溶液＝9∶1∶0.1)进行纯化，得到灰白色固态的标题化合物(60mg，47％)。(MS：m/e＝394.0，396.0，398.1[M+H+]).
1H NMR(CDCl3)：δ1.22(3H，d)；3.64(2H，q)，4.12(2H，t)，4.47(2H.q)，6.25(t，1H)，6.50(1H，s)6.89-7.03(4H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.35(1H，s).
实施例26
(6-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00221
a)[4-氯-2-(1-羟基-乙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
于-78℃、在氮气下将在己烷中的1.6M丁基锂溶液(4.89ml，7.8mmol)逐滴加入到在THF(20ml)中的[2-溴-4-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.09g，3.56mmol)中。于-78℃将反应物搅拌15分钟，逐滴加入乙醛(235mg，5.33mmol)。于-78℃搅拌15分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，使反应物温热至室温。将反应物用水稀释，用乙醚萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行纯化。分离出无色粘稠油状的产物(525mg，54％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.81(9H，s)，1.58(3H，d)，2.15(1H，d)，4.90(1H，m)，7.13(1H，s)，7.22(1H，d)，7.90(1H，d)，7.93(1H，bs).
b)6-氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮
将[4-氯-2-(1-羟基-乙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(525mg，1.93mmol)混悬于乙醇(1.5ml)、水(2.3ml)和浓氯化氢水溶液(0.6ml)的混合物中。加入硫氰酸钾(206mg，2.1mmol)，将反应物加热回流3小时。从反应物中沉淀出产物，冷却后将其过滤，用水和乙醇洗涤，真空干燥，得到白色固态的标题化合物(347mg，84％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.32(3H，d)，4.56(1H，q)，6.94(1H，d)，7.22(1H，d)，7.25(1H，s)，8.80(1H，bs)，10.56(1H，bs).
c)6-氯-4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
将甲基碘(0.30ml，4.86mmol)加入到6-氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(345mg，1.62mmol)在丙酮(4.8ml)中的混悬液中。将该混合物搅拌2小时(室温)，用乙醚稀释，通过过滤从反应混合物中分离出标题化合物(538mg，94％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.47(3H，d)，2.74(3H，s)，4.99(1H，q)，7.12(1H，d)，7.42(1H，d)，7.47(1H，s)，10.3(1H，bs)，12.8(1H，bs).
d)(6-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
将6-氯-4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(106mg，0.30mmol)和2-苯氧基乙胺(168mg，1.2mmol)溶于乙腈(0.9ml)中，在微波炉中、在密封管中于170℃加热30分钟。冷却后，将反应物用1N氢氧化钠水溶液、二氯甲烷和5至7滴30％过氧化氢水溶液处理。反应已经停止后，分层，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，将残余物通过柱色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶浓NH3水溶液＝9∶1∶0.1)进行纯化，得到白色固态的标题化合物(88mg，93％)。
(MS：m/e＝316.0，318.0[M+H+]).
1H NMR(CDCl3)：δ1.23(3H，d)，3.56(2H，m)，4.05(2H，t)，4.47(1H，q)，5.95(1H，bs)，6.27(1H，bs)，6.69(1H，d)，6.90-7.01(4H，m)，7.29(2H，t).
实施例27
(7-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00241
按照与实施例26类似的方法由[2-溴-5-氯-苯基]-氨基甲酸叔丁酯制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，d)，3.72(2H，t)，4.11(2H，t)，4.60(1H，q)，6.84(s，2H)，6.89-7.00(1H，m)7.21-7.32(6H，m).
