CN104016959B - 一种原苏木素a及其衍生物化学全合成方法 - Google Patents

一种原苏木素a及其衍生物化学全合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104016959B
CN104016959B CN201410232397.7A CN201410232397A CN104016959B CN 104016959 B CN104016959 B CN 104016959B CN 201410232397 A CN201410232397 A CN 201410232397A CN 104016959 B CN104016959 B CN 104016959B
Authority
CN
China
Prior art keywords
protosappanin
reaction
dibenzo
derivative
cyano group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410232397.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104016959A (zh
Inventor
初文毅
袁小彬
孙志忠
兰昊
刘佳奇
王加林
周旋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Heilongjiang University
Original Assignee
Heilongjiang University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heilongjiang University filed Critical Heilongjiang University
Priority to CN201410232397.7A priority Critical patent/CN104016959B/zh
Publication of CN104016959A publication Critical patent/CN104016959A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104016959B publication Critical patent/CN104016959B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/16—Eight-membered rings
    • C07D313/20—Eight-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种原苏木素A及其衍生物化学全合成方法。原苏木素A及其衍生物的合成方法的主要步骤是：以二芳基并[d,f]氧杂环庚烷‑3‑酮类化合物为原料，经过羰基的氰基加成，还原，Tiffeneau‑Demjanov重排，脱保护基等反应合成原苏木素A类衍生物，总收率可达到85％以上。本发明首次开发出了原苏木素A类化合物的化学全合成方法；操作简便，使用常规的化合反应方法，降低了合成难度；反应条件温和，对环境友好，后处理简单，收率高，具有良好的工业化生产前景。

Description

一种原苏木素A及其衍生物化学全合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种原苏木素A及其衍生物化学全合成方法。
背景技术
苏木(Caesalpinina sappan L)为豆科植物，又名苏方木、苏枋、赤木、棕木、红柴始载于《唐本草》，味甘、咸、性平其干燥心材为传统中药。苏木具有舒筋通络、活血散结、镇静、祛痰、止痛等功效。近年国内外学者研究表明：苏木除具有传统功效外，还有新的药理活性，如抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗补体及免疫抑制等作用。此外，苏木作为天然色素，广泛应用于日化、食品、皮革及针织物染色等行业，其在病理实验中还被用作细胞组织切片的染色剂。
20世纪70年代，日本学者首先对苏木的化学成分及药理活性进行了广泛的研究，研究发现酚性成分是其主要的起效成分。苏木中主要含有黄酮及甾醇类等多羟基化合物，按照其母核结构(酚性成分)主要分为四类包括(式1-4)：苏木素类(1)，原苏木素类(2)，高异黄酮类(3)，色原酮类(4，包含苏木查尔酮类)。
由于原苏木素类化合物具有特殊的八元环结构，并且具有广泛的药理活性，因此近些年来对这类化合物研究的尤其活跃。
近年来报道的原苏木素类化合物主要有以下几种(结构式如下)：原苏木素A(protosapanin A)、原苏木素B(protosapanin B)、原苏木素C(protosapanin C)、10-O-甲基原苏木素B(10-O-methlyprotosapanin B)，以及由苏木素类与原苏木素类成分聚合形成的原苏木素E1(protosapanin El)和原苏木素E2(protosapanin E2)等。
发明内容
鉴于原苏木素A具有抗氧化、抗过敏、抗炎、免疫抑制等多种活性，可能是一种新颖的前体化合物并且由于苏木中天然含量很低，不能满足药理研究需要，并且尚没有人工合成报道。因此对其进行全合成研究具有十分重要的意义，不但能够提供大量化合物来满足药理研究需要，还能够合成一系列衍生物来研究其构效关系，并且对原苏木素类其他化合物的合成也有重大意义。
