CN113234070A - 含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物、及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物及其制备方法和作为α‑葡萄糖苷酶抑制剂的应用，其化学结构如通式(I)所示，其中R选自非取代或取代的苯基。相对于现有技术，本发明提供了一种新的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物，其对α‑葡萄糖苷酶具有良好的抑制活性，为治疗糖尿病提供了更多可能，有望用于制备治疗糖尿病新型候选药物分子。此外，制备工艺简单，成本低，收率高。
Description
技术领域
本发明属于含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物技术领域，具体涉及一种含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物、及其制备方法和应用。
背景技术
厚朴是一种传统中药，最早收录于《神农本草经》，据2015版《中国药典》记载为木兰科植物厚朴Magnolia officinalis Rehd.et Wils.或凹叶厚朴Magnolia officinalisRehd.et Wils.var.Biloba Rehd.et Wils.的干燥干皮、根皮及枝皮[48]。厚朴药用资源丰富，其根、茎、叶、果实等均可入药，主要用于止痛、健胃、活血化瘀、湿滞伤中，脘痞吐泻，理气消食，腹胀便秘，痰饮喘咳等，与杜仲、甘草、麝香一同作为国家计划管理的四种重要中药材。厚朴中有多种化学成分，药理作用广泛，药用研究价值十分丰富。
和厚朴酚(5,5′-二烯丙基-2,2′-二羟基联苯)是厚朴的主要有效成分之一，英文名为Honokiol，分子量为266.32，化学式为C18H18O20，为棕褐色至白色精细粉末，它是一种联苯型新木脂素类化合物。和厚朴酚易溶于有机溶剂，难溶于水。能与有机试剂发生特征性反应，例如在氯仿中与氯化铁反应呈蓝色。
在和厚朴酚结构优化、衍生物合成研究方面，Li XD等通过分子模拟平台设计合成了一系列厚朴酚与和厚朴酚衍生物，酚羟基的甲基化衍生物对于Aβ蛋白和Tau蛋白的聚集均具有抑制作用(Li XD,Guo XL,Dai RW,et al.Synthesis and activities ofderivatives of magnolol and honokiol[J].J China Pharm Univ(中国药科大学学报),2012,42:415-421.)。Jada Srinivas等人以2-溴苯甲醚和4-碘苯甲醚为底物，首先经过偶联反应得到联苯骨架，再经过三步反应得到终产物和厚朴酚，总产率为68％(Srinivas J,Singh P P,Varma Y K,et al.Concise total synthesis of honokiol via Kumadacross coupling[J].Tetrahedron Letters,2014,55(31):4295-4297.)，这种全合成和厚朴酚的方法步骤简单，原料价廉易得，总收率较高，有实际应用的前景，为和厚朴酚的化学发展奠定了基础。Kim等以和厚朴酚为原料，通过在酚羟基上引入酰基或葡萄糖，提高了其水溶性，并提高了其对大肠杆菌和铜绿假单胞菌的抑制作用(Kim YS,Lee JY,Park J,etal.Synthesis and microbiological evaluation of honokiol derivatives as newantimicrobial agents[J].Arch Pharm Res,2010,33(1):61-65.)。
和厚朴酚具有较强的生物活性，例如其具有抗菌、抗肿瘤、抗氧化作用等。尤其对革兰氏阳性菌、丝状真菌、耐酸性菌作用显著，对金葡球菌有很强的抑制作用。苯环结构中羟基和丙烯基可能是和厚朴酚具有抑菌活性的因素。Ho K Y等人采用琼脂稀释法测定和厚朴酚对一些牙周病原体的MIC值，结果表明，和厚朴酚对牙龈卟啉单胞菌、放线菌、中间普雷沃菌、枯草芽孢杆菌、藤黄微球菌均有较强的抑制作用，这可能对抑制口腔细菌及治疗牙周炎起到一定的辅助作用(Ho K Y,Tsai C C,Chen C P,et al.Antimicrobial activity ofhonokiol and magnolol isolated from Magnolia officinalis[J].PhytotherapyResearch,2001,15(2):139-141.)。Sun L等人用微量肉汤稀释法测定和厚朴酚对临床分离的白色念珠菌抑制作用，结果显示，和厚朴酚对植物真菌白色念珠菌有很强的抑制作用，其MIC值均在16-32μg/mL(Sun L,Liao K,Wang D.Effects of Magnolol and Honokiol onAdhesion,Yeast-Hyphal Transition,and Formation of Biofilm by Candida albicans[J].PLOS ONE,2015,10.)。Chen X等人研究表明，和厚朴酚在体外抑制OSCC细胞的生长和增殖具有时间和剂量依赖性。抑制作用与诱导细胞凋亡有关，凋亡细胞、TUNE L阳性细胞的形态特征和染色体DNA降解为小的核间体片段(Chen X,Lu R,Dan H,et al.Honokiol:apromising small molecular weight natural agent for the growth inhibition oforal squamous cell carcinoma cells[J].International journal of oral science,2011,3(1):34-42.)。和厚朴酚是一种很有前途的化合物，可作为一种新型的治疗剂用于人类口腔鳞状细胞癌。Cheng N等人研究了和厚朴酚在小鼠CT26结肠癌模型中与药物联合应用时增加顺铂(DDP)抗肿瘤作用的潜力，并锁定其潜在的机制，在体外和厚朴酚通过细胞凋亡抑制CT26细胞的增殖，并显著增强DPP诱导的CT26细胞的凋亡(Cheng N,Xia T,Han Y,etal.Synergistic antitumor effects of liposomal honokiol combined withcisplatin in colon cancer models[J].Oncology letters,2011,2(5):957-962.)。
和厚朴酚具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗氧化、抗病毒等多种功效，近年来，国内外学者的研究重点转移到通过各种高科技手段研究传统中药的活性成分上，和厚朴酚新的药理作用不断被发现，越来越受到人们的重视。和厚朴酚具有多种生物活性，但对其进行改进，合成α-葡萄糖苷酶抑制活性更强的衍生物，值得进一步研究。
发明内容
发明目的：针对上述技术问题，本发明提供了一种新型对α-葡萄糖苷酶具有良好抑制活性的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物、及其制备方法和应用。
技术方案：为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物，其化学结构如通式(I)所示：
R选自非取代或取代的苯基。
优选，所述取代的苯基是被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基。