实施例28
(5，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
a)2-氨基-3，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.28g，33mmol)和2-氨基-3，6-二氯苯甲酸(4.76g，22mmol)溶于DMF(110ml)中。加入N-甲基吗啉(9.99g，99mmol)和HBTU(12.5g，33mmol)，将反应物搅拌过夜(室温)。将反应物倒入水中，用乙醚萃取2次。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物用庚烷和少量乙醚进行结晶。将滤液通过柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行纯化，得到灰白色固态的产物(5.52g，100％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ3.29(3H，s)，3.50(3H，s)，5.43(2H，s)，6.66(1H，d)，7.26(1H，d).
b)1-(2-氨基-3，6-二氯-苯基)-乙酮
将2-氨基-3，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(2491mg，10mmol)溶于THF(100ml)中。于-78℃、在氮气下逐滴加入在乙醚中的1.6M甲基锂溶液(25.0ml，40mmol)，使反应物达到室温，搅拌过夜。将反应物在冰浴中冷却，加入2N氯化氢水溶液(30ml)，将反应物搅拌30分钟(室温)。将反应物用水稀释，用乙醚萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物通过柱色谱法(CH2Cl2)进行纯化，得到橙色油状的产物(565mg，28％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.65(3H，s)，5.32(2H，bs)，6.69(1H，d)，7.21(1H，d).
c)5，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮
将1-(2-氨基-3，6-二氯-苯基)-乙酮(1160mg，57mmol)溶于乙醇(12ml)中。于65℃、在氮气下加入硼氢化钠(129mg，34mmol)，于65℃将反应物加热过夜。加入水(6ml)、在水(3.6ml)中的硫氰酸钾(608mg，63mmol)和浓氯化氢水溶液(3.6ml，用4.8ml水稀释)。沉淀出油状物，于95℃将该反应物加热3小时。冷却后，将产物过滤，用水和乙醇洗涤，得到淡黄色固体(963mg，69％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.28(3H，d)，4.61(1H，m)，7.19(1H，d)，7.44(1H，d)，9.32(1H，s)，9.41(1H，s).
d)5，8-二氯-4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
将5，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(963mg，3.9mmol)混悬于丙酮(12ml)中。加入甲基碘(0.73ml，11.7mmol)，将反应物搅拌过夜(室温)。将反应物用乙醚稀释，将产物过滤，真空干燥，得到白色固体(1307mg，86％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.29(3H，d)，2.63(3H，s)，4.80(1H，q)，7.26(1H，d)，7.46(1H，d).
e)(5，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
将5，8-二氯-4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(116mg，0.30mmol)和2-苯氧基乙胺(126mg，0.9mmol)溶于乙腈(0.9ml)中，在微波炉中、在密封管中于170℃加热30分钟。冷却后，将反应物用1N氢氧化钠水溶液(0.9ml)和5至7滴30％过氧化氢水溶液处理。将反应物用水稀释，沉淀出白色固态的产物，将其过滤，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(98mg，93％)。
(MS：m/e＝350.2，352.2[M+H+]).
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.07(3H，d)，3.57(2H，q)，4.05(2H，t)，4.55(1H，q)，6.39(1H，t)，6.59(1H，s)，6.72(1H，d)，6.86(1H，t)，6.92(2H，d)，7.11(1H，d)，7.22(2H，t).
实施例29
(6-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
按照与实施例1类似的方法由2-氨甲基-4-氟-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝316.1[M+H+])。
1H NMR(CDCL3)：δ3.64(2H，t)，3.87(3H，s)，4.48(2H，s)，6.61(1H，d)，6.79-6.97(6H，m).
