JP2008540369A

JP2008540369A - ５−ｈｔ受容体に作用する（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−アリールオキシ−エチル）−アミン類

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Publication number: JP2008540369A
Application number: JP2008509413A
Authority: JP
Inventors: アラニン，アレキザンダー; ゴッビ，ルカ・クラウディオ; コルツェヴスキ，サビーネ; リュッベルス，トーマス; ペータース，イエンス−ウーヴェ; スチュワード，ルシンダ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-05-04
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2008-11-20
Anticipated expiration: 2026-04-24
Also published as: CN101171238A; JP4796624B2; US7781441B2; ATE449082T1; KR20070116965A; WO2006117305A1; CA2607227A1; CN101171238B; MX2007013606A; EP1888538A1; US20060252779A1; DE602006010540D1; ES2334708T3; BRPI0611537A2; AU2006243244A1; EP1888538B1; KR100932623B1; IL186777A0

Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；Ｒは、水素又はハロゲンであるか；あるいはＲ¹とＲは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ²は、水素、低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、又は場合により低級アルキルにより置換されているヘテロアリールであり；Ｒ³は、水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンにより置換されているＯ−低級アルキルであり；Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり；ｎは、１、２又は３であり；ｍは、１又は２である］の化合物；並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩及び互変異性体に関する。式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ_5A受容体に良好な作用を有することが見い出された。よって、本発明は、ある種のＣＮＳ障害の処置のため医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用を提供する。

Description

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒは、水素又はハロゲンであるか；あるいは
Ｒ¹とＲは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ²は、水素、低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、又は場合により低級アルキルにより置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ³は、水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンにより置換されているＯ−低級アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１又は２である］で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩及び互変異性体に関する。

式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉炭素原子を含んでいてもよい。したがって、本発明は、それぞれのその個々のエナンチオマー及び混合物を含めて、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。

式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ_5A受容体に良好な作用を有することが見い出された。よって、本発明は、鬱病（この用語は、双極性鬱病、単極性鬱病；精神病性特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴又は分娩後発症を伴うか又は伴わない単発又は再発大鬱病エピソード；季節性情動障害及び気分変調；特に限定されないが、心筋梗塞、糖尿病、流産又は堕胎を含む一般的病状に起因する抑鬱障害を含む）、不安障害（全般性不安及び社会不安障害を含む）、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛（特に神経因性疼痛）、記憶障害（認知症、健忘症及び加齢による記憶障害を含む）、食行動異常（神経性食思不振症及び神経性大食症を含む）、性機能障害、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸及びナルコレプシーを含む）、薬物濫用の離脱症状（コカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン類、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物；大麻、ヘロイン、モルヒネのようなアヘン剤；催眠鎮静剤、アンフェタミン又はアンフェタミン関連薬物など）、パーキンソン病、パーキンソン病における認知症、神経弛緩剤誘発性パーキンソン病及び遅発性ジスキネジアのような運動障害；更には他の精神病並びに過敏性腸症候群のような胃腸病の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用を提供する（WO 2004/096771）。

神経伝達物質の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食及び鬱病を含む、中枢神経系及び末梢における広範な生理学的及び病理学的プロセスを調節する（Hoyerら, Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994）。幾つかの５−ＨＴ受容体遺伝子の薬理学的特性決定及び分子クローニングの両方から、５−ＨＴが、受容体サブタイプの多様性により、その種々の生理作用に介在することが明らかになった。これらの受容体は、少なくとも２つの異なるタンパク質スーパーファミリーに属する：リガンド作動性イオンチャネル受容体（５−ＨＴ₃）及びＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体（これまでに１３種の別個の受容体がクローン化されている）。更に、Ｇタンパク質共役受容体内では、セロトニンは、シグナル伝達機構の多様性によりその作用を発揮する。

ヒト５−ＨＴ_5Aセロトニン受容体のクローニング及び特性決定は、FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)に報告されている。配列は、以前に既知のどのセロトニン受容体にも密接に関連しておらず、最も良好な相同性は、ヒト５−ＨＴ_1B受容体との３５％である。これは、Ｇタンパク質共役受容体のものに一致する、７つの推定膜貫通ドメインを含む予測３５７アミノ酸のタンパク質をコードしている。この配列は、膜貫通ドメインＶ及びVIの間のイントロンを含むことを特徴とする。更に最近になって、フォルスコリン促進ｃＡＭＰの阻害によりＧi/oへのカップリングのα機構が立証されており、また更に複雑なＧタンパク質介在性カップリング機構の証拠が提案されている（Franckenら, Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998；Nodaら, J. Neurochem. 84, 222-232, 2003）。

更には、WO 2004/096771では、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖
症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、食行動異常、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用の離脱症状、パーキンソン病のような運動障害、精神病又は胃腸病の処置のための、５−ＨＴ_5Aセロトニン受容体に作用する化合物の使用が記述されている。The Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004)は、統合失調症における、そして更に具体的には高齢発症の患者における５−ＨＴ_5A遺伝子の潜在的な顕著な役割の証拠を記述している。

本発明に関して好ましい適応症は、不安、鬱病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。

本明細書において使用されるとき、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。

「低級アルコキシ」という用語は、アルキル残基が上記と同義であり、そしてこれが酸素原子を介して結合している基を意味する。

「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。

「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子により置換されていてもよい、上記と同義の低級アルキル基、例えば、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂、ＣＦ₃などを意味する。

「ハロゲンにより置換されているＯ−低級アルキル」という用語は、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子により置換されていてもよく、そしてこれが酸素原子を介して結合している、上記と同義の低級アルキル基、例えば、ＯＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃などを意味する。

「低級アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素結合が、二重結合である、上記と同義のアルキル残基を意味する。

「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含む、５員又は６員ヘテロアリール環、例えば、チオフェニル又はイソオキサゾリルを意味する。

「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機酸及び有機酸との塩を包含する。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²が、水素であり、そしてアリールが、非置換フェニルである（Ｒ³は、水素である）もの、例えば、以下の化合物である：
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン又は
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²が、メチルであり、そしてアリールが、非置換フェニルである（Ｒ³は、水素である）もの、例えば、以下の化合物である：
（４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン。

更に別の好ましいものは、Ｒ²が、水素であり、そしてアリールが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又はハロゲンにより置換されているＯ−低級アルキルにより置換されているフェニルである化合物、例えば、以下の化合物である：
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−エトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−プロペニル−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メチルスルファニル−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
２−［２−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エトキシ］−ベンゾニトリル、
［２−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン又は
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン。

本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当該分野において既知の方法により、例えば、後述の製造法により調製することができるが、この製造法は、
式（VIII）：

で示される化合物を、下記式：

で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ及びアリールは、上記に記載のとおりであり、そしてＲ’は、メチルのようなアルキルである］で示される化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む。

式（VIII）の２−アルキルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンは、（置換）２−アリールオキシエチルアミンと共に、アセトニトリルのような適切な溶媒中で加熱する。式（II）の（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンは次に、従来の精製法により反応混合物から単離することができる。

実施例１〜６８及び以下のスキーム１において、式（Ｉ）の化合物の製造法が更に詳細に記述される。出発物質は、既知化合物であるか、又は当該分野において既知の方法により調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１により調製することができる：

３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（VII）を、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤：Ｒ−Ｘと、アセトンのような適切な溶媒中で反応させることにより、２−アルキルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン（VIII）を得るが、これは、従来法、例えば濾過により反応混合物から単離することができる。次に（VIII）を（置換）２−フェノキシエチルアミンと共に、アセトニトリルのような適切な溶媒中で加熱する。そして従来の精製法により（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン（Ｉ）を反応混合物から単離することができる。

３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン類（VII）は、幾つかの方法により調製することができる。そのような１つの方法では、２−アミノ−ベンズアミド（Ｖ）を、ＬｉＡｌＨ₄のような水素化物移動試薬と、ＴＨＦのような適切な溶媒中で反応させる。この反応を実施するには高温が必要とされよう。過剰な試薬の加水分解後、従来の処理及び精製法により、２−アミノメチル−フェニルアミン（VI）を混合物から単離する。次に（VI）を、チオホスゲン、又はチオホスゲン同等物と、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中で反応させることができる。酸性副産物を中和するために、トリエチルアミンのような塩基を反応混合物に加えてもよい。溶媒の留去後、粗生成物は、通常更なる精製をせずに次の工程で使用することができる。

３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン類（VII）を入手するための別の方法は、以下のとおりである：アントラニル酸（II）を、例えば、ＨＢＴＵのようなカップリング試薬により適切に活性化して、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンによりＤＭＦのような適切な溶媒中で、及び場合によりＮＭＭのような塩基の存在下で、式（III）のワインレブ（Weinreb）アミドに変換する。次いで従来法による単離及び精製後、（III）を、アルキルリチウムのような有機金属試薬：Ｒ²−Ｍにより、ＴＨＦのような適切な溶媒中で、例えば、反応混合物が低温、例えば、−７８℃から室温まで温まるのを待つことにより変換する。すると従来の処理及び精製によって、フェニルアルカノンが得られるが、これは、対応するフェニルアルカノール（IV）に変換することができる。あるいは、フェニルアルカノール（IV）は、対応する２−ブロモ−アニリン又はそのモノ−ｂｏｃ−保護誘導体（これは、直接モノ−ｂｏｃ−保護によるか、又はビス−ｂｏｃ−保護と選択的モノ−脱保護を介して調製することができる）から、例えば、ブチルリチウムでの金属−ハロゲン交換（最終的には塩基、例えば、塩化フェニルマグネシウムによる事前の脱プロトン化を通して）、及び低温〜室温でのアルデヒドによるクエンチングによって調製することができる。フェニルアルカノール（IV）は、ＨＳＣＮ（これは、チオシアナート塩、例えば、ＫＳＣＮと酸、例えば、ＨＣｌからインサイチュで生成させることができる）により３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（VII）に変換することができる。この反応を実施するには、通常高温が必要である。そして（VII）は、この反応混合物の従来の処理及び精製により得ることができる。３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（VII）への最後の２工程はまた、中間体の単離なしに１工程で実行することもできる。

以下の略語が使用されている：
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

前述の通り、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に利用しうる塩は、有用な薬剤特性を有する。本発明の化合物は、５−ＨＴ_5A受容体に作用し、よって鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、食行動異常、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用の離脱症状、パーキンソン病のような運動障害、精神病又は胃腸病の処置に適していることが見い出された。

試験の説明
［³Ｈ］ＬＳＤ放射性リガンド結合アッセイを利用して、ヒト胎児腎臓−ＥＢＮＡ（ＨＥＫ−ＥＢＮＡ）細胞で一時的に（ｃＤＮＡ）発現される５−ＨＴ_5A受容体由来の膜において、組換えヒト５−ＨＴ_5A受容体に対する化合物の親和性を測定した。アッセイ緩衝液は、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ₂（ｐＨ７．４）及び１０μMパルギリンを含むトリス（５０mM）緩衝液からなるものとした。結合アッセイは、［³Ｈ］ＬＳＤ（およそ１nM）、およそ２μg/ウェルの膜タンパク質、及び０．５mgのＹｓｉ−ポリ−ｌ−リシンＳＰＡビーズの存在下で、緩衝液２００μlの最終容量で９６ウェルプレートで実施した。非特異結合は、メチオテピン（methiothepin）２μMを用いて規定した。化合物は、１０種の濃度で試験した。全てのアッセイは、二重反復で実行して、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは、室温で１２０分間インキュベートした後に遠心分離した。結合リガンドは、パッカード・トップカウント（Packard Topcount）シンチレーションカウンターを用いて測定した。ＩＣ₅₀値は、非線形曲線当てはめプログラムを用いて算出し、そしてＫ_i値は、チェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）式を用いて算出した。