优选，所述取代的苯基，其中苯基上的取代基为单取代或双取代。
进一步优选，所述R选自以下：
本发明还所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)以取代或非取代的苯甲酸为原料，先与无水乙醇反应，浓硫酸催化得到相应的酯(1a-p)；
(2)再将相应的酯(1a～p)与水合肼反应，得到一系列酰肼(2a-p)；
(3)将酰肼(2a-p)与氯乙酰氯反应，得到一系列苄氯(3a-p)；
(4)以化合物和厚朴酚(A)为原料，将其与浓硝酸反应，得到硝基取代和厚朴酚(B)；
(5)硝基取代和厚朴酚(B)在氯化亚锡水合物的作用下，还原为氨基取代和厚朴酚(C)；
(7)氨基取代和厚朴酚(C)与二硫化碳反应，得到含噁唑硫酮和厚朴酚(D)；
(9)含噁唑硫酮和厚朴酚(D)与一系列苄氯(3a-p)反应，得到含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物，即通式(Ⅰ)化合物；
其中，R同上所述。
优选，步骤(1)反应在无水乙醇中进行，反应温度60-80℃。
优选，步骤(2)反应在无水甲醇中进行，反应温度50-70℃。
优选，步骤(3)反应先在乙酸乙酯中进行，反应温度为50-60℃，之后反应在三氯氧磷中进行，反应温度为80-100℃。
优选，步骤(4)反应在二氯甲烷和冰醋酸中进行，反应温度为0-5℃。
优选，步骤(5)反应在无水乙醇中进行，反应温度为室温。
优选，步骤(6)反应在无水乙醇中进行，反应温度为50-60℃。
优选，步骤(7)反应在无水丙酮中进行，反应温度为室温。
进一步优选的反应过程如下：
RCOOH进一步优选自：苯甲酸、2-氯苯甲酸、3-氯苯甲酸、4-氯苯甲酸、2-溴苯甲酸、3-溴苯甲酸、4-溴苯甲酸、2-氟苯甲酸、3-氟苯甲酸、4-氟苯甲酸、2-甲基苯甲酸、3-甲基苯甲酸、4-甲基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-甲氧基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸。
本发明最后提供了所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用。实验证实本发明含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物对α-葡萄糖苷酶具有良好的抑制活性。
技术效果：相对于现有技术，本发明提供了一种新的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物，其对α-葡萄糖苷酶具有良好的抑制活性，并且高效低毒，为治疗糖尿病提供了更多可能，有望用于制备新型的治疗糖尿病药物。此外，制备工艺简单，成本低，收率高。
附图说明
图1为本发明化合物11核磁1H谱图；
图2为本发明化合物11核磁13C谱图；
具体实施方式
以下通过实例对本发明做进一步详细阐述。
实施例1含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成
(1)化合物1a-p的合成
称取相应的芳香酸于50mL的圆底烧瓶中，加入适量的无水乙醇使其溶解，再滴加5-6滴浓硫酸催化，于60-80℃条件下回流搅拌，TLC检测至反应结束后，减压浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节PH＝7，随后用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后烘0.5h即得相应的酯1a-p。
(2)化合物2a-p的合成
将相应的酯1a-p用适量无水甲醇溶解后加入5倍量的水合肼在50-70℃条件下回流搅拌，TLC检测至反应结束后，放置于室温，析出大量白色固体，抽滤除去溶剂，用石油醚多次洗涤除去杂质后烘0.5h以得到酰肼2a-p纯品。
(3)化合物3a-p的合成
将相应的酰肼2a-p加入到50mL的圆底烧瓶中，加入约10mL的乙酸乙酯使其溶解，于50-60℃条件下搅拌5min；量取1.2倍当量的氯乙酰氯于5mL的乙酸乙酯中，缓慢滴加到圆底烧瓶中，TLC检测至反应结束。反应完全后，将溶剂旋干，加入约5mL的三氯氧磷于80-100℃下回流搅拌，TLC检测至反应结束后，将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸钠溶液调节PH至中性，后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析分离,得到中间体3a-p。
(4)硝基取代和厚朴酚(B)的合成
称取37.55mmol的和厚朴酚于50mL圆底烧瓶中，加入冰乙酸和二氯甲烷各10mL于冰浴下搅拌5min后缓慢滴加112.65mmol的浓硝酸溶液，TLC检测至反应结束后，将反应液倒入冰水中用饱和碳酸氢钠溶液调节PH至中性，二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)分离，得到硝基取代和厚朴酚(B)。
(5)氨基取代和厚朴酚(C)的合成
将硝基取代和厚朴酚(B)投于50mL圆底烧瓶中，加入约10mL无水乙醇溶解，后称取10倍量的二氯化锡加入瓶中，室温下搅拌。TLC检测至反应结束后，将乙醇旋出，加入少量乙酸乙酯稀释剩余物，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液至中性，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩旋干溶剂30min，得到氨基取代和厚朴酚(C)。
(6)含噁唑硫酮和厚朴酚(D)的合成
将氨基取代和厚朴酚(C)置于50mL圆底烧瓶中，加入10mL无水乙醇溶解，后分别加入2倍当量氢氧化钾和8倍当量二硫化碳于50-60℃条件下搅拌，TLC检测至反应结束后，将溶剂旋干，用1mol/L稀盐酸溶液调节PH＝6，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离，得到含噁唑硫酮和厚朴酚(D)。
(7)含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物1)
称取含噁唑硫酮和厚朴酚(D)，用5mL丙酮溶解，加入苄氯(3a)、碘化钾及无水碳酸钾于25mL圆底烧瓶中，室温下搅拌，TLC检测至反应结束，反应完全后，旋干溶剂，用少量乙酸乙酯稀释，抽滤除去碳酸钾，减压浓缩，PTLC分离。得到化合物1纯品，化合物1的结构和理化性质如下：
1)、白色固体，熔点122-125℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2978,2931cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1550,1504cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，707cm-1为C-S伸缩振动吸收，688cm-1为芳氢面外的弯曲振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.92-8.01(m,5H,-Ar),7.44-7.53(m,8H,-Ar),7.29(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.19(m,4H,-CH2 ＝CH),4.84(s,2H,-CH2 -N),4.82(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.54(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:165.74,162.45,162.41,162.31,150.90,148.45,142.64,142.03,137.46,137.20,134.84,132.29,132.02,131.96,129.09,129.04,127.01,126.98,125.13,124.57,124.07,123.44,123.36,117.72,117.05,116.60,116.34,40.18,34.04,25.86。