本发明的目的在于提供一种条件温和，高收率，低成本，而且快捷简便的合成原苏木素A及其衍生物的方法。本发明的目的还在于提供通过该方法合成的一系列原苏木素A衍生物。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种原苏木素A及其衍生物的合成方法，包括如下步骤：
(1)氰基硅醚化、氰基还原
1)氰基硅醚化反应：以二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮为原料，在有机溶剂中以碘化锌(ZnI2)或三乙胺(Et3N)为催化剂，三甲基氰硅烷(TMSCN)为氰化试剂，0～40℃条件下反应1～20小时，回收反应液中的有机相再去除有机溶剂得到氰基硅醚化合物。
2)氰基还原反应：将所得到的氰基硅醚化合物溶于无水乙醚中，加入四氢铝锂，密闭反应4～20小时；反应结束，冰浴下加水淬灭，干燥(无水硫酸钠干燥)，过滤，旋转蒸发脱除溶剂，柱层析得到化合物7-(胺甲基)-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇(反应式如下)。
其中，R1、R2可以是氢、单取代基和多取代基，取代基可以是烷氧基、烃基和羟基；烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基等；烃基可以是烷基、取代烷基和芳基等，取代烷基可以是氯代烷基、氟代烷基、碘代烷基和溴代烷基等。
(2)Tiffeneau-Demjanov重排
7-(胺甲基)-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇为原料，加入溶剂与亚硝酸化合物，在0～5℃下反应2～6小时，过滤，所得固体，柱层析得到6H-二苯基并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮，即原苏木素A类化合物(反应式如下)。
其中，R1、R2可以是氢、单取代基和多取代基，取代基可以是烷氧基、烃基和羟基；烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基等；烃基可以是烷基、取代烷基和芳基等，取代烷基可以是氯代烷基、氟代烷基、碘代烷基和溴代烷基等。
步骤(1)氰基硅醚化反应过程中所使用的有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯和甲苯等溶剂。
步骤(1)氰基硅醚化反应过程中反应温度采用0-40℃，通常在室温下就可以在较短时间内完成，个别比较难发生的反应，可以适当升温或延长反应时间，对于反应活性高的需要降温反应。
步骤(1)氰基硅醚化反应过程中使用碘化锌(ZnI2)催化剂体系，其中对于特殊取代基的化合物需用其他催化剂来代替，如苄基保护的底物采用三乙胺(Et3N)作为催化剂。
步骤(1)氰基硅醚化反应过程中二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮与催化剂的摩尔比为1:0.2～0.4，优选1:0.2。
步骤(1)氰基硅醚化反应过程中二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮与三甲基氰硅烷的摩尔比为1:1.0～2.5，优选1:1.5～2.0。
步骤(1)氰基还原反应过程中使用四氢铝锂对所得的氰基硅醚化合物在室温下进行还原，还原反应过程中氰基硅醚化合物与四氢铝锂的摩尔比为1:2.0～2.5，优选1:1.5～2.0。
步骤(2)中所述的溶剂为冰乙酸和水的混合液，优选冰乙酸:水(体积比)＝1:1。
步骤(2)中所述的亚硝酸化合物为亚硝酸、亚硝酸钾、亚硝酸钠等，优选9％亚硝酸钠溶液。
步骤(2)中反应在0-5℃下进行，反应时间为2-6小时，优选为2-4小时。
所述的原苏木素A及其衍生物的合成方法，还包括脱保护基步骤：6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮根据不同的保护基及不同的官能团加入与之相应的脱保护基试剂在溶剂中进行脱保护基，所得粗产品进行柱分离，得到与之对应的脱保护基的原苏木素A类化合物(反应式如下)。
其中，R1、R2可以是氢、单取代基和多取代基，取代基可以是烷氧基、烃基和羟基；烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基等；烃基可以是烷基、取代烷基和芳基等，取代烷基可以是氯代烷基、氟代烷基、碘代烷基和溴代烷基等。
所述脱保护基试剂为氢溴酸、盐酸、乙硫醇、三氯化铝、Pd/C、三溴化硼等，所使用的脱保护基试剂与对应的脱保护基原料及脱保护基方法而定。
所述的溶剂为冰乙酸、水、乙醇、吡啶、苯、四氯化碳、二氯乙烷，氯仿、氯苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、甲醇、N-甲基吡咯烷酮等，所使用的溶剂与对应的脱保护基原料及脱保护基方法而定。
所述反应温度根据采用的脱保护基方法而定，选取最佳脱保护基温度。
一种通过上述方法合成的原苏木素A衍生物，其结构通式如式I所示：
其中，R1、R2可以是氢、单取代基和多取代基，取代基可以是烷氧基、烃基和羟基；烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基等；烃基可以是烷基、取代烷基和芳基等，取代烷基可以是氯代烷基、氟代烷基、碘代烷基和溴代烷基等。
所述的原苏木素A衍生物包括如下式A～M所示的化合物：
其中上述结构中式A、B、G、H、K、L、M的合成在具体实施方式中有详细过程；式C由3-甲氧基-9-苯基二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮为原料合成得到；式D由5-甲氧基苯并[f]萘并[2,1-d]氧杂环庚烷-3-酮为原料合成得到；式E由2,10,11-三甲氧基二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮为原料合成得到原料；式F由2-三甲氧基二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮为原料合成得到；式I由9,10-二甲氧基-2-甲基-二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮原料合成得到；式J由9,10-二甲氧基-2-氟-二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮原料合成得到。
本发明所用的原料二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮可通过本申请人在先发明专利申请“二芳基并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮类化合物及其合成方法”(申请号：201210250491.6，公开号：102731466A)中记载的方法制备得到。
本发明具有如下优点和效果：
(1)首次开发出了原苏木素A类化合物的化学全合成；
(2)操作简便，使用常规的化合反应方法，降低了合成难度；
(3)反应条件温和，对环境友好，后处理简单，收率高(达到85％以上)，低成本，具有良好的工业化生产前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1 3,10,11-三甲氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮
3,9,10-三甲氧基二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮(400mg，1.33mmol)，碘化锌(85mg，0.27mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中，加入氰基三甲基硅烷(450mmL，3.33mmol)，室温反应12小时停止。向反应液中加入6％NaHCO3溶液(10mL)，室温反应30分钟，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，旋转蒸发脱除二氯甲烷，得到七元环氰硅醚化合物(430mg，1.30mmol)。将所得到的七元环氰化物溶于30mL无水乙醚中，加入氢化铝锂(126mg，3.33mmol)，室温密闭条件下反应20小时。反应完全后冰浴下加少量水淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱除溶剂，柱层析得到化合物7-(胺甲基)-3,9,10-三甲氧基-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇411mg，收率93％。
MP:133.0-134.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(s,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(s,1H),4.50(d,J＝11.6Hz,1H),4.33(d,J＝11.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.83(s,3H),2.69(d,J＝12.4Hz,1H),2.49(d,J＝12.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ159.88,156.39,148.28,147.70,135.09,129.79,126.95,126.87,112.96,110.85,110.63,110.83,106.83,82.61,75.87,56.02,55.93,50.52.
将所得的7-(胺甲基)-3,9,10-三甲氧基-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇(300mg，0.9mmol)溶于冰乙酸(8mL)和水(8mL)的混合液中，于0-5℃滴加9％亚硝酸钠溶液(6mL)，约20min滴完，滴完后保温反应2小时。向反应液中加入20mL水搅拌30分钟，过滤，将所得的固体柱层析得到白色固体，即为3,10,11-三甲氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮270mg，收率95％。
MP:108.2-111.2℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.88–6.83(m,3H),6.78(d,J＝2.5Hz,1H),4.55(s,2H),3.90(s,3H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.57(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ205.38,160.88,157.66,148.53,148.32,130.73,130.04,126.87,124.23,112.75,112.57,111.06,106.61,77.91,56.12,56.06,55.59,49.05.
实施例2 3-甲氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮
3-甲氧基二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮(400mg，1.66mmol)，碘化锌(106mg，0.33mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中，加入氰基三甲基硅烷(560mmL，4.16mmol)，室温反应12小时停止。向反应液中加入6％NaHCO3溶液(10mL)，室温搅拌30分钟，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，旋去二氯甲烷，得到七元环氰硅醚化合物(436mg，1.60mmol)。将所得到的七元环氰化物溶于30mL无水乙醚中，加入氢化铝锂(158mg，4.16mmol)，室温密闭条件下反应20小时。反应完后冰浴下加少量水淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析得到化合物7-(胺甲基)-3-甲氧基-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇402mg，收率89％。
MP:96.3-98.8℃.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.73(d,J＝6.6Hz,1H),7.36(dt,J＝6.9,6.5Hz,4H),6.83(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.67(d,J＝2.6Hz,1H),4.48(d,J＝11.4Hz,1H),4.20(d,J＝11.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.46–2.26(m,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ159.97,155.92,142.27,134.54,129.45,128.53,127.52,126.75,126.48,125.89,110.57,106.53,82.35,75.65,55.30,49.78.
将所得的7-(胺甲基)-3-甲氧基-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇(300mg，1.11mmol)溶于冰乙酸(8mL)和水(8mL)的混合液中，于0-5℃滴加9％亚硝酸钠溶液(6mL)，约20分钟滴完，滴完后保温反应2小时。向反应液中加入20mL水搅拌30分钟，过滤，将所得的固体柱层析得到白色固体，即为3-甲氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮267mg，收率95％。
MP:89.7-92.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.40–7.34(m,1H),7.34–7.27(m,4H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),4.60(s,2H),3.83(s,3H),3.53(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ204.70,160.64,157.39,138.41,132.58,129.54,129.39,129.12,127.60,127.36,126.30,111.16,106.87,77.60,55.46,48.87.
实施例3 10,11-二甲氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮
9,10-二甲氧基二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮(400mg，1.48mmol)，碘化锌(95mg，0.29mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中，加入氰基三甲基硅烷(500mmL，3.70mmol)，室温反应12小时停止。向反应液中加入6％NaHCO3溶液(10mL)，室温搅拌30分钟，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，旋转蒸发脱除二氯甲烷，得到七元环氰硅醚化合物(435mg，1.44mmol)。将所得到的七元环氰化物溶于30mL无水乙醚中，加入氢化铝锂(158mg，4.16mmol)，室温密闭条件下反应20小时。反应完后冰浴下加少量水淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱除溶剂，柱层析得到化合物7-(胺甲基)-9,10-二甲氧基-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇402mg，收率89％。
MP:68.5-70.1℃.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(s,1H),4.45(d,J＝11.4Hz,1H),4.20(d,J＝11.4Hz,1H),3.83(s,6H),2.30(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ154.98,147.90,147.74,135.01,134.76,128.65,128.32,126.51,124.65,120.90,112.90,110.17,82.81,75.37,55.62,55.51,50.51.
将所得的7-(胺甲基)-9,10-三甲氧基-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇(300mg，1.00mmol)溶于冰乙酸(8mL)和水(8mL)的混合液中，于0-5℃滴加9％亚硝酸钠溶液(6mL)，约20min滴完，滴完后保温反应2小时。向反应液中加入20mL水搅拌30分钟，过滤，将所得的固体柱层析得到白色固体，即为10,11-二甲氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮270mg，收率95％。
MP:140.1-141.9℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45–7.37(m,1H),7.29(td,J＝7.5,1.1Hz,0H),7.23(d,J＝8.0Hz,0H),6.88(s,0H),6.87(s,0H),4.56(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.56(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ205.29,156.91,148.58,148.55,134.56,130.81,129.85,129.47,125.27,124.20,121.06,112.79,112.49,78.18,56.13,56.08,49.08.
实施例4 3,10,11-三苄氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮
3,9,10-三苄氧基二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮(400mg，0.76mmol)，三乙胺(31mg，0.31mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中，加入氰基三甲基硅烷(255mmL，1.89mmol)，室温反应12小时停止。向反应液中加入6％NaHCO3溶液(10mL)，室温搅拌30分钟，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，旋转蒸发脱除二氯甲烷，得到七元环氰硅醚化合物(416mg，0.74mmol)。将所得到的七元环氰化物溶于30mL无水乙醚中，加入氢化铝锂(72mg，1.89mmol)，室温密闭条件下反应20小时。反应完后冰浴下加少量水淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发脱除溶剂，柱层析得到化合物7-(胺甲基)-3,9,10-三苄氧基-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇365mg，收率86％。
MP:138.6-140.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.50–7.32(m,17H),7.08(s,1H),6.87(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.72(d,J＝2.6Hz,1H),5.21(d,J＝2.6Hz,2H),5.17(s,2H),5.12(s,2H),4.43(d,J＝11.5Hz,1H),4.16(d,J＝11.4Hz,1H),2.35(q,J＝13.3Hz,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ158.56,155.99,147.46,146.87,137.46,137.34,136.91,135.18,129.38,128.42,128.35,128.33,127.84,127.74,127.70,127.57,127.45,127.19,126.34,115.12,113.18,111.14,107.26,82.00,75.28,70.46,70.23,69.40,49.91.
将所得的7-(胺甲基)-3,9,10-三苄氧基-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇(300mg，0.54mmol)溶于冰乙酸(8mL)和水(8mL)的混合液中，于0-5℃滴加9％亚硝酸钠溶液(6mL)，约20分钟滴完，滴完后保温反应2小时。向反应液中加入20mL水搅拌30分钟，过滤，将所得的固体柱层析得到白色固体，即为3,10,11-三苄氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮277mg，收率95％。
MP:138.6-140.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.50–7.31(m,15H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝2.2Hz,2H),7.02(s,1H),6.97(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.16(s,4H),5.14(s,2H),4.57(s,2H),3.42(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ205.36,159.90,157.84,147.99,147.89,137.81,137.75,137.31,131.57,130.18,128.98,128.86,128.43,128.28,128.23,128.06,127.99,126.96,125.60,116.32,116.08,112.20,108.33,78.01,70.85,70.76,70.03,48.83.
实施例5 6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮
二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮(400mg，1.90mmol)，碘化锌(121mg，0.38mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中，加入氰基三甲基硅烷(638mmL，4.76mmol)，室温反应12小时停止。向反应液中加入6％NaHCO3溶液(10mL)，室温搅拌30分钟，分出水相，有机相用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，旋转蒸发脱除二氯甲烷，得到七元环氰硅醚化合物(446mg，1.85mmol)。将所得到的七元环氰化物溶于30mL无水乙醚中，加入氢化铝锂(180mg，4.76mmol)，室温密闭条件下反应20小时。反应完后冰浴下加少量水淬灭反应，干燥(无水硫酸钠)，过滤，旋转蒸发脱除溶剂，柱层析得到化合物7-(胺甲基)-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇二氢二苯并[b,d]氧杂环庚-7-醇396mg，收率86％。
MP:124.6-127.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.76(s,1H),7.46(d,J＝7.1Hz,1H),7.41(s,3H),7.36–7.30(m,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),4.49(d,J＝11.4Hz,1H),4.24(d,J＝11.4Hz,1H),2.34(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ154.90,142.52,135.10,134.69,128.98,128.87,128.64,127.55,127.10,125.81,124.84,120.98,82.97,75.65,49.95.
将所得的7-(胺甲基)-6,7-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇(300mg，1.24mmol)溶于冰乙酸(8mL)和水(8mL)的混合液中，于0-5℃滴加9％亚硝酸钠溶液(6mL)，约20分钟滴完，滴完后保温反应2小时。向反应液中加入20mL水搅拌30分钟，过滤，将所得的固体柱层析得到白色固体，即为6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮268mg，收率96％。
MP:80.8-83.6℃.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.52–7.48(m,1H),7.41–7.32(m,7H),4.60(s,2H),3.53(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ204.91,157.02,138.94,134.43,132.95,130.63,129.87,129.54,129.49,128.24,128.15,125.69,121.80,78.27,49.30.
实施例6 10,11-二羟基-3-甲氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮
3,10,11-三甲氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮(500mg，1.33mmol)，碘化锌(85mg，0.27mmol)，二氯甲烷(5mL)加入到反应瓶中，氮气保护。于-30℃下滴加0.1mol/L的三溴化硼二氯甲烷溶液(15mL)，约1小时滴完。保温反应2小时，然后自升温至0℃，在0℃下反应2小时。反应结束，滴加甲醇淬灭。反应液倒入适量的水，加入乙酸乙酯萃取3次。所得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥2小时，过滤，旋转蒸发脱除溶剂，柱层析得到10,11-二羟基-3-甲氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮423mg，收率93％。
1H NMR(500MHz,DMSO):δ8.95(s,1H),8.91(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),6.66(d,J＝1.6Hz,2H),4.53(s,2H),3.80(s,3H),3.29(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ205.34,160.01,157.38,144.55,144.41,129.53,129.15,126.63,122.86,116.77,116.53,110.93,106.87,77.61,55.39,47.96.
实施例7 3,10,11-三羟基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮(即原苏木素A)
3,10,11-三苄氧基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮(500mg，0.92mmol)，10％Pd/C(50mg)，无水乙醇(10mL)加入到反应瓶中，通入氢气，40℃下反应6小时停止。过滤回收Pd/C，滤液溶剂，柱层析得到化合物3,10,11-三羟基-6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮224mg，即为原苏木素A，收率89％。
MP:250.4-253.2℃.
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.68(s,1H),8.93(s,1H),8.91(s,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.67–6.61(m,3H),4.47(s,2H),3.32(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ205.87,158.72,157.81,144.95,144.69,130.01,129.99,125.54,123.31,117.15,116.99,112.72,108.38,77.99,48.40.
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种原苏木素A及其衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)氰基硅醚化、氰基还原
1)氰基硅醚化反应：以二苯并[d,f]氧杂环庚烷-3-酮为原料，在有机溶剂中以碘化锌或三乙胺为催化剂，三甲基氰硅烷为氰化试剂，0～40℃条件下反应1～20小时，回收反应液中的有机相再去除有机溶剂得到氰基硅醚化合物；
2)氰基还原反应：将所得到的氰基硅醚化合物溶于无水乙醚中，加入四氢铝锂，密闭反应4～20小时；反应结束，冰浴下加水淬灭，干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析得到化合物7-(胺甲基)-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇；
(2)Tiffeneau-Demjanov重排
7-(胺甲基)-二氢苯并[b,d]氧杂环-7-庚烷醇为原料，加入溶剂与亚硝酸化合物，在0～5℃下反应2～6小时，过滤，所得固体，柱层析得到6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮，即原苏木素A类化合物。
2.根据权利要求1所述的原苏木素A及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)氰基硅醚化反应过程中所使用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯。
3.根据权利要求1所述的原苏木素A及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)氰基硅醚化反应过程中二苯并[b,d]氧杂环庚烷-7(6H)-酮与催化剂的摩尔比为1:0.2～0.4；二苯并[b,d]氧杂环庚烷-7(6H)-酮与三甲基氰硅烷的摩尔比为1:1.0～2.5。