本発明の好ましい化合物の活性（≦１００nM）を以下の表に記載する：

式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば、製剤の形で医薬として使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも行うことができる。

式（Ｉ）の化合物は、製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に応じて、通常軟ゼラチンカプセル剤の場合には担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。

本製剤は、更に、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。

式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び治療上不活性な担体を含む医薬もまた、本発明の目的であり、そして１種以上の式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容しうる酸付加塩、並びに必要ならば１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に製剤の投与剤形にすることを特徴とする、これらの製造方法も同様である。

本発明による最も好ましい適応症は、中枢神経系の障害を含むもの、例えば、不安、鬱病、睡眠障害及び統合失調症の処置である。

用量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然、各具体例における個々の要求に合わせなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物又は対応する量の薬学的に許容しうるその塩の間で変化させることができる。１日用量は、単回投与として、又は分割投与で投与することができ、更に、上限は、必要性が判明すればこれを超えることもできる。

錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。

カプセルの処方
項目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

式（Ｉ）の化合物は、下記に示すように調製できる：

実施例１
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

ａ）［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下、（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５８４mg、３．６２mmol）及びトリフェニルホスフィン（９５１mg、３．６３mmol）を、ＴＨＦ（８ml）中のオルト−メトキシフェノール（５００mg、４．０３mmol）の溶液に加えた。続いて、ジエチルアゾジカルボキシラート（７７２mg、４．４４mmol）を０℃で加え、次に反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチルに取り、洗浄し（Ｈ_２Ｏ）、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。標記化合物（３２０mg、３０％）をクロマトグラフィーによる精製で得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.45 (9H, s), 3.53 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.08 (2H, t), 5.23 (1H, bs), 6.89-6.96 (4H, m)。

ｂ）２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミン
窒素雰囲気下、３N ＨＣｌ（３ml）をジオキサン（３ml）中の［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３２０mg、１．２０mmol）の溶液に加えた。混合物を加熱還流した（２時間）。冷却して、反応混合物を酢酸エチルに取り、Ｈ_２Ｏで数回抽出した。次に合わせたＨ_２Ｏ抽出物を、２N ＮａＯＨの添加によりアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発した。得られた生成物（１８０mg、９０％）を更に精製しないで次の工程に使用した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.65 (2H, bs), 3.11 (2H, t), 3.86 (3H, s), 4.05 (2H, t), 6.88-6.94 (4H, m)。

ｃ）２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
窒素雰囲気下、ジエチルエーテル中のチオホスゲンの溶液を、２−アミノベンジルアミン、トリエチルアミン及びジエチルエーテルの混合物に−７８℃でゆっくりと加えた。更に−７８℃で１５分間保持した後、反応混合物を室温に温めた。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、ＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、ＫＯＨを加え、沈殿したＫＣｌを濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発した。得られた生成物（７．５５ｇ、７０％）を、更に精製しないで次の工程に使用した。ヨウ化メチル（１１．５ml、１８４mmol）を、エタノール（１５０ml）中の３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（７．５５ｇ、４６mmol）の溶液に加え、混合物を加熱還流した（３．５時間）。次に溶媒のほとんどを減圧下で蒸発し、沈殿物を濾過により回収し、冷エタノールの少量で洗浄した。このように得られた標記化合物（９．６０ｇ、６８％）を更に精製しないで次の工程に使用した。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 2.74 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.06 (1H, d), 7.24 (2H, m), 7.35 (1H, m)。

ｄ）（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン
２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミン（４２mg、０．２５mmol）を、アセトニトリル（１ml）中の２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（７０mg、０．２３mmol）の溶液に加え、混合物をねじ蓋つきバイアル中で一晩加熱（８０℃）した。次に標記化合物（４２mg、６２％）を、分取逆相ＨＰＬＣにより反応混合物から単離した（YMC CombiPrep C18カラム５０ｘ２０mm、溶媒勾配：０．１％ＴＦＡ（水溶液）中の５〜９５％ＣＨ_３ＣＮで６．０分間かけて、λ＝２３０nm、流速４０ml／分）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］。
¹H NMR (CDCl₃): δ 3.71 (3H, s), 3.91 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.57 (2H, s), 6.85-7.01 (8H, m), 7.80 (IH, bs), 8.63 (IH, s)。

実施例２
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−フェノキシエチルアミン及び２−アミノメチル−４−フルオロ−フェニルアミンから調製した。

実施例３
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−クロロフェノールから調製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 3.80 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.61 (2H, s), 6.92-7.16 (4H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 7.41 (1H, m), 8.69 (1H, s), 10.40 (1H, s)。

実施例４
（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

ａ）２−アミノメチル−４−メチル−フェニルアミン
アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（２５ml）中の２−アミノ−５−メチルベンズアミド（１．２ｇ、８０mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２５ml）中のＬｉＡｌＨ_４（１．５４ｇ、４０mmol）の懸濁液に２０分間かけて加えた。懸濁液を加熱還流した（４時間）。処理のために、混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ１．５ml、４N ＮａＯＨ３ml及びＨ_２Ｏ３mlを続いて加えた。懸濁液を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で蒸発させた。標記化合物（７００mg、６３％）を、クロマトグラフィーの精製により残渣から単離した（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２M ＮＨ_３）＝９：１）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１３６［Ｍ^＋］。
¹H NMR (CDCl₃): δ 2.23 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.88 (2H, m)。