实施例2含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物2)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与2-氯苄氯(3b)反应，合成化合物2，化合物2的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点55-58℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2923cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1503cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，764cm-1为芳氢面外的弯曲振动吸收，730cm-1为C-S伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.95(dd,J＝8,6Hz,1H,-Ar),7.90-7.93(m,2H,-Ar),7.47-7.52(m,3H,-Ar),7.43-7.44(m,3H,-Ar),7.29-7.38(m,3H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.19(m,4H,-CH2 ＝CH),4.86(s,2H,-CH2 -N),4.84(s,2H,-CH2 -N),3.66(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.53(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:164.13,164.08,163.05,163.03,162.53,162.20,150.88,148.44,142.63,142.01,137.42,137.20,134.84,133.23,132.63,132.57,132.26,131.26,131.25,131.23,131.21,127.08,127.03,125.09,124.54,124.04,123.31,122.75,117.70,117.02,116.58,116.32,40.17,34.03,25.82。
实施例3含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物3)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与3-氯苄氯(3c)反应，合成化合物3，化合物3的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点94-96℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2926cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1503cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，786cm-1为芳氢面外的弯曲振动吸收，722cm-1为C-S伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.95-7.98(m,2H,-Ar),7.84-7.92(m,3H,-Ar),7.29-7.53(m,7H,-Ar),5.99-6.06(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.20(m,4H,-CH2 ＝CH),4.84(s,2H,-CH2 -N),4.81(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.53(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:164.56,164.52,162.85,162.80,162.47,162.13,150.90,148.46,142.58,141.99,137.50,137.17,135.24,135.20,134.82,132.30,132.05,132.00,130.46,130.41,126.99,126.97,125.17,125.08,125.05,124.62,124.04,123.35,117.74,117.06,116.61,116.36,40.18,34.04,25.83。
实施例4含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物4)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与4-氯苄氯(3d)反应，合成化合物4，化合物4的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点68-70℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2923cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1504,1483cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1093cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，1011cm-1为C-S伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.88-7.94(m,5H,-Ar),7.52(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.41-7.46(m,5H,-Ar),7.29(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.20(m,4H,-CH2 ＝CH),4.84(s,2H,-CH2 -N),4.81(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.54(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:164.92,164.87,162.65,162.59,162.21,150.90,148.44,142.60,141.99,138.35,138.29,137.51,137.16,134.80,132.28,129.50,129.44,128.27,128.24,125.12,124.58,124.03,123.38,121.91,117.74,117.08,116.59,116.38,40.18,34.04,25.83。
