CN105315206A - 制备高纯度布南色林的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备下式(I)所示的布南色林的新的制备方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种制备高纯度布南色林的经济、有效的方法，根据本发明方法得到的布南色林粗品，纯度可达99.5％，精制后得到单一杂质小于0.1％的高纯度的布南色林。
发明背景
布南色林(Blonanserin)，化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛烷并[b]吡啶，由日本住友制药株式会社开发，于2008年4月首次在日本上市。本品为高度选择性的5-HT2受体和D2受体拮抗剂，对D1和肾上腺激素α1、H1组胺受体和M1胆碱受体亲和力较小，临床主要用于治疗非典型性精神病。
对于布南色林的合成，已见报道的工艺路线如下：
1、路线1：以对氟苯甲酸甲酯为起始原料，首先与乙腈反应制备对氟苯甲酰乙腈，在多聚磷酸中反应制备3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺，随后对甲苯磺酸催化下与环辛酮反应、苯膦酰二氯进行氯化，最后与N-乙基哌嗪对接制得目标产品布南色林，反应路线如下所示。
2、路线2：以对氟苯甲酰乙腈为起始原料，在多聚磷酸存在下与环辛酮进行环合反应，随后用三氯氧磷进行氯化，最后与N-乙基哌嗪反应制得目标产物布南色林。
对于路线1：该反应路线较长，且3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰胺与环辛酮关环反应的收率很低，工业生产中很难控制成本。
对于路线2：该路线反应步骤较少，但文献报道的收率很低，成本较高，有待进一步优化。而且目前已见报道的研究工作均是在实验室条件下进行的小试探索，与工业化生产尚有较大差距。
为了能够规模化的生产高纯度、低成本的布南色林，在现有文献的基础上，我们对布南色林的制备工艺进行了优化、改进。
发明目的
本发明的目的是提供一种简单、可靠、经济的制备高纯度布南色林的方法。
发明内容
本发明提供了一种简单、可靠、经济的制备高纯度布南色林的方法，通过该方法，能够制备并精制出纯度在99.5％以上、单一杂质在0.1％以下的布南色林。
本发明提供的制备方法包括以下步骤：
1)将式(V)化合物与式(IV)化合物在多聚磷酸/磷酸/DMF体系中进行合环反应，得式(III)化合物；
2)将式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应得到式(II)化合物；
3)式(II)化合物与乙基哌嗪对接得到式(I)化合物。
本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(III)化合物的反应体系中加入酸的方法，可以明显改善体系的搅拌效果，酸可以是磷酸、冰醋酸、草酸、甲酸、苯甲酸等，首选磷酸；
本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(III)化合物所采用的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、THF、DMF等，首选DMF；
本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(III)化合物的反应温度范围为100-120℃，首选范围为105-110℃；
本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(III)化合物粗品的精制，溶剂可以选择正己烷、乙醇、异丙醇、甲醇等，首选异丙醇；
本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(II)化合物粗品的精制，溶剂可以选择乙醇、正己烷、异丙醇、甲苯等，其中首选乙醇；
本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(I)化合物粗品的精制，溶剂可以选择甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈等，首选异丙醇。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
将15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反应器中，启动搅拌，体系升温至55～60℃，分批加入1500g对氟苯甲酰乙腈，继续搅拌10min，分批加入667g环辛酮，保温30min后，加热，使体系温度升高至105～110℃，跟踪反应，2.5h后，补加167.5g环辛酮，继续反应约1.5h，再次补加环辛酮167.5g，跟踪反应至原料反应完全，冷却反应体系并维持温度在80～90℃之间，缓慢滴加13.5LDMF，滴毕，将反应液倒入300L水中，搅拌，30min后，加入石油醚1L，有黄色固体析出，继续搅拌1h，过滤，石油醚洗涤滤饼，干燥，得到900.5g固体，加入1L异丙醇精制，得到868.6g黄色固体，总收率为40.4％(以环辛酮计算)，纯度大于95％；
实施例2
将15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反应器中，启动搅拌，体系升温至55～60℃，分批加入1500g对氟苯甲酰乙腈，继续搅拌10min，分批加入667g环辛酮，保温30min后，加热，使体系温度升高至115～120℃，跟踪反应，2.5h后，补加167.5g环辛酮，继续反应约1.5h，再次补加环辛酮167.5g，跟踪反应至原料反应完全，冷却反应体系并维持温度在80～90℃之间，缓慢滴加13.5LDMF，滴毕，将反应液倒入300L水中，搅拌，30min后，加入石油醚1L，有黄色固体析出，继续搅拌1h，过滤，石油醚洗涤滤饼，干燥，得到853.8g固体，加入1L异丙醇精制，得到821.3g黄色固体，总收率为38.2％(以环辛酮计算)，纯度大于95％；
实施例3