ｂ）（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−フェノキシエチルアミン及び２−アミノメチル−４−メチル−フェニルアミンから調製した。

実施例５
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンヨウ化水素酸塩

２−フェノキシエチルアミン（２１mg、０．１６mmol）を、アセトニトリル（１ml）中の２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（５０mg、０．１６mmol、実施例１［ｃ］に基づいて調製した）の溶液に加え、混合物をねじ蓋つきバイアル中で一晩加熱（８０℃）した。次に溶媒を蒸発し、混合物をジエチルエーテルに懸濁した。標記化合物（４１mg、９５％）を、濾過によりこの混合物から得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］

実施例６
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−フルオロフェノールから調製した。

実施例７
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンヨウ化水素酸塩

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例５と同様にして、２−アミノメチル−３−フルオロ−フェニルアミンから調製した。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 3.69 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.54 (2H, s), 6.88-7.00 (5H, m), 7.28-7.36 (3H, m)。

実施例８
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−エトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１１．９［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−エトキシフェノールから調製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.44 (m, 3H), 3.72 (2H, t), 4.16 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.87-7.03 (4H, m), 7.21-7.30 (4H, m), 8.73 (1H, s), 11.20 (1H, s)。

実施例９
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンヨウ化水素酸塩

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例５と同様にして、２−フェノキシエチルアミン及び２−アミノメチル−３−クロロ−フェニルアミンから調製した。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 3.70 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.54 (2H, s), 6.94-7.05 (5H, m), 7.20-7.36 (3H, m)。

実施例１０
（５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンヨウ化水素酸塩

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例５と同様にして、２−フェノキシエチルアミン及び２−アミノメチル−３−メチル−フェニルアミンから調製した。
H NMR (d⁶-DMSO): δ 3.70 (2H, t), 4.14 (2H, t), 4.48 (2H, s), 6.87-6.99 (5H, m), 7.14-7.34 (3H, m), 7.88 (1H, bs), 8.42 (1H, bs), 10.13 (1H, bs)。

実施例１１
（４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンヨウ化水素酸塩

ａ）４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
６５℃の温度で、水素化ホウ素ナトリウム（２８１mg、４．４mmol）を、エタノール（６ml）中の２−アミノアセトフェノン（１．００ｇ、７．４mmol）の溶液に加えた。混合物を一晩撹拌（６５℃）した。室温にて、Ｈ_２Ｏ（１．５ml）、チオシアン酸カリウム（Ｈ_２Ｏ１．５ml中の８００mg、８．２mmol）及びＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ２ml中の濃ＨＣｌ１．５ml）の溶液を続いて加えた。次に混合物を、６５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）した後、溶媒を蒸発し、残渣をイソプロパノールから再結晶化し、標記化合物（４１０mg、３１％）を得た。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.32 (3H, d), 4.55 (1H, q), 6.93-7.00 (2H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 8.71 (1H, bs), 10.43 (1H, bs)。

ｂ）４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル（０．４３ml、６．９４mmol）を、アセトン（５ml）中の４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（４１０mg、２．３０mmol）の溶液に加えた。混合物を１５分間（室温）撹拌し、標記化合物（５００mg、６７％）を反応混合物から濾過により単離した。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.46 (3H, d), 2.76 (3H, s), 5.02 (1H, q), 7.11 (1H, d), 7.27-7.39 (3H, m), 10.25 (1H, bs), 12.03 (1H, bs)。

ｃ）（４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンヨウ化水素酸塩
２−フェノキシエチルアミン（２６mg、０．１９mmol）を、アセトニトリル（１ml）中の４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（５０mg、０．１６mmol）の溶液に加え、混合物をねじ蓋つきバイアル中で一晩加熱（８０℃）した。次に溶媒を蒸発し、混合物をジエチルエーテルに懸濁した。標記化合物（５２mg、６２％）を、この混合物から濾過により得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.40 (3H, d), 3.72 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.80 (2H, q), 6.94-7.07 (3H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.26-7.34 (4H, m), 7.89 (1H, bs), 8.56 (1H, bs), 10.25 (1H, bs)。

実施例１２
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、３−メチルフェノールから調製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 2.33 (3H, s), 3.71 (2H, t), 4.17 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.67 (1H, d), 6.69 (1H, s), 6.85 (1H, d), 7.05-7.09 (3H, m), 7.19 (1H, dd), 7.25 (1H, m), 8.66 (1H, s), 10.80 (1H, s).