实施例5含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物5)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与2-溴苄氯(3e)反应，合成化合物5，化合物5的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点52-55℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2923cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1503cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1114cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，1013cm-1为C-S伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.86-7.92(m,3H,-Ar),7.66-7.70(m,2H,-Ar),7.51(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.37-7.43(m,5H,-Ar),7.29(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.19(m,4H,-CH2 ＝CH),4.86(s,2H,-CH2 -N),4.84(s,2H,-CH2 -N),3.66(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.53(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:163.13,163.10,162.58,162.55,162.21,150.88,148.43,142.63,142.01,137.48,137.43,137.19,134.83,134.57,134.54,132.72,132.65,132.25,131.71,131.67,127.60,127.55,125.09,124.83,124.54,124.02,123.38,123.31,121.63,117.69,117.12,117.04,116.58,116.36,116.33,40.17,34.05,25.81。
实施例6含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物6)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与3-溴苄氯(3f)反应，合成化合物6，化合物6的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点164-166℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2924cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1503cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1017cm-1为C-S伸缩振动吸收，1116cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:8.11-8.14(m,2H,-Ar),7.89-7.95(m,3H,-Ar),7.63-7.65(m,2H,-Ar),7.52(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.45(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.30-7.37(m,3H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.20(m,4H,-CH2 ＝CH),4.84(s,2H,-CH2 -N),4.81(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.53(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:164.41,164.37,162.86,162.81,162.45,162.12,150.90,148.45,142.58,141.99,137.49,137.17,134.97,134.92,134.82,132.30,130.66,130.61,129.85,129.84,125.52,125.49,125.27,125.17,124.63,124.04,123.35,123.11,123.07,117.74,117.07,116.61,116.36,40.19,34.05,25.82。
实施例7含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物7)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与4-溴苄氯(3g)反应，合成化合物7，化合物7的结构和理化性质如下：
1)、白色固体，熔点118-120℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2921cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1501cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1115cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，1009cm-1为C-S伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.80-7.91(m,5H,-Ar),7.58-7.62(m,4H,-Ar),7.51(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.44(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.29(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.20(m,4H,-CH2 ＝CH),4.83(s,2H,-CH2 -N),4.81(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.54(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:165.00,164.96,162.67,162.62,162.57,162.19,150.90,148.44,142.60,141.99,137.51,137.16,134.80,132.45,132.40,132.28,128.38,128.35,126.78,126.72,125.12,124.58,124.02,123.38,122.35,117.74,117.08,116.59,116.38,40.18,34.04,25.83。
