JP4774436B2 - ５ｈｔ５ａレセプターアンタゴニストとしての２−アニリノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリンの使用 - Google Patents

５ｈｔ５ａレセプターアンタゴニストとしての２−アニリノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリンの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP4774436B2
JP4774436B2 JP2008501261A JP2008501261A JP4774436B2 JP 4774436 B2 JP4774436 B2 JP 4774436B2 JP 2008501261 A JP2008501261 A JP 2008501261A JP 2008501261 A JP2008501261 A JP 2008501261A JP 4774436 B2 JP4774436 B2 JP 4774436B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
quinazolin
amine
phenyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008501261A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008533085A (ja
Inventor
アラニン，アレキザンダー
ゴッビ，ルカ・クラウディオ
コルツェヴスキ，サビーネ
リュッベルス，トーマス
ペーターズ，イエンズ−ウヴェ
スチュワード，ルシンダ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2008533085A publication Critical patent/JP2008533085A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4774436B2 publication Critical patent/JP4774436B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、５ＨＴ５Ａレセプターに関する疾患の治療用医薬を製造するための、式：
Figure 0004774436
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はシアノであり；
アリールは、フェニル、ナフチル又はインダン−５−イルであり；
ｎは、１又は２である）の化合物、及びその薬学的に許容されうる酸付加塩の使用に関する。
式Ｉにより開示される化合物は部分的に既知である。関連の化合物は、米国特許3,517,005及び米国特許3,496,179に記載されており、気管支拡張作用及び／又は降圧作用を有している。
式Ｉの化合物が５−ＨＴ５Ａレセプターに対する良好な作用を有することが見出された。したがって、本発明は、鬱病（この用語は、双極性鬱病、単極性鬱病；精神病性特徴、緊張性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴又は分娩後発症を有する若しくは有しない単一性又は反復性大鬱病エピソード；季節性情動障害及び気分変調；心筋梗塞、糖尿病、流産又は妊娠中絶を含むがこれらに限定されない一般的病状の結果として生じる鬱病性障害が含まれる）、不安障害（この用語は、全般性不安障害及び社会不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛（特に、神経障害性疼痛）、記憶障害（認知症、記憶喪失障害及び加齢性記憶障害を含む）、摂食行動障害（食欲不振及び過食症を含む）、性機能不全、睡眠障害（概日リズム障害、睡眠異常、不眠症、睡眠時無呼吸及びナルコレプシーを含む）、薬物（例えばコカイン、エタノール、ニコチン、ベンゾジアゼピン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン及びフェンシクリジン様化合物；大麻、ヘロイン、モルヒネ、催眠鎮痛薬、アンフェタミン又はアンフェタミン関連薬物などのアヘン類）乱用からの退薬、パーキンソン病、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬により引き起こされたパーキンソン病及び遅発性ジスキネジーなどの運動障害、ならびにその他の精神障害及び過敏性腸管症候群などの胃腸障害（WO 2004/096771）の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
神経伝達物質、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）は、不安、睡眠調節、攻撃性、摂食及び鬱病を含む中枢及び末梢神経系における広範囲の生理学的及び病理学的過程を調節する（Hoyer et al, Pharmacol. Rev.46, 157-204, 1994）。幾つかの５−ＨＴレセプター遺伝子の薬理学的特徴づけ及び分子クローニングの両方により、５−ＨＴが、複数のレセプターサブタイプを通してその多様な生理作用を媒介することが明らかにされた。これらのレセプターは、少なくとも２つの異なるタンパク質スーパーファミリー：イオンチャネル内蔵型レセプター（５−ＨＴ３）及びＧタンパク質共役７回膜貫通型レセプターに属する（現在まで１３個の別個のレセプターがクローンされた）。また、Ｇタンパク質共役型レセプター内部で、セロトニンが複数のシグナル伝達機構を通してその作用を及ぼす。
ヒト５−ＨＴ５Ａセロトニンレセプターのクローニング及び特徴づけは、FEBS Letters, 355, 242-246 (1994)に記載されている。配列は、以前から既知のいかなるセロトニンレセプターのそれとも密接に関連しておらず、ヒト５−ＨＴ１Ｂレセプターと最大で３５％の相同性を有している。それは、予測した３５７アミノ酸タンパク質をコードし、推定上７個の膜間ドメインを有しており、Ｇタンパク質共役型レセプターのそれと一致する。配列は、膜間ドメインＶ及びＶＩの間にイントロンを含有することを特徴とする。最近になって、Ｇｉ／ｏαに対するカップリング機構が、ホルスコリン刺激性ｃＡＭＰの阻害と共に示され、より複雑なＧタンパク質媒介カップリング機構についての証拠が更に提示されている。（Francken et al. Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998； Noda et al, J. Neurochem. 84, 222-232, 2003）。更に、WO2004/096771には、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能不全、睡眠障害、薬物乱用からの退薬、パーキンソン病などの運動障害、精神障害又は胃腸障害の治療のための、５−ＨＴ５Ａセロトニンレセプターに対して活性である化合物の使用が記載されている。Journal of Psychitric Research, 38, 371-376 (2004)は、統合失調症、より具体的には高齢で発症した患者における５−ＨＴ５Ａ遺伝子の潜在的に重要な役割についての証拠を記載している。
本発明の好ましい適応症は、不安、鬱病、睡眠障害及び統合失調症の治療である。