実施例１３
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−トリフルオロメトキシ−フェノールから調製した。
¹H NMR (CDCl3): δ 3.76 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4.58 (2H, s), 6.99-7.14 (4H, m), 7.21-7.31 (4H, m), 8.70 (1H, s), 10.80 (1H, s)。

実施例１４
（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンヨウ化水素酸塩

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例５と同様にして、２−フェノキシエチルアミン及び２−アミノメチル−３，４−ジクロロ−フェニルアミンから調製した。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 3.69 (2H, t), 4.14 (2H, t), 4.57 (2H, s), 6.94-7.08 (4H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.15 (3H, bs)。

実施例１５
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．５［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−フェノキシエチルアミン及び２−アミノメチル−４−メトキシ−フェニルアミンから調製した。６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンは、Manetsch, Roman; Zheng, Lei; Reymond, Martine T.; Woggon, Wolf-Dietrich; Reymond, Jean-Louis Chemistry -A European Journal 2004, 10(10), 2487-2506の方法により調製できる。

実施例１６
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、３−メトキシフェノールから調製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 3.74 (2H, t), 3.78 (3H, s), 4.16 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.58 (1H, d), 7.06-7.10 (3H, m), 7.20 (1H, dd), 7.22 (1H, m), 8.66 (1H, s), 10.00 (1H, s)。

実施例１７
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、３−フルオロフェノールから調製した。

実施例１８
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、３−クロロフェノールから調製した。

実施例１９
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−ｏ−トリルオキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−メチルフェノールから調製した。

実施例２０
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、４−フルオロフェノールから調製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 3.68 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.43 (1H, m), 6.86-7.31 (9H, m), 7.99 (1H, bs), 8.50 (1H, bs)。

実施例２１
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−フェノキシエチルアミン及び２−アミノメチル−５−クロロ−フェニルアミンから調製した。

実施例２２
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、ナフタレン−２−オールから調製した。

実施例２３
［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミンヨウ化水素酸塩

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例５と同様にして、４−クロロフェノールから調製した。

実施例２４
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−ｐ−トリルオキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、４−メチルフェノールから調製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 2.28 (3H, s), 3.72 (2H, t), 4.15 (2H, t), 4.59 (2H, s), 6.77 (2H, d), 7.04-7.11 (5H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 8.70 (1H, s), 10.30 (1H, s)。

実施例２５
（８−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

ａ）１−（２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−エタノール
窒素下で−７８℃にて、ＴＨＦ（３．０６ml、５．５mmol）中の１．８M フェニルマグネシウムクロリド溶液を、ＴＨＦ（２５ml）中の２，６−ジブロモ−４−クロロアニリン（１．４２６ｇ、５．０mmol）に滴下した。清澄な溶液を−２０℃に温め、この温度で５分間撹拌した。清澄な黄色の溶液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン（６．２５ml、１０mmol）中の１．６M ｎ−ブチルリチウム溶液を滴下した。反応物を−１０℃まで温め、再び−７８℃に冷却し、この温度でＴＨＦ（５ml）に溶解したアセトアルデヒド（４４０mg、１０mmol）を加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、１N 塩化水素水溶液を加え、反応物を室温に温めた。反応物をジエチルエーテルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物を、対応するアミン、イミン及びアミナールの混合物として得た。粗生成物を次の工程で直接使用した。

ｂ）８−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
前工程からの粗混合物を、エタノール（４ml）、水（６ml）及び濃塩化水素水溶液（１．５ml）の混合物に懸濁した。チオシアン酸カリウム（４９６mg、５．１mmol）を加え、反応物を３時間加熱還流した。反応物から沈殿した生成物を冷却後に濾別し、エタノール、水及びエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（８１０mg、５６％）を、ベージュ色の固体として得た。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.32 (3H, d), 4.61 (1H, q), 7.39 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.55 (1H, bs), 9.33 (1H, bs)。

ｃ）８−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル（０．５１ml、８．２３mmol）を、アセトン（８ml）中の８−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（８００mg、２．７４mmol）の懸濁液に加えた。混合物を３時間（室温）撹拌し、標記化合物（６９０mg、５８％）を、反応混合物から濾過により単離した。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.40 (3H, d), 2.68 (3H, s), 4.99 (1H, q), 7.44 (1H, s), 7.74 (1H, s), 10.0 (1H, bs), 11.0 (1H, bs)。

ｄ）（８−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン
８−ブロモ−６−クロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（１４１mg、０．３３mmol）及び２−フェノキシエチルアミン（５３．５mg、０．３９mmol）を、アセトニトリル（１ml）に溶解し、高周波オーブン中の密閉管中で２００℃に３０分間加熱した。冷却後、反応物を、１N 水酸化ナトリウム水溶液、塩化メチレン、及び３０％過酸化水素水溶液の５〜７滴で処理した。反応が止まった後で、層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_３水溶液＝９：１：０．１）により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（６０mg、４７％）として得た。
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４．０、３９６．０、３９８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.22 (3H, d); 3.64 (2H, q), 4.12 (2H, t), 4.47 (2H. q), 6.25 (t, 1H), 6.50 (1H, s) 6.89-7.03 (4H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.35 (1H, s)。

実施例２６
（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

ａ）［４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
窒素下で−７８℃にて、ヘキサン（４．８９ml、７．８mmol）中の１．６M ブチルリチウム溶液を、ＴＨＦ（２０ml）中の［２−ブロモ−４−クロロ−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０９ｇ、３．５６mmol）に滴下した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、アセトアルデヒド（２３５mg、５．３３mmol）を滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応物を室温に温めた。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：ｌ）により精製した。生成物を、無色の粘性油状物（５２５mg、５４％）として単離した。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.81 (9H, s), 1.58 (3H, d), 2.15 (1H, d), 4.90 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.22 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.93 (1H, bs)。

ｂ）６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
［４−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２５mg、１．９３mol）を、エタノール（１．５ml）、水（２．３ml）及び濃塩化水素水溶液（０．６ml）の混合物に懸濁した。チオシアン酸カリウム（２０６mg、２．１mmol）を加え、反応物を３時間加熱還流した。生成物を反応物から沈殿させ、冷却後に濾別し、水及びエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（３４７mg、８４％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.32 (3H, d), 4.56 (1H, q), 6.94 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.25 (1H, s), 8.80 (1H, bs), 10.56 (1H, bs)。