实施例8含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物8)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与2-氟苄氯(3h)反应，合成化合物8，化合物8的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点58-61℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2921cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1504,1494cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，668cm-1为芳氢面外的弯曲振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.91-8.03(m,3H,-Ar),7.52(m,3H,-Ar),7.44(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.28-7.29(m,2H,-Ar),7.17-7.24(m,3H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.19(m,4H,-CH2 ＝CH),4.86(s,2H,-CH2 -N),4.83(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.53(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:162.82,162.50,162.20,161.31,158.75,150.88,148.45,142.62,142.02,137.39,137.21,134.86,133.85,133.78,133.70,132.26,129.80,125.11,124.66,124.53,124.06,123.30,117.71,117.13,117.10,117.00,116.92,116.59,116.31,112.04,111.92,40.18,34.03,25.78。
实施例9含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物9)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与3-氟苄氯(3i)反应，合成化合物9，化合物9的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点58-61℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2925cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1508,1493cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，869cm-1为芳氢面外的弯曲振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.92(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.75-7.81(m,2H,-Ar),7.64-7.71(m,2H,-Ar),7.52(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.40-7.48(m,3H,-Ar),7.30(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.21-7.22(m,2H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.20(m,4H,-CH2 ＝CH),4.84(s,2H,-CH2 -N),4.81(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.54(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:164.73,162.81,162.76,162.51,162.16,150.91,148.46,142.59,141.99,137.50,137.17,134.82,132.29,131.01,130.95,130.87,125.34,125.25,125.16,124.62,124.04,123.36,122.76,119.22,119.15,119.00,118.95,117.73,117.06,116.61,116.36,114.19,114.15,113.95,40.18,34.04,25.82。
实施例10含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物10)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与4-氟苄氯(3j)反应，合成化合物10，化合物10的结构和理化性质如下：
1)、白色固体，熔点104-106℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2923cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1609,1498cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，844cm-1为芳氢面外的弯曲振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.92-8.02(m,5H,-Ar),7.52(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.44(d,J＝0.8Hz,1H,-Ar),7.29(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.12-7.18(m,4H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.12-5.20(m,4H,-CH2 ＝CH),4.83(s,2H,-CH2 -N),4.81(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.54(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:166.15,164.91,162.62,162.48,162.42,162.26,150.90,148.44,142.61,142.00,137.49,137.17,134.81,132.27,129.37,129.34,129.28,129.25,125.12,124.56,124.03,123.37,119.80,119.77,117.73,117.07,116.58,116.52,116.36,116.30,40.18,34.04,25.84。
实施例11含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物11)