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和直鎖状又は分岐鎖状基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましいアルキル基は、1〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記で定義されたとおりであり、酸素原子を介して結合している基を意味する。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族の性質である１つ以上の縮合環を含む一価環状芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル、ナフチル又はインダン−５−イルである。
用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸との塩を包含する。
好ましい式Ｉの化合物は、アリール基がフェニルである化合物であり、例えば下記の化合物である：
（５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ｍ−トリル−アミン、
（３−ブロモ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（３−クロロ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン、又は
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン。
更に好ましいものは、アリール基がインダン−５−イルである化合物、例えば下記の化合物：
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−５−イル−アミンである。
更に好ましいものは、アリール基がナフチルである化合物、例えば（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ナフタレン−１−イル−アミンである。
式Ｉの本化合物及びその薬学的に許容されうる塩を、当該技術で既知の方法、例えば下記の方法により調製した。この方法は、
ａ）式：
Figure 0004774436
の化合物をＭｅＩと反応させて、式：
Figure 0004774436
（式中、Ｒ１、Ｒ２、アリール及びｎは上記と同義である）の化合物を得るか、あるいは
ｂ）式：
Figure 0004774436
の化合物を、式：
Figure 0004774436
の化合物と反応させて、式：
Figure 0004774436
（式中、Ｒ１、Ｒ２、アリール及びｎは上記と同義である）の化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換する工程を含む。
実施例１〜２３及び下記のスキーム１及び２においては、式Ｉの化合物の調製を更に詳細に説明する。出発物質は既知の化合物であるか、あるいは当該技術で既知の方法に従って調製してもよい。
スキーム１
Figure 0004774436
酢酸エチルのような溶媒中の式Ｖの２−アミノベンジルアミンの溶液に、式ＶＩのアリールイソチオシアナートを加え、混合物を約１２時間加熱する。冷却後、反応混合物を、濃縮し、乾燥し、定法で精製する。エタノールのような溶媒中の得られたチオ尿素ＩＩの溶液に、ヨウ化メチルのようなアルキル化剤を加え、混合物を約３時間加熱還流する。従来の精製技術により、（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アリール−アミンＩを反応混合物から得ることができる。
スキーム２
Figure 0004774436
式ＶＩＩＩのアリールジチオカルバミン酸メチルエステルを、J. Garin, V. Martinez, J. Mayoral, E. Melendez, F. Merchan: Synthesis 1981, 961の方法とほぼ同様にして調製する。
式ＩＩＩのアリールジチオカルボンイミダートを、J. Garin, E. Melendez, F. L. Merchan, C. Tejel, and T. Tejero: Synthesis 1983, 375-376の方法とほぼ同類にして調製する。
二硫化炭素及び水酸化ナトリウムのような塩基を、ＤＭＳＯのような適切な溶媒中のアリールアミンＶＩＩの溶液に加える。約３０分後、ヨウ化メチルを加え、混合物を約１２時間反応させる。次に、反応混合物を処理し、得られたアリールジチオカルバミン酸メチルエステルＶＩＩＩを定法で精製する。次に、水酸化ナトリウムのような塩基及びヨウ化メチルを、ＤＭＦのような溶媒中の得られたアリールジチオカルバミン酸メチルエステルＶＩＩＩの溶液に加え、混合物を約１．５時間反応させる。次に、反応混合物を処理し、定法で精製して、式ＩＩＩのアリールジチオカルボンイミダートを得る。式ＩＩＩの化合物を、ＤＭＳＯのような溶媒中で、式ＩＶの２−ベンジルアミン及び水酸化ナトリウムのような適切な塩基と共に約３時間加熱する。次に、（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アリール−アミンＩを、従来の処理及び精製方法により反応混合物から単離する。
前述のように、式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる付加塩は貴重な薬学的特性を有する。本発明の化合物が５−ＨＴ５Ａレセプターに対して活性であり、したがって、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能不全、睡眠障害、薬物乱用からの退薬、パーキンソン病のような運動障害、精神障害又は胃腸障害の治療に適していることが見出された。
試験の説明
ヒト胚性腎ＥＢＮＡ（ＨＥＫ−ＥＢＮＡ）細胞中の一過性的に（ｃＤＮＡ）発現した５−ＨＴ５Ａレセプターの膜内で、［３Ｈ］ＬＳＤラジオリガンド結合アッセイを用いて、組換えヒト５−ＨＴ５Ａレセプターに対する本化合物の親和性を測定した。アッセイ緩衝液は、１mM ＥＧＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）及び１０μM パージリンを含有するトリス（５０mM）緩衝液からなる。結合アッセイを、緩衝液の最終容量２００μl中に［３Ｈ］ＬＳＤ（約１ｎM）、膜タンパク質約２μg／ウェル、及びＹｓｉ−ポリ−１−リジンＳＰＡビーズ０．５mgが存在する９６ウエルプレートで実施した。非特異的結合は２μMメチオテピンを用いて同定した。化合物を１０種の濃度で試験した。すべてのアッセイを二重に実施し、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートを室温で１２０分間インキュベートし、その後遠心分離した。結合リガンドを、Packard Topcountシンチレーション計数計を使用して測定した。ＩＣ５０値を、非線形曲線フィッティングプログラムを使用して計算し、Ｋｉ値を、Cheng-Prussoff方程式を使用して計算した。
本化合物の活性を下記表に記載する：
Figure 0004774436
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、蝋、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、蝋、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容されうる酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有用な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含むその調製方法と同様に、本発明の目的である。