ｃ）６−クロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル（０．３０ml、４．８６mmol）を、アセトン（４．８ml）中の６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（３４５mg、１．６２mmol）の懸濁液に加えた。混合物を２時間（室温）撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、標記化合物（５３８mg、９４％）を、反応混合物から濾過により単離した。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.47 (3H, d), 2.74 (3H, s), 4.99 (1H, q), 7.12 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.47 (1H, s), 10.3 (1H, bs), 12.8 (1H, bs)。

ｄ）（６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン
６−クロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（１０６mg、０．３０mmol）及び２−フェノキシエチルアミン（１６８mg、１．２mmol）を、アセトニトリル（０．９ml）に溶解し、高周波オーブン中の密閉管中で１７０℃に３０分間加熱した。冷却後、反応物を１N 水酸化ナトリウム水溶液、塩化メチレン及び３０％過酸化水素水溶液の５〜７滴で処理した。反応が止まった後で、層を分離し、水相を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_３水溶液＝９：１：０．１）により精製して、標記化合物を白色の固体（８８mg、９３％）として得た。
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０、３１８．０［Ｍ＋Ｈ^＋］）。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.23 (3H, d), 3.56 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.47 (1H, q), 5.95 (1H, bs), 6.27 (1H, bs), 6.69 (1H, d), 6.90-7.01 (4H, m), 7.29 (2H, t)。

実施例２７
（７−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物を、実施例２６と同様にして、［２−ブロモ−５−クロロ−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.42 (3H, d), 3.72 (2H, t), 4.11 (2H, t), 4.60 (1H, q), 6.84 (s, 2H), 6.89-7.00 (1H, m) 7.21-7.32 (6H, m)。

実施例２８
（５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

ａ）２−アミノ−３，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２８ｇ、３３mmol）及び２−アミノ−３，６−ジクロロ安息香酸（４．７６ｇ、２２mmol）を、ＤＭＦ（１１０ml）に溶解した。Ｎ−メチルモルホリン（９．９９ｇ、９９mmol）及びＨＢＴＵ（１２．５ｇ、３３mmol）を加え、反応物を一晩（室温）撹拌した。反応物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をヘプタン及び少々のジエチルエーテルで結晶化した。濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製して、生成物を、オフホワイトの固体（５．５２ｇ、１００％）として得た。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 3.29 (3H, s), 3.50 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.66 (1H, d), 7.26 (1H, d)。

ｂ）１−（２−アミノ−３，６−ジクロロ−フェニル）−エタノン
２−アミノ−３，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２４９１ mg、１０mmol）を、ＴＨＦ（１００ml）に溶解した。窒素下で−７８℃にて、ジエチルエーテル（２５．０ml、４０mmol）中の１．６M メチルリチウム溶液を滴下し、反応物を室温にし、一晩撹拌した。反応物を冷却浴で冷却し、２N塩化水素水溶液（３０ml）を加え、反応物を３０分間（室温）撹拌した。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、生成物を、橙色の油状物（５６５mg、２８％）として得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 2.65 (3H, s), 5.32 (2H, bs), 6.69 (1H, d), 7.21 (1H, d)。

ｃ）５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
１−（２−アミノ−３，６−ジクロロ−フェニル）−エタノン（１１６０mg、５７mmol）をエタノール（１２ml）に溶解した。窒素下で６５℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（１２９mg、３４mmol）を加え、反応物を６５℃に一晩加熱した。水（６ml）、水（３．６ml）中のチオシアン酸カリウム（６０８mg、６３mmol）及び濃塩化水素水溶液（３．６mlを水４．８mlで希釈した）を加えた。油状物が沈殿し、反応物を９５℃に３時間加熱した。冷却後、生成物を濾別し、水及びエタノールで洗浄して、明黄色の固体（９６３mg、６９％）を得た。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.28 (3H, d), 4.61 (1H, m), 7.19 (1H, d), 7.44 (1H, d), 9.32 (1H, s), 9.41 (1H, s)。

ｄ）５，８−ジクロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（９６３mg、３．９mmol）を、アセトン（１２ml）に懸濁した。ヨウ化メチル（０．７３ml、１１．７mmol）を加え、反応物を一晩（室温）撹拌した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、生成物を濾過し、減圧下で乾燥して、白色の固体（１３０７mg、８６％）を得た。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.29 (3H, d), 2.63 (3H, s), 4.80 (1H, q), 7.26 (1H, d), 7.46 (1H, d)。

ｅ）（５，８−ジクロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン
５，８−ジクロロ−４−メチル−２−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（１１６mg、０．３０mmol）及び２−フェノキシエチルアミン（１２６mg、０．９mmol）を、アセトニトリル（０．９ml）に溶解し、高周波オーブン中の密閉管中で１７０℃に３０分間加熱した。冷却後、反応物を１N 水酸化ナトリウム水溶液（０．９ml）及び３０％過酸化水素水溶液の５〜７滴で処理した。反応物を水で希釈し、生成物が白色の固体として沈殿し、それを濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（９８mg、９３％）を得た。
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２、３５２．２［Ｍ＋Ｈ^＋］）。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.07 (3H, d), 3.57 (2H, q), 4.05 (2H, t), 4.55 (1H, q), 6.39 (1H, t), 6.59 (1H, s), 6.72 (1H, d), 6.86 (1H, t), 6.92 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.22 (2H, t).