实施例30
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-((S)-1-甲基-2-苯氧基-乙基)-胺
按照与实施例1类似的方法由(S)-2-(boc-氨基)-1-丙醇和苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝282.4[M+H+])。
实施例31
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00263
按照与实施例1类似的方法由(R)-2-(boc-氨基)-1-丙醇和苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝282.4[M+H+])。
实施例32
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-苯氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00271
按照与实施例1类似的方法由2-苯氧基-苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝360.4[M+H+])。
实施例33
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-异丙氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00272
按照与实施例1类似的方法由2-异丙氧基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝326.4[M+H+])。
实施例34
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-丙烯基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00273
按照与实施例1类似的方法由2-丙烯基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝308.4[M+H+])。
实施例35
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲硫基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00274
按照与实施例1类似的方法由2，3-二羟基茴香硫醚制得标题化合物(MS：m/e＝314.0[M+H+])。
实施例36
(4-甲基-3，4-二氢-苯并[h]喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00281
按照与实施例11类似的方法由1-(1-氨基-萘-2-基)-乙酮制得标题化合物(MS：m/e＝332.3[M+H+])。1-(1-氨基-萘-2-基)-乙酮可以通过如下方法得到：Katsuhara，Yutaka；Maruyama，Hirokazu；Shigemitsu，Yasuo；Odaira，Yoshinobu：Tetrahedron Lett.1973，16，1323-6。
实施例37
[2-(2-溴-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00282
按照与实施例1类似的方法由2-溴苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝348.4[M+H+])。
实施例38
2-[2-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-乙氧基]-苄腈
Figure S2006800149236D00283
按照与实施例1类似的方法由2-羟基苄腈制得标题化合物(MS：m/e＝293.1[M+H+])。
实施例39
[2-(2-苄氧基-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00291
按照与实施例1类似的方法由2-羟基苄腈2-(2-苄氧基苯氧基)乙胺制得标题化合物(MS：m/e＝374.4[M+H+])。
实施例40
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-乙基-苯氧基)-乙基]-胺
按照与实施例1类似的方法由2-乙基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝296.5[M+H+])。
实施例41
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00293
按照与实施例1类似的方法由2，6-二甲氧基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝328.3[M+H+])。
实施例42
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00294
按照与实施例1类似的方法由2，3-二甲氧基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝328.3[M+H+])。
实施例43
2-[2-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苄腈
Figure S2006800149236D00301
按照与实施例1类似的方法由2-羟基-3-甲氧基-苄腈制得标题化合物(MS：m/e＝323.5[M+H+])。
实施例44
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙基]-胺
按照与实施例1类似的方法由2-甲氧基-5-甲基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝312.3[M+H+])。
实施例45
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00303
按照与实施例1类似的方法由2-氟-6-甲氧基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝316.1[M+H+])。
实施例46
[2-(2-溴-5-氟-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00304
按照与实施例1类似的方法由2-溴-5-氟苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝364.0[M+H+])。
实施例47
[2-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00311
按照与实施例1类似的方法由2，6-二氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝336.3[M+H+])。
实施例48
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-异丙基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00312
按照与实施例1类似的方法由2-异丙基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝310.4[M+H+])。
实施例49
[2-(2-苄基-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00313
按照与实施例1类似的方法由2-苄基苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝358.4[M+H+])。
实施例50
[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00321
按照与实施例11类似的方法由(2-氨基-苯基)-(2，5-二氯-苯基)-甲酮制得标题化合物(MS：m/e＝412.1[M+H+])。(2-氨基-苯基)-(2，5-二氯-苯基)-甲酮可以通过如下方法得到：Kamal，Ahmed；Arifuddin，M.；Rao，N.Venugopal：Synthetic Communications 1998，28(21)，3927-3931。
实施例51
[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00322
按照与实施例11类似的方法由(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得标题化合物(MS：m/e＝412.4[M+H+])。
实施例52
[2-(2-氯-3，5-二氟-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00323