本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、不安、鬱病、睡眠障害及び統合失調症の治療である。
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式Ｉの化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
錠剤の処方（湿式顆粒化）
品目 成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx 1500 ６ ６ ６ ３０
４．微晶質セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
カプセル剤の処方
品目 成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉの化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ ---
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物を、下記の説明に示すように調製してもよい：
実施例１
（５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 0004774436
ａ）１−（２−アミノ−６−メチル−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素
３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナート（２２４mg、１．１０mmol）を、酢酸エチル（３ml）中の２−アミノメチル−３−メチル−フェニルアミン（１５０mg、１．１０mmol）の溶液に加え、反応混合物をスクリューキャップバイアル中で８０℃にて一晩振とうした。処理のために、酢酸エチルを更に加え、混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発した後、残渣の精製（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により、標記化合物（５０mg、１３％）を得た。
1H NMR (CDCl3):δ 2.30 (3H, s), 4.04 (2H, bs), 4.86 (2H, s), 6.22 (2H, bs), 6.56-6.61 (2H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 7.37-7.42 (1H, m), 7.45-7.55 (3H, m).
ｂ）（５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
エタノール（３ml）中のヨウ化メチル（１６７mg、１．１８mmol）及び１−（２−アミノ−６−メチル−ベンジル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素（５０mg、０．１４７mmol）の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を酢酸エチルに取り、洗浄し（水）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で蒸発した後、残渣のＨＰＬＣ精製（YMC CombiPrep C18 カラム５０×２０mm、溶媒勾配 ０．１％ＴＦＡ（ａｑ）中５〜９５％ＣＨ３ＣＮで６．０分間、λ＝２３０nm、流速４０ml/分）により、標記化合物（４mg、８．９％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ＋］）を得た。
実施例２
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 0004774436
ａ）（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ジチオカルバミン酸メチルエステル
窒素雰囲気下で、二硫化炭素（０．７３ml、１２mmol）を、ＤＭＳＯ（１０ml）中の３−アミノベンゾトリフルオリド（１．５０g、９．３mmol）の溶液に加えた。その後、水酸化ナトリウム（０．５６ml、水溶液、２０mol／l、１１mmol）を加え、暗褐色の反応混合物を３０分間撹拌した（室温）。ヨウ化メチル（７３０ml、１２mmol）を加えると、混合物が黄色に変わり、一晩撹拌した（室温）。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発した。残渣の精製（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により、標記化合物（１．６５g、７１％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 2.69 (3H, s), 7.55 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.8 (1H, m), 8.76 (1H, bs).
ｂ）（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ジメチル−ジチオカルボンイミダート
窒素雰囲気下で水酸化ナトリウム（０．３９ml、水溶液、２０mol／l、８mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）中の（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ジチオカルバミン酸メチルエステル（１．６５g、６．５７mmol）の溶液に加えた。次に、ヨウ化メチル（０．５３ml、８．５２mmol）を加え、混合物を１．５時間撹拌した（室温）。混合物を酢酸エチルに取り、洗浄し（水）、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させると、残渣の精製（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）により、標記化合物（１．５０g、８６％）を単離した。
1H NMR (CDCl3):δ 2.52 (6H, s), 7.04 (1H, d, J= 8Hz), 7.14 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8Hz, 7Hz).
ｃ）（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
窒素雰囲気下で、水酸化ナトリウム（０．１ml、水溶液、２０mol／l、２mmol）を、ＤＭＳＯ（１ml）中の２−アミノベンジルアミン（９２mg、０．７５mmol）の溶液に加えた。３０分後、ＤＭＳＯ（１ml）中の（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ジメチル−ジチオカルボンイミダート（２００mg、０．７５mmol）の溶液を加え、混合物を１９０℃に３時間加熱した。分取逆相ＨＰＬＣ（YMC CombiPrep C18 カラム５０×２０mm、溶媒勾配 ０．１％ＴＦＡ（ａｑ）中５〜９５％ＣＨ３ＣＮで６．０分間、λ＝２３０nm、流速４０ml/分）により、反応混合物から、標記化合物（５０mg、２３％、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ＋］）を単離した。
実施例３
（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノ−６−クロロベンジルアミンから調製した。
