CN100999525A - 一种氯吡格雷及其盐的新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有抗凝血作用的化合物的制备方法，尤其是一种新的制备氯吡格雷及其可药用盐的方法。过程包括四步：1.拆分消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯(I)获得(+)I和(－)I，2.将(－)I消旋化得到消旋的物质I，3.重复第1和第2步，4.采用第1步得到的(+)I制备成为氯吡格雷，将所得到的氯吡格雷制成相应的盐。本发明提供的方法路线简单，循环周期短，成本低，所得的产品纯度高，用甲醇钠和浓硫酸代替氯化亚砜进行消旋酯化减少了反应的毒副作用和生产设备的腐蚀。
Description
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是制备氯吡格雷及其可药用盐的方法。
背景技术：
氯吡格雷[S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯]，结构式如下所示：
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性的抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷最早由日本第一制药和法国赛洛菲(Sanofi)公司共同开发，1998年在美国上市。
目前已有很多专利报道了氯吡格雷及其盐的制备方法。专利US4847265讨论了(S)-(+)-氯吡格雷的制备工艺。专利US4529596也报道了氯吡格雷及其异构体的制备。专利US6180793重点报道了通过一种特殊的中间体来制备氯吡格雷的方法。现有技术涉及的都是通过不同化学方法合成(S)(+)或(R)(-)氯吡格雷。而一部分专利是在最后才将氯吡格雷进行拆分，而另外一部分专利在中间体这步就开始拆分了。如专利US5204469就报道了制备氯吡格雷的中间体α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯的拆分方法。
专利WO2004/0073057也报道了将氯吡格雷反应的中间体-邻氯苯甘氨酸甲酯(以下简称物质I或I)的异构体或衍生物转变成为消旋的物质I，再重新循环制备物质I的右旋异构体的方法。首先将物质I溶于水，用苛性碱调节pH，加入二氯甲烷，搅拌15分钟，收集有机相，用硫酸钠干燥后减压蒸干得油状物。将油状物溶解在甲醇中，加入(+)-酒石酸，搅拌5分钟，加入晶种，在室温下保持96个小时，干燥得到I-酒石酸盐的结晶。
将拆分后的母液减压蒸干，溶解在水中，缓慢加入苛性碱溶液在25～30℃搅拌，调节pH。收集下层溶液，加入二氯甲烷，搅拌15分钟，分液，收集有机相。用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得油状物。将油状物溶解在甲醇中，冷却到5℃，加入氯化亚砜，持续搅拌，并保持温度在25～30℃，大约12小时。加入二氯甲烷，搅拌下以苛性碱调pH，收集有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干甲醇，加入一定质量的水，搅拌，得到澄清的溶液。冷却到10℃，得到消旋的物质I。
现有技术虽然提出了一种可以将反应中间体物质I的异构体或衍生物重新循环利用的方法，但是此方法使用氯化亚砜回流12小时实现消旋，在实际生产中氯化亚砜分解将产生大量的盐酸和二氧化硫气体，腐蚀反应釜，影响工人身体健康，因此需要进行尾气处理，增加设备，消耗人工、能源，并增加环境保护负担。另外现有技术在消旋化反应后，产品的旋光度为-10°～-20°，消旋不彻底，无法实现完全消旋。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种路线简单，节约成本，节省时间，降低能耗，提高产品纯度，减少毒副作用的制备氯吡格雷及其可药用盐的方法。
本发明的目的是采用如下的技术方案实现的：
本发明提供的一种制备氯吡格雷的方法，包括如下步骤：
1)将消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯(I)盐酸盐溶解在水中，加入二氯甲烷，搅拌下用碳酸氢钠或/和碳酸氢钾调节pH至7～8，分液，收集有机相，用水洗涤；洗涤后的有机相用无水硫酸钠和/或无水硫酸钾干燥后减压蒸干，得油状物；
2)将步骤1)所得的油状物用异丙醇溶解，加入L-酒石酸，搅拌半小时后加入晶种，在常温搅拌过夜，降温至15～20℃搅拌4小时，固体抽滤洗涤干燥得(+)I-酒石酸盐；3)将步骤2)所得的拆分后的母液减压蒸干得残余物，将残余物按照步骤1)方式处理，处理后的产物用无水甲醇溶解，冰浴下滴加甲醇钠溶液，自然升温至常温搅拌过夜；4)将步骤3)所得的混合溶液，冰浴滴加浓硫酸，回流反应4小时，反应液趁热倒入冰水中，加入二氯甲烷，按照步骤1)方式处理得产物，该产物用丙酮溶解，冰浴下滴加浓盐酸成盐，固体抽滤，用冰水处理的丙酮洗后干燥，得I-盐酸盐；
5)重复步骤1)至步骤4)；
6)将步骤2)所得的(+)I-酒石酸盐制得氯吡格雷。