按照与实施例1类似的方法由2-氯-3，5-二氟苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝338.1[M+H+])。
实施例53
[2-(2-氯-3，6-二氟-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
按照与实施例1类似的方法由2-氯-3，6-二氟苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝338.1[M+H+])。
实施例54
(2-苯氧基-乙基)-(4-噻吩-3-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00331
按照与实施例11类似的方法由(2-氨基-苯基)-噻吩-3-基-甲酮制得标题化合物(MS：m/e＝350.5[M+H+])。(2-氨基-苯基)-噻吩-3-基-甲酮可以通过如下方法得到：Hunziker，Fritz；Fischer，Rudolf；Kipfer，Peter；Schmutz，Jean；Buerki，Hans R.；Eichenberger，Erwin；White，Trevor G.：Europ.J.Med.Chem.1981，16(5)，391-8。
实施例55
[4-(3，5-二甲基-异
Figure 2006800149236_4
唑-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00332
按照与实施例11类似的方法由(2-氨基-苯基)-(3，5-二甲基-异
Figure 2006800149236_5
唑-4-基)-甲酮制得标题化合物(MS：m/e＝363.4[M+H+])。(2-氨基-苯基)-(3，5-二甲基-异
Figure 2006800149236_6
唑-4-基)-甲酮可以通过如下方法得到：Kalish，Robert；Broger，E.；Field，George F.；Anton，T.；Steppe，Thomas V.；Sternbach，Leo H.：J.Heterocyclic Chem.1975，12(1)，49-57。
实施例56
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00341
按照与实施例1类似的方法由2-氨甲基-4-甲氧基-苯胺和2-氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝332.3[M+H+])。
实施例57
(7-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00342
按照与实施例1类似的方法由2-氨甲基-5-氯-苯胺和2-氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝336.3[M+H+])。
实施例58
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00343
按照与实施例1类似的方法由2-氨甲基-4-甲基-苯胺和2-氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝316.0[M+H+])。
实施例59
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00344
按照与实施例1类似的方法由2-氨甲基-3-氟-苯胺和2-氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝320.1[M+H+])。
实施例60
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(6-氯-4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00351
按照与实施例11类似的方法由(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮和2-氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝412.4[M+H+])。
实施例61
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00352
按照与实施例11类似的方法由(2-氨基-苯基)-苯基-甲酮和2-氯苯酚制得标题化合物(MS：m/e＝378.3[M+H+])。
实施例62
(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00353
按照与实施例1类似的方法由2-氨甲基-4-甲氧基-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝328.3[M+H+])。
实施例63
(7-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00361
按照与实施例1类似的方法由2-氨甲基-5-氯-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝332.3[M+H+])。
实施例64
[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00362
按照与实施例1类似的方法由2-氨甲基-4-甲基-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝312.4[M+H+])。
实施例65
(6-氯-4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00363
按照与实施例11类似的方法由(2-氨基-5-氯-苯基)-苯基-甲酮制得标题化合物(MS：m/e＝408.4[M+H+])。
实施例66
[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-(4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800149236D00364
按照与实施例1类似的方法由(2-氨基-苯基)-苯基-甲酮制得标题化合物(MS：m/e＝374.4[M+H+])。
实施例67
(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺
Figure S2006800149236D00371
按照与实施例1类似的方法由2-氨甲基-3-氟-苯胺制得标题化合物(MS：m/e＝316.1[M+H+])。
实施例68
(4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
Figure S2006800149236D00372
a)N，N`-双(叔丁氧基羰基)-2-溴-5-三氟甲基苯胺
将3-氨基-4-溴三氟甲基苯(4.90g，20mmol)和DMAP(244mg，2mmol)溶于THF(140ml)中。于室温、在氮气下加入溶于THF(60ml)中的焦碳酸二叔丁酯(9.60g，44mmol)的溶液，于室温将该溶液搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于乙醚中，用冰冷的1N HCl水溶液萃取1次，用饱和氯化钠水溶液萃取1次。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到黄色粘稠油状的产物(8.49g，96％)，该产物足够纯，可未经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ1.41(18H，s)，7.14(1H，d)，7.49(1H，s)，7.77(1H，d).
a)(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将N，N`-双(叔丁氧基羰基)-2-溴-5-三氟甲基苯胺(8.49g，19.5mmol)溶于甲醇(195ml)中。加入碳酸钾(8.09g，58.5mmol)，将反应物加热回流2小时。冷却至室温后，将反应物过滤，将固体用甲醇洗涤，真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙醚中，用冰冷的1N HCl水溶液萃取1次，用饱和氯化钠水溶液萃取1次。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到黄色粘稠油状的产物(6.78g，97％)，该产物足够纯，可未经进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ1.55(9H，s)，7.13(1H，d)，7.15(1H，s)，7.62(1H，d)，8.51(1H，br s).