実施例２９
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノメチル−４−フルオロ−フェニルアミンから調製した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 3.64 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.79-6.97 (6H, m)。

実施例３０
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（（Ｓ）−１−メチル−２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、（Ｓ）−２−（ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール及びフェノールから調製した。

実施例３１
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（（Ｒ）−１−メチル−２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、（Ｒ）−２−（ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノール及びフェノールから調製した。

実施例３２
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−フェノキシ−フェノキシ）−エチル］ −アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−フェノキシ−フェノールから調製した。

実施例３３
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−イソプロポキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−イソプロポキシフェノールから調製した。

実施例３４
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−プロペニル−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−プロペニルフェノールから調製した。

実施例３５
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メチルスルファニル−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１４．０［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、（２−ヒドロキシ）チオアニソールから調製した。

実施例３６
（４−メチル−３，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｈ］キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１１と同様にして、１−（１−アミノ−ナフタレン−２−イル）−エタノンから調製した。１−（１−アミノ−ナフタレン−２−イル）−エタノンは、Katsuhara, Yutaka; Maruyama, Hirokazu; Shigemitsu, Yasuo; Odaira, Yoshinobu: Tetrahedron Lett. 1973, 16, 1323-6の方法により得ることができる。

実施例３７
［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−ブロモフェノールから調製した。

実施例３８
２−［２−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エトキシ］−ベンゾニトリル

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−ヒドロキシベンゾニトリルから調製した。

実施例３９
［２−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−ヒドロキシベンゾニトリル２−（２−ベンジルオキシフェノキシ）エチルアミンから調製した。

実施例４０
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−エチル−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．５［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−エチルフェノールから調製した。

実施例４１
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２，６−ジメトキシフェノールから調製した。

実施例４２
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２，３−ジメトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２，３−ジメトキシフェノールから調製した。

実施例４３
２−［２−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エトキシ］−３−メトキシ−ベンゾニトリル

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２３．５［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンゾニトリルから調製した。

実施例４４
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−メトキシ−５−メチルフェノールから調製した。

実施例４５
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−フルオロ−６−メトキシフェノールから調製した。

実施例４６
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−ブロモ−５−フルオロフェノールから調製した。

実施例４７
［２−（２，６−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして２，６−ジクロロフェノールから調製した。

実施例４８
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−イソプロピルフェノールから調製した。

実施例４９
［２−（２−ベンジル−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５８．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−ベンジルフェノールから調製した。

実施例５０
［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１１と同様にして、（２−アミノ−フェニル）−（２，５−ジクロロ−フェニル）−メタノンから調製した。（２−アミノ−フェニル)-(2,5-ジクロロ-フェニル)-メタノンは、Kamal, Ahmed; Arifuddin, M.; Rao, N. Venugopal: Synthetic Communications 1998, 25(21), 3927-3931の方法により得ることができる。

実施例５１
［６−クロロ−４−（２−クロロ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１１と同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−（２−クロロ−フェニル）−メタノンから調製した。

実施例５２
［２−（２−クロロ−３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−クロロ−３，５−ジフルオロフェノールから調製した。

実施例５３
［２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェノールから調製した。

実施例５４
（２−フェノキシ−エチル）−（４−チオフェン−３−イル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．５［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１１と同様にして、（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−３−イル−メタノンから調製した。（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−３−イル−メタノンは、Hunziker, Fritz; Fischer, Rudolf; Kipfer, Peter; Schmutz, Jean; Buerki, Hans R.; Eichenberger, Erwin; White, Trevor G.: Europ. J. Med. Chem. 1981, 16(5), 391-8の方法により得ることができる。

実施例５５
［４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１１と同様にして、（２−アミノ−フェニル）−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノンから調製した。（２−アミノ−フェニル）−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−メタノンは、Kalish, Robert; Broger, E; Field, George F; Anton, T.; Steppe, Thomas V.; Sternbach, Leo H.: J. Heterocyclic Chem. 1975, 12(1), 49-57の方法により得ることができる。

実施例５６
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノメチル−４−メトキシ−フェニルアミン及び２−クロロフェノールから調製した。

実施例５７
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノメチル−５−クロロ−フェニルアミン及び２−クロロフェノールから調製した。

実施例５８
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．０［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノメチル−４−メチル−フェニルアミン及び２−クロロフェノールから調製した。

実施例５９
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノメチル−３−フルオロ−フェニルアミン及び２−クロロフェノールから調製した。

実施例６０
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１１と同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノン及び２−クロロフェノールから調製した。

実施例６１
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１１と同様にして、（２−アミノ−フェニル）−フェニル−メタノン及び２−クロロフェノールから調製した。

実施例６２
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノメチル−４−メトキシ−フェニルアミンから調製した。

実施例６３
（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３２．３［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノメチル−５−クロロ−フェニルアミンから調製した。

実施例６４
［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１２．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノメチル−４−メチル−フェニルアミンから調製した。

実施例６５
（６−クロロ−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１１と同様にして、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−フェニル−メタノンから調製した。

実施例６６
［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−（４−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、（２−アミノ−フェニル）−フェニル−メタノンから調製した。

実施例６７
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノメチル−３−フルオロ−フェニルアミンから調製した。

実施例６８
（４−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン

ａ）Ｎ，Ｎ′−ビス（tert−ブチルオキシカルボニル）−２−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン
３−アミノ−４−ブロモベンゾトリフルオリド（４．９０ｇ、２０mmol）及びＤＭＡＰ（２４４mg、２mmol）を、ＴＨＦ（１４０ml）に溶解した。窒素下で室温にて、ＴＨＦ（６０ml）に溶解したジ−tert−ブチル−ジカルボナート（９．６０ｇ、４４mmol）の溶液を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、氷冷１N ＨＣｌ水溶液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、生成物（８．４９ｇ、９６％）を、次の工程に更に精製しないで使用できる程十分に純粋な黄色の粘性油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.41 (18H, s), 7.14 (1H, d), 7.49 (1H, s), 7.77 (1H, d)。