在实际的生产过程中，采用常规方式将(+)I-酒石酸盐制得(+)α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐，再进一步制备氯吡格雷。例如：将(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐加入二氯甲烷和水中，用碳酸氢钠调pH至7-8，分液后有机层用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后蒸干得油状物。油状物溶于乙腈中，加入碳酸氢钠和2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯，80℃反应22小时，反应液蒸干，加入二氯甲烷和水，分出有机层，有机层冷至5℃滴加浓盐酸，抽滤洗涤干燥得(+)α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。
接着将(+)α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐溶于甲醇中，加入37％甲醛溶液，55℃下反应3～4小时。反应液冷却至30℃，后加入水和二氯甲烷，用碳酸氢钠调pH至7-8，分液后水层用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相用水洗涤三次，有机相用活性炭处理，干燥蒸干溶剂，得氯吡格雷。
步骤2)中制得的(+)I-酒石酸盐的旋光度为：[α]20＝+85°～+87°(c＝1，CH3OH)。
本发明同时提供了一种氯吡格雷盐的制备方法，通过制备氯吡格雷的方法制得氯吡格雷，再将上述氯吡格雷与酸A成盐。其中酸A是硫酸，盐酸，氢溴酸，烷基硫磺酸，萘磺酸，乙酸，苯甲酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，2，5-二羟基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，月桂基磺酸，氢醌磺酸和对甲苯磺酸等。
在实际的生产过程中，氯吡格雷盐采用常规方式制得，例如：将氯吡格雷用丙酮溶解，冰浴滴加酸A，滴完后保持冰浴2～3小时，撤去冰浴水浴升温至25～35℃，搅拌缓慢析出晶体，搅拌过夜，抽滤洗涤干燥得氯吡格雷盐。
其中酸A优选为硫酸，氯吡格雷盐优选为I型氯吡格雷硫酸盐。
本发明的有益效果在于：
1、使用甲醇钠在常温下隔夜消旋，再用浓硫酸酯化生成邻氯甘氨酸甲酯。此方法操作简便，可以实现彻底消旋，无有害气体产生，不会对生产设备造成腐蚀。
(1)现有技术中氯化亚砜只起消旋作用，而且氯化亚砜遇水分解，分解产物会影响产品的纯度，使颜色加深，同时会有有害气体产生，对生产设备造成腐蚀。
CH3OH+SOCl2→CH3Cl+HCl+SO2
(2)本方法使用甲醇钠消旋，产生的邻氯苯甘氨酸用浓硫酸酯化，而硫酸可用碱中和除去，不会影响后续步骤。反应式如下：
CH3OH+H2SO4→CH3OSO3H+H2O
2、现有技术消旋化后的产物，旋光度为-10°～-20°，消旋不彻底，无法实现完全消旋。而本发明的产物旋光度可达到0°，实现完全消旋，从而提高邻氯苯甘氨酸甲酯的回收率。
3、现有技术的拆分方法需要在甲醇溶液中静置96小时才能结晶，所需时间长，本方法只需要在异丙醇中搅拌过夜就能结晶，所需时间为18-20小时。在实际生产过程中操作简便省时，可缩短反应周期，节省近4/5的操作时间和人力成本。
4、现有技术使用苛性碱调节pH，而苛性碱容易使邻氯甘氨酸甲酯转变成邻氯甘氨酸，从而影响后续氯化亚砜的消旋化以及消旋的邻苯甘氨酸甲酯的产率。
5、本发明将消旋酯化后得到的邻氯苯甘氨酸甲酯在丙酮中加盐酸成盐，进一步精制除杂，能够提高邻氯甘氨酸甲酯的纯度，使后续反应更加容易进行。
6、与现有技术相比，本发明能产生巨大的经济效益：
表1工艺改进方案成本分析表
| 现有技术 | 本发明 | ||
| 合成阶段 | 尾气处理 | ||
| 工时(h) | 110.00 | 5.00 | 46.00 |
| 操作人数(个) | 5 | 2 | 5 |
| 人工工时(h) | 550.00 | 10.00 | 230.00 |
| 每小时人工 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
| 人工成本 | 5500.00 | 100.00 | 2300.00 |
| 设备原值 | 45000.00 | 10000.00 | 45000.00 |
| 设备残值 | 4500.00 | 1000.00 | 4500.00 |
| 折旧年限 | 5.00 | 5.00 | 10.00 |
| 折旧成本 | 23.44 | 5.21 | 16.88 |
| 每小时耗能 | 25.00 | 5.00 | 25.00 |
| 耗能工时 | 22.00 | 5.00 | 42.00 |
| 能耗成本 | 550.00 | 25.00 | 1050.00 |
| 环保费用 | 125 | ||
| 合计 | 6073.44 | 255.21 | 3366.88 |
| 总计 | 6328.65 | 3366.88 | |
经我公司生产实践，半年累计生产38次，约节省成本十一万两千多元人民币，节省了尾气处理工艺，比现有技术更利于环保，取得了良好的社会效益。
附图说明：
图1为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷的质谱图
图2为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷氢原子的核磁共振谱图
图3为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷碳原子的核磁共振谱图