采用实施例11所述方法，化合物(D)与2-甲基苄氯(3k)反应，合成化合物11，化合物11的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点45-47℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2924cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1504cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，726cm-1为C-S伸缩振动吸收，601cm-1为芳氢面外的弯曲振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.82-7.91(m,3H,-Ar),7.51(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.44(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.36-7.40(m,2H,-Ar),7.29(m,4H,-Ar),7.22-7.24(m,1H,-Ar),6.00-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.19(m,4H,-CH2 ＝CH),4.85(s,2H,-CH2 -N),4.83(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.54(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),2.63(s,3H,-CH3 ),2.60(s,3H,-CH3 )；13C NMR(100MHzCDCl3)δ:166.01,162.70,162.38,162.08,150.87,148.43,142.62,142.01,138.51,137.43,137.19,134.82,132.26,131.76,131.72,131.48,131.42,130.91,129.06,129.04,128.84,126.18,126.13,125.09,124.53,124.04,123.32,122.52,117.67,117.04,116.54,116.33,40.17,34.03,30.56,25.83,21.96,19.18,13.73。
实施例12含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物12)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与3-甲基苄氯(3l)反应，合成化合物12，化合物12的结构和理化性质如下：
1)、白色固体，熔点40-42℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2921cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1504cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，720cm-1为C-S伸缩振动吸收，687cm-1为芳氢面外的弯曲振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.92(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.70-7.81(m,4H,-Ar),7.53(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.45(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.30-7.35(m,5H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.19(m,4H,-CH2 ＝CH),4.84(s,2H,-CH2 -N),4.81(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.54(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),2.37(d,J＝2Hz,6H,-CH3 )；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:162.34,162.28,162.20,150.05,147.14,142.65,138.98,138.94,138.72,138.20,137.82,137.18,134.83,133.39,132.83,132.79,132.28,132.17,131.13,130.91,130.01,128.98,128.93,128.84,127.51,125.12,124.54,124.14,124.12,123.28,122.44,117.05,116.57,116.34,65.76,40.25,34.16,30.65,25.97,21.29,19.19。
实施例13含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物13)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与4-甲基苄氯(3m)反应，合成化合物13，化合物13的结构和理化性质如下：
1)、白色固体，熔点142-145℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2924cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1503cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1147cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，1015cm-1为C-S伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.83-7.92(m,5H,-Ar),7.53(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.44(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.27-7.30(m,3H,-Ar),7.23(s,2H,-Ar),5.99-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.19(m,4H,-CH2 ＝CH),4.83(s,2H,-CH2 -N),4.81(s,2H,-CH2 -N),3.67(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.54(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),2.39(s,6H,-CH3 )；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:160.63,160.59,157.43,157.11,156.86,156.81,145.63,143.19,137.39,137.36,137.30,136.79,132.17,131.96,129.60,127.02,124.52,124.48,121.70,121.68,119.86,119.27,118.80,118.07,115.41,112.45,111.78,111.33,111.08,34.94,28.80,20.62,16.40。