実施例４
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ｍ−トリル−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例２と同様にして、２−アミノベンジルアミン及びｍ−トルイジンから調製した。
実施例５
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−５−イル−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４．４［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例２と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び５−アミノインダンから調製した。
実施例６
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ナフタレン−１−イル−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．２［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例２と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び１−ナフチルアミンから調製した。
実施例７
（３−ブロモ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例２と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び３−ブロモアニリンから調製した。
実施例８
（５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．０［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノ−５，６−ジクロロベンジルアミンから調製した。
実施例９
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン；ヨウ化水素酸塩
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナートから調製した。工程ｃ）におけるＨＰＬＣ精製の代わりに、最終生成物を、濾過により、反応混合物から単離した。
実施例１０
（３−クロロ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例２と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び３−クロロアニリンから調製した。
実施例１１
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び３，５−トリフルオロフェニルイソチオシアナートから調製した。
実施例１２
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び３−メトキシフェニルイソチオシアナートから調製した。
実施例１３
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン；ヨウ化水素酸塩
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．０［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び３−フルオロフェニルイソチオシアナートから調製した。工程ｃ）におけるＨＰＬＣ精製の代わりに、最終生成物を、濾過により、反応混合物から単離した。
実施例１４
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；ヨウ化水素酸塩
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び４−フルオロフェニルイソチオシアナートから調製した。工程ｃ）におけるＨＰＬＣ精製の代わりに、最終生成物を、濾過により、反応混合物から単離した。
実施例１５
（４−クロロ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．９［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び４−クロロフェニルイソチオシアナートから調製した。
実施例１６
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−アミン；ヨウ化水素酸塩
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び２−フルオロフェニルイソチオシアナートから調製した。工程ｃ）におけるＨＰＬＣ精製の代わりに、最終生成物を、濾過により、反応混合物から単離した。
実施例１７
３−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル；ヨウ化水素酸塩
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び３−シアノフェニルイソチオシアナートから調製した。工程ｃ）におけるＨＰＬＣ精製の代わりに、最終生成物を、濾過により、反応混合物から単離した。
実施例１８
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ｏ−トリル−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び２−メチルフェニルイソチオシアナートから調製した。
実施例１９
（２−クロロ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例２と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び２−クロロアニリンから調製した。
実施例２０
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ｐ−トリル−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び４−メチルフェニルイソチオシアナートから調製した。
実施例２１
４−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９．０［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例１と同様にして、２−アミノベンジルアミン及び４−シアノフェニルイソチオシアナートから調製した。
実施例２２
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミン
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例２と同様にして、２−アミノベンジルアミン及びｏ−アニシジンから調製した。
実施例２３
（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；ヨウ化水素酸塩
Figure 0004774436
標記化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ＋］）を、実施例２と同様にして、２−アミノベンジルアミン及びｐ−アニシジンから調製した。工程ｃ）におけるＨＰＬＣ精製の代わりに、最終生成物を、濾過により、反応混合物から単離した。