a)[2-(1-羟基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
于-78℃、在氮气下将在己烷中的1.6M丁基锂溶液(13.8ml，20mmol)逐滴加入到在THF(60ml)中的(2-溴-5-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.4g，10mmol)中。于-78℃将反应物搅拌15分钟，逐滴加入乙醛(881mg，20mmol)。于-78℃搅拌15分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，使反应物温热至室温。将反应物用水稀释，用乙醚萃取2次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂，得到粗产物，将其通过柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)进行纯化。分离出黄色粘稠油状的产物(1.78g，58％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.53(9H，s)，1.60(3H，d)，2.19(1H，d)，5.03(1H，m)，7.23(2H，s)，8.24(1H，br s)，8.37(1H，s).
b)4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮
将2-(1-羟基-乙基)-5-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(153mg，0.5mmol)混悬于乙醇(0.4ml)、水(0.6ml)和浓氯化氢水溶液(0.15ml)的混合物中。加入硫氰酸钾(53mg，0.55mmol)，将反应物加热回流3小时。从反应物中沉淀出产物，冷却后将其过滤，用水和乙醇洗涤，真空干燥，得到白色固态的标题化合物(90mg，73％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.35(3H，d)，4.65(1H，q)，7.32(1H，d)，7.38(1H，d)，8.95(1H，bs)，10.68(1H，bs).
c)4-甲基-2-甲硫基-7-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
将甲基碘(0.94ml，15.1mmol)加入到4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(1.24g，5.04mmol)在丙酮(15ml)中的混悬液中。将该混合物搅拌3小时(室温)，用乙醚稀释，通过过滤从反应混合物中分离出白色固态的标题化合物(1.66g，85％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.49(3H，d)，2.76(3H，s)，5.10(1H，q)，7.56(1H，d)，7.64(1H，d)，10.5(1H，bs)，12.5(1H，bs).
d)(4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺
将4-甲基-2-甲硫基-7-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(116mg，0.30mmol)和2-苯氧基乙胺(126mg，0.9mmol)溶于乙腈(0.9ml)中，在微波炉中、在密封管中于170℃加热30分钟。冷却后，将反应物用1N氢氧化钠水溶液、二氯甲烷和5至7滴30％过氧化氢水溶液处理。反应已经停止后，将反应物用少量水稀释，将沉淀的产物过滤，用水洗涤，真空干燥，得到白色固态的标题化合物(104mg，94％)。
(MS：m/e＝350.2，351.1[M+H+]).
1H NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，d)，3.58(2H，m)，4.05(2H，t)，4.55(1H，q)，6.08(1H，bt)，6.37(1H，s)，6.91-7.01(5H，m)，7.11(1H，d)，7.29(2H，t)。

Claims (12)

1.通式I的化合物及其可药用的酸加成盐和互变异构形式：
Figure FSB00000184300200011
其中
R1是氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、卤素或被卤素取代的C1-C7烷基；
R是氢或卤素；或
R1和R与它们连接的碳原子一起是-CH＝CH-CH＝CH-；
R2是氢、C1-C7烷基、任选被卤素取代的苯基或者是任选被C1-C7烷基取代的含有至少一个N、O或S杂原子的5或6元杂芳基环；
R3是氢、C1-C7烷基、苯基、苄基、C1-C7链烯基、C1-C7烷氧基、苯氧基、苄氧基、S-C1-C7烷基、卤素、CN、被卤素取代的C1-C7烷基或被卤素取代的O-C1-C7烷基；
R4是氢，
芳基是苯基或萘基；
n是1、2或3；
m是1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢并且芳基是苯基。
3.根据权利要求2的化合物，该化合物是
(6-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(5-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(5-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，
(5，6-二氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺，或
(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2是甲基并且芳基是苯基。
5.根据权利要求4的化合物，该化合物是(4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-苯氧基-乙基)-胺。
6.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢并且芳基是苯基且R3是C1-C7烷基、C1-C7链烯基、C1-C7烷氧基、苄氧基、S-C1-C7烷基、卤素、CN或被卤素取代的O-C1-C7烷基。
7.根据权利要求6的化合物，该化合物是
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-氟-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-乙氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-间甲基苯氧基-乙基)-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-三氟甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(3-氟-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(3-氯-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(6-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-丙烯基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲硫基-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(2-溴-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
2-[2-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-乙氧基]-苄腈，
[2-(2-苄氧基-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯氧基)-乙基]-胺，
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(2-溴-5-氟-苯氧基)-乙基]-(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