实施例14含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物14)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与2-甲氧基苄氯(3n)反应，合成化合物14，化合物14的结构和理化性质如下：
1)、白色固体，熔点48-51℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2927cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1503cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1013cm-1为C-O-C伸缩振动吸收，748cm-1为芳氢面外的弯曲振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.83-7.92(m,3H,-Ar),7.44-7.52(m,4H,-Ar),7.29(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.98-7.02(m,4H,-Ar),5.99-6.06(m,2H,-CH＝CH2),5.09-5.18(m,4H,-CH2 ＝CH),4.85(s,2H,-CH2 -N),4.83(s,2H,-CH2 -N),3.85(s,3H,-OCH3 ),3.82(s,3H,-OCH3 ),3.66(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.53(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:164.51,162.81,162.49,162.10,157.90,150.84,148.40,142.69,142.07,137.38,137.21,134.84,133.34,133.28,132.23,130.51,125.04,124.44,124.03,123.31,120.72,120.69,117.65,117.00,116.51,116.31,112.54,111.91,55.90,40.18,34.03,25.87。
实施例15含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物15)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与3-甲氧基苄氯(3o)反应，合成化合物15，化合物15的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点42-45℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2926cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1504,1466cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1114cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.92(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.55-7.57(m,1H,-Ar),7.49-7.53(m,4H,-Ar),7.45(d,J＝0.8Hz,1H,-Ar),7.32-7.39(dd,J＝16.8,8.4Hz,2H,-Ar),7.29(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),7.04-7.06(m,2H,-Ar),5.99-6.06(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.19(m,4H,-CH2 ＝CH),4.84(s,2H,-CH2 -N),4.81(s,2H,-CH2 -N),3.81(s,6H,-OCH3 ),3.67(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.53(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:162.62,162.42,159.91,159.88,148.42,142.02,137.44,137.18,135.34,134.82,133.81,130.91,130.24,130.18,128.84,125.10,124.52,124.48,124.03,123.34,122.49,119.40,119.36,118.63,117.69,117.04,116.56,116.35,115.99,112.31,111.41,111.35,65.76,55.46,40.25,34.16,30.65,25.97,19.19,13.80。
实施例16含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的合成(化合物16)
采用实施例1所述方法，化合物(D)与4-甲氧基苄氯(3p)反应，合成化合物16，化合物16的结构和理化性质如下：
1)、黄色固体，熔点131-134℃；
2)、该化合物的红外光谱图特征(IR)特征：
采用溴化钾压片法：2925,2836cm-1为饱和碳氢伸缩振动吸收，1613,1499cm-1为芳环C-C骨架振动吸收，1114cm-1为C-O-C伸缩振动吸收。
3)、该化合物的核磁共振图谱特征：1H NMR(400MHz CDCl3)δ:7.88-7.94(m,5H,-Ar),7.53(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.45(d,J＝1.2Hz,1H,-Ar),7.29(d,J＝1.6Hz,1H,-Ar),6.92-6.97(m,4H,-Ar),6.00-6.08(m,2H,-CH＝CH2),5.11-5.19(m,4H,-CH2 ＝CH),4.82(s,2H,-CH2 -N),4.80(s,2H,-CH2 -N),3.84(d,J＝2Hz,6H,-OCH3 ),3.67(d,J＝6.8Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2),3.54(d,J＝6.4Hz,2H,-CH2 -CH＝CH2)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ:165.68,165.63,162.73,162.51,162.46,162.39,161.83,161.79,150.87,148.42,142.64,142.04,137.41,137.20,134.84,132.25,128.78,128.76,125.08,124.50,124.04,123.32,117.69,117.04,116.56,116.33,115.91,114.49,114,45,55.45,40.19,34.04,25.89,25.87。应用例目标化合物对α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定