Claims (13)

  1. ５ＨＴ５Ａレセプターに関する疾患の治療用医薬を製造するための、一般式：
    Figure 0004774436
    （式中、
    Ｒ１は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり；
    Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンにより置換されている低級アルキル又はシアノであり；
    アリールは、フェニル、ナフチル又はインダン−５−イルであり；
    ｎは、１又は２である）の化合物、又は薬学的に許容されうるその酸付加塩の使用。
  2. 前記５ＨＴ ５Ａ レセプターに関する疾患が、鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能不全、睡眠障害、薬物乱用からの退薬、パーキンソン病、運動障害、精神障害又は胃腸障害である、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
  3. 前記５ＨＴ ５Ａ レセプターに関する疾患が、不安、鬱病、睡眠障害又は統合失調症である、請求項２に記載の式Ｉの化合物の使用。
  4. 式Ｉにおいてアリールがフェニルである、請求項１に記載の使用。
  5. 化合物が、
    （５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
    （５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ｍ−トリル−アミン、
    （３−ブロモ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
    （５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
    （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
    （３−クロロ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
    （３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン、又は
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミンである、請求項４に記載の使用。
  6. 式Ｉにおいてアリールがインダン−５−イルである、請求項１に記載の使用。
  7. 化合物が、（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−５−イル−アミンである、請求項６に記載の使用。
  8. アリールがナフチルである、請求項１に記載の使用。
  9. 化合物が、（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ナフタレン−１−イル−アミンである、請求項８に記載の使用。
  10. 式：
    Figure 0004774436
    の化合物をＭｅＩと反応させて、式：
    Figure 0004774436
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、アリール及びｎは請求項１に記載されているとおりである）の化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換する工程を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  11. 式：
    Figure 0004774436
    の化合物を、式：
    Figure 0004774436
    の化合物と反応させて、式：
    Figure 0004774436
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、アリール及びｎは請求項１に記載されているとおりである）の化合物を得て、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換する工程を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
  12. 鬱病、不安障害、統合失調症、パニック障害、広場恐怖、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害、疼痛、記憶障害、認知症、摂食行動障害、性機能不全、睡眠障害、薬物乱用からの退薬、パーキンソン病、運動障害、精神障害又は胃腸障害の治療のための、請求項１に記載の１つ以上の式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬。
  13. 化合物が、
    （５−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
    （５−クロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ｍ−トリル−アミン、
    （３−ブロモ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
    （５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
    （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
    （３−クロロ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
    （３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−アミン、
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン、
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン、
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−５−イル−アミン、又は
    （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−ナフタレン−１−イル−アミンである、請求項１２に記載の医薬。
JP2008501261A 2005-03-15 2006-02-08 ５ｈｔ５ａレセプターアンタゴニストとしての２−アニリノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリンの使用 Expired - Fee Related JP4774436B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05102001 2005-03-15
EP05102001.4 2005-03-15
PCT/EP2006/050762 WO2006097391A1 (en) 2005-03-15 2006-02-08 Use of 2 -anilino - 3 , 4 -dihydro - quinazolines as 5ht5a receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008533085A JP2008533085A (ja) 2008-08-21
JP4774436B2 true JP4774436B2 (ja) 2011-09-14