图4为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷碳原子的红外谱图
图5为实例1制备的I型硫酸氯吡格雷碳原子的X-衍射谱图
具体实施方式：
实施例1
称取20g消旋邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐，加入50ml水和150ml二氯甲烷，搅拌下以碳酸氢钠调pH至7-8，分液后弃去水层，二氯甲烷层用50ml水洗涤3次，硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得油状物16g。油状物用200ml异丙醇溶解后，加入9.6g L-酒石酸， 50℃搅拌保温0.5小时，自然降温至35℃时加入晶种，常温搅拌过夜，降温至20℃搅拌4小时，固体抽滤洗涤干燥得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。
将拆分后的母液50℃减压蒸干，得油状物100g，加入200ml水和200ml二氯甲烷，搅拌下以碳酸氢钠调pH至7-8，分液后水层用二氯甲烷再萃取两次，合并二氯甲烷层用水洗涤三次，硫酸钠干燥后减压蒸干溶剂，得油状物60g。用120ml无水甲醇溶解，冰浴下滴加16.2g甲醇钠/120ml甲醇溶液，撤去冰浴，自然升至常温搅拌过夜。冰浴滴加80ml浓硫酸，回流反应4小时，反应液趁热倒入冰水中，加入二氯甲烷，搅拌下以碳酸氢钠调pH至7-8，分液后水层用二氯甲烷再萃取两次，合并有机相水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，加四倍量丙酮溶解，冰浴下滴加浓盐酸成盐，固体抽滤，冷丙酮洗后干燥，得消旋邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐。
称取10g(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐加入150ml二氯甲烷和50ml水中，用碳酸氢钠调pH至7-8，分液后有机层用水洗涤三次，无水硫酸钠干燥后蒸干得油状物。油状物溶于50ml乙腈中，加入4.8g碳酸氢钠和12g 2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯，80℃反应22小时，反应液蒸干，加入150ml二氯甲烷和50ml水，分出有机层，有机层冷至5℃滴加6g浓盐酸，抽滤洗涤干燥得9.4g(+)α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。
称取拆分后的(+)α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐50g溶于甲醇中，加入37％甲醛溶液，55℃下反应3-4小时。反应液冷却至30℃，后加入水和二氯甲烷，用碳酸氢钠调pH至7-8，分液后水层用二氯甲烷再萃取两次，合并有机层水洗涤三次，有机层用活性炭处理，干燥蒸干溶剂，得36g氯吡格雷。所得氯吡格雷用丙酮溶解，冰浴滴加浓硫酸，滴完后保持冰浴两小时，撤去冰浴水浴升温至30℃，搅拌缓慢析出晶体，搅拌过夜，抽滤洗涤干燥得29g I型硫酸氯吡格雷。
Claims (4)
1、一种氯吡格雷的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯(I)盐酸盐溶解在水中，加入二氯甲烷，搅拌下用碳酸氢钠或/和碳酸氢钾调节pH7～8，分液，收集有机相，用水洗涤；洗涤后的有机相用无水硫酸钠和/或无水硫酸钾干燥后减压蒸干，得邻氯苯甘氨酸甲酯；
2)将步骤1)所得的邻氯苯甘氨酸甲酯用异丙醇溶解，加入L-酒石酸，搅拌半小时后加入晶种，在常温搅拌过夜，降温至15～20℃搅拌4小时，固体抽滤洗涤干燥得(+)I的酒石酸盐；
3)将步骤2)所得的拆分后的母液减压蒸干得残余物，将残余物按照步骤1)方式处理，处理后的产物用无水甲醇溶解，冰浴下滴加甲醇钠溶液，自然升温至常温搅拌过夜；
4)将步骤3)所得的混合溶液，冰浴滴加浓硫酸，回流反应4小时，反应液趁热倒入冰水中，加入二氯甲烷，后续按照步骤1)方式处理得产物，该产物用丙酮溶解，冰浴下滴加浓盐酸成盐，固体抽滤，用冷丙酮洗后干燥，得I-盐酸盐；
5)重复步骤1)至步骤4)；
6)将步骤2)所得的(+)I-酒石酸盐制得氯吡格雷。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中制得的(+)I-酒石酸盐，旋光度为[α]20＝+87°～+89°(c＝1，CH3OH)。
3、一种氯吡格雷盐的制备方法，其特征在于：通过如权利要求1中步骤1)至步骤6)所述的方法制备氯吡格雷，再将上述氯吡格雷与酸A成盐。其中酸A包括硫酸，盐酸，氢溴酸，烷基硫磺酸，萘磺酸，乙酸，苯甲酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，2，5-二羟基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，月桂基磺酸，氢醌磺酸和对甲苯磺酸。
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制得的氯吡格雷盐为I型氯吡格雷硫酸盐。
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