ａ）（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ′−ビス（tert−ブチルオキシカルボニル）−２−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリン（８．４９ｇ、１９．５mmol）を、メタノール（１９５ml）に溶解した。炭酸カリウム（８．０９ｇ、５８．５mmol）を加え、反応物を２時間加熱還流した。室温に冷却後、反応物を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、氷冷１N ＨＣｌ水溶液で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、生成物（６．７８ｇ、９７％）を、次の工程に更に精製しないで使用できる程十分に純粋な黄色の粘性油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.55 (9H, s), 7.13 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.62 (1H, d), 8.51 (1H, br s)。

ａ）［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
窒素下で−７８℃にて、ヘキサン（１３．８ml、２０mmol）中の１．６M ブチルリチウム溶液を、ＴＨＦ（６０ml）中の（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．４ｇ、１０mmol）に滴下した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、アセトアルデヒド（８８１mg、２０mmol）を滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応物を室温に温めた。反応物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発して、粗生成物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝７：３）により精製した。生成物を、黄色の粘性油状物（１．７８ｇ、５８％）として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.53 (9H, s), 1.60 (3H, d), 2.19 (1H, d), 5.03 (1H, m), 7.23 (2H, s), 8.24 (1H, br s), 8.37 (1H, s)。

ｂ）４−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
２−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５３mg、０．５mmol）を、エタノール（０．４ml）、水（０．６ml）及び濃塩化水素水溶液（０．１５ml）の混合物に懸濁した。チオシアン酸カリウム（５３mg、０．５５mmol）を加え、反応物を３時間加熱還流した。生成物を反応から沈殿させ、冷却後に濾別し、水及びエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物（９０mg、７３％）を、白色の固体として得た。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.35 (3H, d), 4.65 (1H, q), 7.32 (1H, d), 7.38 (1H, d), 8.95 (1H, bs), 10.68 (1H, bs)。

ｃ）４−メチル−２−メチルスルファニル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩
ヨウ化メチル（０．９４ml、１５．１mmol）を、アセトン（１５ml）中の４−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン（１．２４ｇ、５．０４mmol）の懸濁液に加えた。混合物を、３時間（室温）撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、標記化合物（１．６６ｇ、８５％）を、反応混合物から濾過により白色の固体として単離した。
¹H NMR (d⁶-DMSO): δ 1.49 (3H, d), 2.76 (3H, s), 5.10 (1H, q), 7.56 (1H, d), 7.64 (1H, d), 10.5 (1H, bs), 12.5 (1H, bs)。

ｄ）（４−メチル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン
４−メチル−２−メチルスルファニル−７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリンヨウ化水素酸塩（１１６mg、０．３０mmol）及び２−フェノキシエチルアミン（１２６mg、０．９mmol）を、アセトニトリル（０．９ml）に溶解し、高周波オーブン中の密閉管中で１７０℃に３０分間加熱した。冷却後、反応物を１N水酸化ナトリウム水溶液、塩化メチレン及び３０％過酸化水素水溶液の５〜７滴で処理した。反応が止まった後、反応物を少量の水で希釈し、沈殿した生成物を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を白色の固体（１０４mg、９４％）として得た。
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０．２、３５１．１［Ｍ＋Ｈ^＋］）。
¹H NMR (CDCl₃): δ 1.25 (3H, d), 3.58 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.55 (1H, q), 6.08 (1H, bt), 6.37 (1H, s), 6.91-7.01 (5H, m), 7.11 (1H, d), 7.29 (2H, t)。

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ¹は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒは、水素又はハロゲンであるか；あるいは
Ｒ¹とＲは、これらが結合している炭素原子と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ²は、水素、低級アルキル、場合によりハロゲンにより置換されているフェニル、又は場合により低級アルキルにより置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ³は、水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はハロゲンにより置換されているＯ−低級アルキルであり；
Ｒ⁴は、水素又は低級アルキルであり；
アリールは、フェニル又はナフチルであり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｍは、１又は２である］で示される化合物、並びにその薬学的に許容しうる酸付加塩及び互変異性体。
Ｒ²が、水素であり、そしてアリールが、非置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
化合物が、下記：
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン、
（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン又は
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミン
である、請求項２記載の化合物。
Ｒ²が、メチルであり、そしてアリールが、非置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
化合物が、（４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミンである、請求項４記載の化合物。
Ｒ²が、水素であり、そしてアリールが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、ＣＮ、又はハロゲンにより置換されているＯ−低級アルキルにより置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
化合物が、下記：
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−エトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−ｍ−トリルオキシ−エチル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−プロペニル−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メチルスルファニル−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（２−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
２−［２−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−エトキシ］−ベンゾニトリル、
［２−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２，６−ジメトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−エチル］−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−フルオロ−６−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
［２−（２−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン、
［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−（６−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン又は
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン
である、請求項６記載の化合物。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（VIII）：

で示される化合物を、下記式：

で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ｎ及びアリールは、請求項１に記載のとおりであり、そしてＲ’は、低級アルキルである］で示される化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること
を含む方法。
鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、食行動異常、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用の離脱症状、パーキンソン病のような運動障害、精神病又は胃腸病の処置のための、請求項１記載の式（Ｉ）の１種以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、食行動異常、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用の離脱症状、パーキンソン病のような運動障害、精神病又は胃腸病の処置のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤。
鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫神経症、心的外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、食行動異常、性機能障害、睡眠障害、薬物濫用の離脱症状、パーキンソン病のような運動障害、精神病又は胃腸病の処置のための医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
本明細書に前記の本発明。