[2-(2-氯-苯氧基)-乙基]-(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，
(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺，
[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，或
(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙基]-胺。
8.制备如权利要求1中所定义的化合物的方法，该方法包括：
使式VIII化合物
Figure FSB00000184300200031
与下式化合物反应，
Figure FSB00000184300200032
得到式I化合物
Figure FSB00000184300200033
其中R1、R2、R3、R4、n和芳基如权利要求1中所述，并且R’是C1-C7烷基，并且，如果需要的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
9.用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断反应、运动障碍、精神病或胃肠紊乱的药物，含有一种或多种如权利要求1的式I中所要求的化合物和可药用赋形剂。
10.根据权利要求9的药物，其中所述的运动障碍是帕金森病。
11.如权利要求1所述的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抑郁症、焦虑症、精神分裂症、惊恐障碍、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用的戒断反应、运动障碍、精神病或胃肠紊乱。
12.根据权利要求11的用途，其中所述的运动障碍是帕金森病。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4769866B2 (ja) * 2005-06-27 2011-09-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー クロロ置換グアニジン
WO2008069518A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Amorepacific Corporation Pharmaceutical composition for controlling the function of spihngosylphosphorylcholine
CN101808999B (zh) * 2007-09-27 2013-02-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5ht5a受体拮抗剂的喹啉衍生物
KR20110038179A (ko) * 2008-09-08 2011-04-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-ｈｔ-5ａ 수용체 길항제로서 6-치환된 벤족사진
PL2358686T3 (pl) * 2008-11-20 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Arylometylobenzochinazolinonowe dodatnie modulatory allostertyczne receptora M1
WO2013119895A1 (en) 2012-02-08 2013-08-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
UA125519C2 (uk) 2016-07-29 2022-04-13 Суновіон Фармасьютікалз Інк. Сполуки і композиції і їх застосування
SG11201900687VA (en) 2016-07-29 2019-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Compounds and compositions and uses thereof
CA3070993A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
WO2019133878A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of e-selectin and galectin-3
US11845771B2 (en) 2018-12-27 2023-12-19 Glycomimetics, Inc. Heterobifunctional inhibitors of E-selectin and galectin-3
AU2020236225A1 (en) 2019-03-14 2021-09-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
EP4038055A1 (en) * 2019-09-30 2022-08-10 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted 3,4-dihydroquinazoline for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3496179A (en) * 1967-10-11 1970-02-17 Pfizer & Co C 2-amino-3,4-dihydroquinazolines
WO1996004274A1 (en) * 1994-08-02 1996-02-15 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
BR0113585A (pt) * 2000-08-31 2003-07-29 Hoffmann La Roche Derivados quinazolina como antagonistas adrenérgicos alfa-1
ATE417613T1 (de) * 2002-05-14 2009-01-15 Univ California Substituierte chinoloncarbonsäuren, ihre derivate,wirkungsort und anwendungen
US20070010671A1 (en) 2003-03-31 2007-01-11 Yoshinori Sekiguchi Novel quinazoline derivatives and methods of treatment related to the use thereof
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
TW200530235A (en) * 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
WO2006014420A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Angion Biomedica Corporation Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070116965A (ko) 2007-12-11
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CN101171238A (zh) 2008-04-30
ATE449082T1 (de) 2009-12-15
AU2006243244A1 (en) 2006-11-09
US20060252779A1 (en) 2006-11-09
US7781441B2 (en) 2010-08-24
JP2008540369A (ja) 2008-11-20
EP1888538A1 (en) 2008-02-20
IL186777A0 (en) 2008-02-09
WO2006117305A1 (en) 2006-11-09
BRPI0611537A2 (pt) 2010-09-21
KR100932623B1 (ko) 2009-12-17
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