Family

ID=36168594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008501261A Expired - Fee Related JP4774436B2 (ja) 2005-03-15 2006-02-08 ５ｈｔ５ａレセプターアンタゴニストとしての２−アニリノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリンの使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7368454B2 (ja)
EP (1) EP1861102A1 (ja)
JP (1) JP4774436B2 (ja)
KR (1) KR100938296B1 (ja)
CN (1) CN101137381B (ja)
AU (1) AU2006224636A1 (ja)
BR (1) BRPI0608729A2 (ja)
CA (1) CA2600763A1 (ja)
IL (1) IL185640A0 (ja)
MX (1) MX2007011156A (ja)
WO (1) WO2006097391A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010003001A (es) * 2007-09-27 2010-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina como antagonistas del receptor de la 5-hidroxitriptamina 5a.
MX2011001925A (es) * 2008-09-08 2011-04-05 Hoffmann La Roche Benzoxazinas 5-sustituidas.
JP5368566B2 (ja) * 2008-09-08 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｔｈ−５ａ受容体アンタゴニストとしての６−置換ベンゾオキサジン
CA2739900C (en) 2008-11-18 2016-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3496179A (en) * 1967-10-11 1970-02-17 Pfizer & Co C 2-amino-3,4-dihydroquinazolines

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
ATE222892T1 (de) * 1995-10-02 2002-09-15 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivate als 5ht2c-rezeptorantagonisten
GB2379216A (en) * 2001-08-28 2003-03-05 Maurice Ward Gittos Piperidin-2,6-dione salts useful for the treatment of stress-related affective disorders
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3496179A (en) * 1967-10-11 1970-02-17 Pfizer & Co C 2-amino-3,4-dihydroquinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
KR100938296B1 (ko) 2010-01-22
MX2007011156A (es) 2007-10-23
US20060211716A1 (en) 2006-09-21
US7368454B2 (en) 2008-05-06
JP2008533085A (ja) 2008-08-21
IL185640A0 (en) 2008-01-06
BRPI0608729A2 (pt) 2010-01-26
CN101137381A (zh) 2008-03-05
CN101137381B (zh) 2011-07-27
EP1861102A1 (en) 2007-12-05
WO2006097391A1 (en) 2006-09-21
KR20070103493A (ko) 2007-10-23
CA2600763A1 (en) 2006-09-21
AU2006224636A1 (en) 2006-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4796624B2 (ja) ５−ｈｔ受容体に作用する（３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−（２−アリールオキシ−エチル）−アミン類
JP5822079B2 (ja) 疼痛治療剤
JP4774436B2 (ja) ５ｈｔ５ａレセプターアンタゴニストとしての２−アニリノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリンの使用
JP4796622B2 (ja) （３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−インダン−１−イル−アミン
JP4769866B2 (ja) クロロ置換グアニジン
JP4769867B2 (ja) ８−アルコキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イルアミン及び５−ｈｔ５ａ受容体リガンドとしてのそれらの使用
JPH02289551A (ja) ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101026

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110121

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110222

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110519

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110621

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110627

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140701

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees