CN101591346B - 硫酸氢氯吡格雷有关物质b的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种血小板聚集抑制药物硫酸氢氯吡格雷中有关物质B的制备方法。采用二烯酮与邻氯苯甘氨酸甲酯经合环反应得得四氢吡啶酮，再经Gewald反应制得2-氨基噻吩并吡啶衍生物，最后通过重氮化及酸水解制得目标产物。本发明阐述的工艺以先合成吡啶环，后合成噻吩环为路径，通过经典反应以较高收率制得目标产物，为硫酸氢氯吡格雷有关物质B的合成提供新思路。

Description

硫酸氢氯吡格雷有关物质B的合成方法
技术领域
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷有关物质B合成方法。其具体结构如下：
背景技术
已有合成方法通常为采取3-噻吩乙醇为原料，与邻氯苯甘氨酸甲酯经磺化，取代，合环，酸化反应(US225320)，得到目标产物。反应路线如下：
此路线起始原料为3-噻吩乙醇，最后经柱色谱分离得到有关物质。由于原料售价较高，市场售价每5g约500元至700元，并且此路线较长，总收率较低约10％，所需成本较高。
另一条路线为
此路线起始原料中四氢噻吩并吡啶合成工艺仍需采用3-噻吩乙醇，且另一起始原料α-卤代苯乙酸甲酯价格也较高，虽然相对上一条路线，路线较短，收率有所提高，但原料成本依然较高。(US4529596,US5132435)
发明内容
本发明目的是寻找一条可行的合成硫酸氢氯吡格雷有关物质B的方法。
本发明通过如下反应实施：采用二烯酮与邻氯苯甘氨酸甲酯经合环反应得得四氢吡啶酮，在经Gewald反应制得2-氨基噻吩并吡啶衍生物，在通过重氮化及酸水解制得目标产物。
反应路线如下：
本发明包括下列步骤：
1、二乙烯酮与邻氯苯甘氨酸甲酯经环和反应生成2-(2-氯苯基)-2-(4-四氢吡啶酮-1-基)乙酸甲酯。更具体地说，在0～80℃下，反应20～40h，生成目标产物。反应溶剂可选择DMF，DMSO，THF，二氧六环，吡咯烷酮等，结晶溶剂可选择乙醇，甲醇等。
2、2-(2-氯苯基)-2-(4-四氢吡啶酮-1-基)乙酸甲酯经Gewald反应制得2-氨基噻吩并吡啶衍生物即2-(2-氨基-4,5二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯。更具体地说，是采用硫粉，氰乙酸乙酯，吗啡啉，在0～50℃下反应24～72h，生成目标产物。反应溶剂可选择乙醇，甲醇等。
3、2-(2-氨基-4,5二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯经重氮化反应及酸水解得目标终产物。更具体地说，采用亚硝酸钠，盐酸，在-5℃～0℃下，反应生成重氮盐，然后采用次磷酸作还原剂，室温还原得目标产物2-(2-氯苯基)-2-(4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸甲酯。
本发明的优点及积极效果：
本发明提供的是一条可行的合成硫酸氢氯吡格雷有关物质B的方法，该合成路线采用二烯酮与邻氯苯甘氨酸甲酯为起始原料，通过合成噻吩环以达到合成终产物目地。与现有技术相比，本路线原料便宜，且提高了总收率至38％，极大地降低了成本，利于工业化生产。
具体实施方式
下面各实施例进一步说明本发明，但不作任何限制。
实施例1：2-(2-氯苯基)-2-(4-四氢吡啶酮-1-基)乙酸甲酯(Ⅲ)的合成。
将8.21g(0.1mol)Ⅰ和20g(0.1mol)Ⅱ加入DMF(如前述其他溶剂)200ml中搅拌溶解，保持一定温度。后将反应液缓慢倾入冰水中，有油状物产生搅拌使之固化，过滤，乙醇重结晶得白色固体粉末。过滤，干燥得22.6gⅢ,收率80％,熔点152-154℃。1H NMR谱图数据(化学位移δ)：2.64(t，4H，N-CH2)，2.55(t，4H，CH2-CO)，3.68(s，3H，CH3)，4.74(s，1H，N-CH)，7.37，7.43，7.44，7.51(m，4H，Ph-H)。
实施例2：2-(2-氨基-4，5二氢噻吩[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯(Ⅳ)的合成。
将22.5g(0.08mol)Ⅲ，2.56g(0.08mol)硫粉，9.05g(0.08mol)氰乙酸乙酯溶于200ml乙醇中，滴加15.75ml(0.18mol)吗啡啉，保持反应液一定温度下反应，冷却至室温，过滤得固体，乙醇重结晶得浅黄色晶体17.5g，收率65％，熔点195-197℃。1H NMR谱图数据(化学位移δ)为：2.69～2.75(tt,，4H，CH2-CH2)，3.62(s，2H，CH2)，3.68(s，3H，CH3)，4.74(s，1H，CH)，5.55(s，1H，CH)，6.99(s，2H，NH2)，7.51，7.59，7.65，7.68(m,4H,Ph-H)。
实施例3：2-(2-氯苯基)-2-(4,5-二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸甲酯(B)的合成。
将17.5g(0.052mol)Ⅲ，盐酸加入冰水中，滴加亚硝酸钠，保持-5℃～0℃，搅拌反应，然后加入次磷酸，室温搅拌，加二氯甲烷，滴加浓氨水，调pH至8，分液，浓缩有机层得油状物,加丙酮后，冰浴条件下滴加浓硫酸，搅拌至有大量固体出现，过滤，干燥得15.9g白色固体为目标产物B，收率73％。1H NMR谱图数据(化学位移δ)：2.69～2.75(tt,4H,CH2-CH2),3.62(s,2H,CH2),3.68(s,3H,CH3),4.74(s,1H,CH),5.55(s,1H,CH),5.86,7.38(d,2H,C4H2S),7.52,7.60,7.67,7.69(m,4H,Ph-H).

Claims (2)

1.一种合成硫酸氢氯吡格雷有关物质B工艺方法，其特征在于经过如下反应步骤：
所述反应步骤中各步骤的具体工艺如下：
在0～80℃温度下，将二乙烯酮与邻氯苯甘氨酸甲酯反应20～40h，得到2-(2-氯苯基)-2-(4-四氢吡啶酮-1-基)乙酸甲酯；
在0～50℃温度下，将所述2-(2-氯苯基)-2-(4-四氢吡啶酮-1-基)乙酸甲酯进行Gewald反应24～72h，得到2-(2-氨基-4,5二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯；
在-5～0℃温度下，采用亚硝酸钠和盐酸，将所述2-(2-氨基-4,5二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)-2-(2-氯苯基)乙酸甲酯进行重氮化反应生成重氮盐；然后在室温下，采用次磷酸作还原剂对所述重氮盐进行酸水解，得到2-(2-氯苯基)-2-(4,5二氢噻吩[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的合成硫酸氢氯吡格雷有关物质B工艺方法，其特征在于，关键步骤是由中间体Ⅲ经Gewald反应制得关键中间体Ⅳ，即中间体Ⅲ与硫粉，氰乙酸乙酯，吗啡啉在0～50℃温度下反应制得关键中间体Ⅳ。
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