4.根据权利要求1所述的原苏木素A及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)氰基还原反应过程中氰基硅醚化合物与四氢铝锂的摩尔比为1:2.0～2.5。
5.根据权利要求1所述的原苏木素A及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的溶剂为冰乙酸和水的混合液；所述的亚硝酸化合物为亚硝酸、亚硝酸钾或亚硝酸钠。
6.根据权利要求1所述的原苏木素A及其衍生物的合成方法，其特征在于：还包括脱保护基步骤，所述的脱保护基步骤为6H-二苯并[b,d]氧杂环辛-7(8H)-酮根据不同的保护基及不同的官能团加入与之相应的脱保护基试剂在溶剂中进行脱保护，所得粗产品进行柱分离，得到与之对应的脱保护基的类原苏木素A类化合物。
7.根据权利要求6所述的原苏木素A及其衍生物的合成方法，其特征在于：所述脱保护基试剂为氢溴酸、盐酸、乙硫醇、三氯化铝、Pd/C或三溴化硼；所述的溶剂为冰乙酸、水、乙醇、吡啶、苯、四氯化碳、二氯乙烷，氯仿、氯苯、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、甲醇或N-甲基吡咯烷酮。
CN201410232397.7A 2014-05-29 2014-05-29 一种原苏木素a及其衍生物化学全合成方法 Expired - Fee Related CN104016959B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410232397.7A CN104016959B (zh) 2014-05-29 2014-05-29 一种原苏木素a及其衍生物化学全合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410232397.7A CN104016959B (zh) 2014-05-29 2014-05-29 一种原苏木素a及其衍生物化学全合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104016959A CN104016959A (zh) 2014-09-03
CN104016959B true CN104016959B (zh) 2017-07-04

Family

ID=51434010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410232397.7A Expired - Fee Related CN104016959B (zh) 2014-05-29 2014-05-29 一种原苏木素a及其衍生物化学全合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104016959B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108191887B (zh) * 2018-02-02 2020-07-28 黑龙江大学 一种二苯并螺[5,6]十二烷酮衍生物的合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102146026B (zh) * 2010-02-10 2013-04-24 哈尔滨医科大学 原苏木素a衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104016959A (zh) 2014-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109705013A (zh) 一种1-（4-甲基苄基）-3-氨基-4-甲硒基马来酰亚胺化合物及制备方法
CN105130927B (zh) 一类苯联氮杂环查尔酮衍生物及其制备方法和应用
CN110563617A (zh) 一类对香豆酸芳香衍生物及其制备方法和应用
CN110627690A (zh) 一类新型对香豆酸磺酸酯衍生物及其制备方法和应用
CN113234070B (zh) 含噁唑环的和厚朴酚硫醚类衍生物、及其制备方法和应用
CN104016959B (zh) 一种原苏木素a及其衍生物化学全合成方法
CN105348063B (zh) 一种药用丹皮酚合成和精制新方法
CN107955011A (zh) 一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
CN107652261B (zh) 一种毛蕊异黄酮衍生物及其合成方法
CN105859589B (zh) 一种制备班布特罗杂质c的方法
CN102126931B (zh) 白藜芦醇的制备方法
CN101195602B (zh) 1-脱氧野尻毒素衍生物、其制备方法及其应用
CN104478974B (zh) 一种20，23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法
CN105461573A (zh) 一种(s)-n-脱甲基达泊西汀的制备方法
CN106946828B (zh) 东莨菪内酯酚醚衍生物及其制备方法和应用
CN112933098B (zh) 一种灰黄霉素四唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN105198714B (zh) 杨梅醇衍生物及其制备方法和应用
CN105085267A (zh) 丹酚酸a的合成方法
CN101492413B (zh) 卡洛芬的精制方法
CN103553941B (zh) 一种左旋沙丁胺醇的制备方法
CN103551191B (zh) 一种手性两亲嵌段共聚物在手性合成中的应用
CN111116551A (zh) 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
CN111662260B (zh) 一种天然产物saffloneoside的合成方法
CN110305083B (zh) 一种以果糖制备5-氯甲基糠醛的工艺
CN111072562B (zh) 一种四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170704

Termination date: 20180529