将15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反应器中，启动搅拌，体系升温至55～60℃，分批加入1500g对氟苯甲酰乙腈，继续搅拌10min，分批加入667g环辛酮，保温30min，加热，使体系温度升高至105～110℃，跟踪反应，2.5h后，补加167.5g环辛酮，继续反应约1.5h，再次补加环辛酮167.5g，跟踪反应至原料反应完全，冷却反应体系并维持温度在80～90℃之间，缓慢滴加13.5L乙酸乙酯，滴毕，将反应液倒入300L水中，搅拌，30min后，加入石油醚1L，有黄色固体析出，继续搅拌1h，过滤，石油醚洗涤滤饼，干燥，得到832.4g固体，加入1L异丙醇精制，得到802.1g黄色固体，即为式(III)化合物，总收率为37.3％(以环辛酮计算)，纯度大于95％；
实施例4
将15kg多聚磷酸、6750g磷酸加入反应器中，启动搅拌，体系升温至55～60℃，分批加入1500g对氟苯甲酰乙腈，继续搅拌10min，分批加入667g环辛酮，保温30min，加热，使体系温度升高至105～110℃，跟踪反应，2.5h后，补加167.5g环辛酮，继续反应约1.5h，再次补加环辛酮167.5g，跟踪反应至原料反应完全，冷却反应体系并维持温度在80～90℃之间，缓慢滴加13.5LDMF，滴毕，将反应液倒入300L水中，搅拌，30min后，加入石油醚1L，有黄色固体析出，继续搅拌1h，过滤，石油醚洗涤滤饼，干燥，得到901.6g固体，加入1L乙醇精制，得到825.7g黄色固体，即为式(III)化合物，总收率为38.4％(以环辛酮计算)，纯度大于95％；
实施例5
将1180ml苯膦酰二氯加入反应器中，冷却至25℃以下，在40℃下将900g化合物(III)分批加入反应器中，加料完毕后，将体系加热至内温165～170℃，继续保温反应，原料反应完全后，体系降温至40～45℃左右，将反应液缓慢加入13.5L二氯甲烷中，搅拌，再将反应体系缓慢加入到13.5L冰水中，保持温度在5℃以下，缓慢滴加10％NaOH溶液调节pH值至9～10，加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥，除去二氯甲烷，得到约930g黑褐色固体，加入465ml无水乙醇精制，得到631.5g土黄色固体产物，即式(II)化合物，收率为65.7％，纯度大于98％。
实施例6
将1180ml苯膦酰二氯加入反应器中，冷却至25℃以下，在40℃下将900g化合物(III)分批加入反应器中，加料完毕后，将体系加热至内温165～170℃，继续保温反应，原料反应完全后，体系降温至40～45℃左右，将反应液缓慢加入13.5L二氯甲烷中，搅拌，再将反应体系缓慢加入到13.5L冰水中，保持温度在5℃以下，缓慢滴加10％NaOH溶液调节pH值至9～10，加入硅藻土，过滤，分液，合并有机相，干燥，除去二氯甲烷，得到约930g黑褐色固体，加入900ml异丙醇精制，得到551.8g土黄色固体，即式(II)化合物，收率为55％，纯度大于98％。
实施例7
将945mlN-乙基哌嗪、630g式(II)化合物、433g碘化钾分别加入反应瓶中，加热回流，跟踪反应，至式(II)化合物反应完毕后，冷却反应体系至50～60℃，将反应液倒入7.5L乙酸乙酯和3L水的混合液中，分液，有机相相加入15L1.5N盐酸溶液萃取，水相转移至敞口桶中，搅拌，控制体系温度在25℃以下，缓慢加入10％NaOH水溶液调节pH值至9～10，有大量棕黄色固体析出，过滤、干燥，共得到601g棕黄色固体，加入1.2L异丙醇精制，得到浅黄色固体516.3g，即为布南色林粗品，总收率为68.2％，纯度大于99.5％。
实施例8
将945mlN-乙基哌嗪、630g式(II)化合物、433g碘化钾分别加入反应瓶中，加热回流，跟踪反应，至式(II)化合物反应完毕后，冷却反应体系至50～60℃，将反应液倒入7.5L乙酸乙酯和3L水的混合液中，分液，有机相加入15L1.5N盐酸溶液萃取，水相转移至敞口桶中，搅拌，控制体系温度在25℃以下，缓慢加入10％NaOH水溶液调节pH值至9～10，有大量棕黄色固体析出，过滤、干燥，得到601g棕黄色固体，加入4.8L正己烷精制，得到浅黄色固体540.5g，即为布南色林粗品，总收率为72.6％，纯度大于99.0％。
Claims (7)
1.一种制备高纯度的布南色林的方法，其特征包括以下步骤：
1)将式(V)化合物与式(IV)化合物在多聚磷酸/磷酸/DMF体系中进行合环反应，得式(III)化合物；
2)将式(III)化合物与氯化剂苯膦酰二氯反应得到式(II)化合物；
3)式(II)化合物与乙基哌嗪对接得到高纯度的式(I)化合物。
2.本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(III)化合物的反应体系中加入酸的方法，可以明显改善反应体系的搅拌效果，酸可以是磷酸、冰醋酸、草酸、甲酸、苯甲酸等，首选磷酸。
3.本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(III)化合物所采用的溶剂为乙酸乙酯、乙腈、THF、DMF等，首选DMF。
4.本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(III)化合物的反应温度范围为100-120℃，首选范围为105-110℃。
5.本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(III)化合物粗品的精制，溶剂可以选择正己烷、乙醇、异丙醇、甲醇等，首选异丙醇。
6.本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(II)化合物粗品的精制，溶剂可以选择乙醇、正己烷、异丙醇、甲苯等，其中首选乙醇。
7.本发明还进一步制备式(I)化合物所述的方法，其所述制备式(I)化合物粗品的精制，溶剂可以选择甲醇、乙醇、异丙醇、正己烷、乙酸乙酯、乙腈等，首选异丙醇。
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