1、实验器材：
VD-850型桌上式洁净工作台、10μL、100-1000μL、2000μL移液枪、96孔板、酶标仪、恒温摇床。
2、实验试剂：
α-葡萄糖苷酶、4-硝基-α-D-吡喃葡萄糖苷(PNPG)、阿卡波糖、无水碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、二甲基亚砜(DMSO)。
3、溶液的配制：
1)、PH值为6.8的0.1mol/L磷酸盐缓冲液(PBS)的配制：
用NaH2PO4·2H2O(1.5601g/100mL)和Na2HPO4·12H2O(3.5814g/100mL)分别配置0.1mol/L的NaH2PO4溶液和0.1mol/L的Na2HPO4溶液作为储备液。随后按NaH2PO4：Na2HPO4＝260：40的体积比混合得到300mL混合液，即为PH值6.8的0.1mol/L的磷酸盐缓冲液。
2)、1.0U/mLα-葡萄糖苷酶的配制：
取0.5mg的葡萄糖苷酶，用2.48mL的PBS缓冲液溶解，配制为15U/mL的母液，-20℃冰箱中保存备用。取1mL的母液，用磷酸盐缓冲液稀释至15mL，得到1.0U/mL的α-葡萄糖苷酶溶液。
3)、1.0mmol/L PNPG的配制：
称取底物PNPG 8.95mg，用PH 6.8的PBS缓冲液溶解，定容至30mL的容量瓶中，即得浓度为1.0mmol/L的PNPG溶液。
4)、0.2mol/L反应终止液的配制：
称取1060mg的无水碳酸钠，用PH 6.8的PBS缓冲液溶解，转移至50mL的容量瓶中，定容，配制为0.2mol/L的反应终止液。
5)、阿卡波糖的配制：
精密称取阿卡波糖样品5mg，用48.8μL DMSO溶液溶解至浓度为102400μg/mL的储备液。再将其稀释100倍，得到1024μg/mL的阿卡波糖溶液。
6)、待测药物的配制：
称取待测药物1mg，用78.1μL DMSO溶液溶解至浓度为12800μg/mL，作为储备液，再将其稀释100倍，此时浓度为128μg/mL。若有些待测药物溶解性差，将浓度依次2倍稀释，直至溶解为最适浓度。
4、实验步骤
1)、将待测药物分为以下四组，每组做三个平行试验：
实验组：50μL待测药物溶液+50μLα-葡萄糖苷酶溶液
试验对照组：50μL待测药物溶液+50μL磷酸盐缓冲液
空白组：50μL磷酸盐缓冲液+50μLα-葡萄糖苷酶溶液
空白对照组：50μL磷酸盐缓冲液+50μL磷酸盐缓冲液
将上述反应体系置于37℃恒温培养箱中孵育15min。向96孔板中每孔各加100μLPNPG溶液，在37℃恒温培养箱中孵育10min。最后向每孔加入50μLNa2CO3反应终止液。在酶标仪405nm处测定OD值。根据下列公式计算抑制率。测定结果见表1。
抑制率(％)＝[1-(药物反应孔OD值-药物对照孔OD值)/(空白反应孔OD值-空白对照孔OD值)]×100。实验重复两次，结果取平均值，并计算相对标准偏差。
表1.目标化合物1-16对α-葡萄糖苷酶抑制活性
注：活性数值为三组数据的平均值，起始浓度为32μg/mL
由表1可知，目标化合物对α-葡萄糖苷酶均有一定的抑制活性。化合物5、11、12、15对α-葡萄糖苷酶的抑制活性较高，抑制率均大于90％，且都超过和厚朴酚的抑制活性，化合物4也表现出了温和的抑制活性。通过对上述目标化合物进行活性初筛，测得有4个目标化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性较好，因此从它们的起始浓度开始，下设6个浓度梯度测定它们的IC50值，测定结果见表2。
表2.化合物5、11、12、15抑制α-葡萄糖苷酶IC50值
由表2可知，化合物5、11、12、15的IC50值均低于阿卡波糖，表现出了良好的抑制活性。
通过测定目标化合物对α-葡萄糖苷酶抑制活性结果进行构效关系分析，可以得出以下结论：取代基为给电子基团的抑制活性优于吸电子基团，如化合物11、12、15，抑制率分别为95.3％、95.2％、95.5％，抑制活性较高。
结果表明，该系列含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物对α-葡萄糖苷酶具有良好的抑制活性，并且高效低毒，为治疗糖尿病提供了更多可能，有望用于制备治疗糖尿病新型候选药物分子。
Claims (10)
1.一种含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物，其化学结构如通式(I)所示：
其中，R选自非取代或取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物，其特征在于，所述取代的苯基是被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物，其特征在于，所述取代的苯基，其中苯基上的取代基为单取代或双取代。
4.根据权利要求1所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物，其特征在于，所述R选自以下：
5.权利要求1-4任一项所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以取代或非取代的苯甲酸为原料，先与无水乙醇反应，浓硫酸催化得到相应的酯(1a～p)；
(2)再将相应的酯(1a～p)与水合肼反应，得到一系列酰肼(2a～p)；
(3)将酰肼(2a～p)与氯乙酰氯反应，得到一系列苄氯(3a～p)；
(4)以化合物和厚朴酚(A)为原料，将其与浓硝酸反应，得到硝基取代和厚朴酚(B)；
(5)硝基取代和厚朴酚(B)在氯化亚锡水合物的作用下，还原为氨基取代和厚朴酚(C)；
(6)氨基取代和厚朴酚(C)与二硫化碳反应，得到含噁唑硫酮和厚朴酚(D)；
(7)含噁唑硫酮和厚朴酚(D)与一系列苄氯(3a～p)反应，得到含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物，即通式(Ⅰ)化合物；
其中，R同权利要求1-3任一项所述。
6.根据权利要求4所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应在无水乙醇中进行，反应温度60-80℃；步骤(2)反应在无水甲醇中进行，反应温度50-70℃。
7.根据权利4所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)反应先在乙酸乙酯中进行，反应温度为50-60℃，之后反应在三氯氧磷中进行，反应温度为80-100℃。
8.根据权利4所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)反应在二氯甲烷和冰醋酸中进行，反应温度为0-5℃；步骤(5)反应在无水乙醇中进行，反应温度为室温。
9.根据权利4所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6)反应在无水乙醇中进行，反应温度为50-60℃；步骤(7)反应在无水丙酮中进行，反应温度为室温。
10.权利要求1-4任一项所述的含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物作α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用。
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