CN107686465B

CN107686465B - 地拉考昔的制备方法

Info

Publication number: CN107686465B
Application number: CN201710782111.6A
Authority: CN
Inventors: 张秀英; 杨洪亮
Original assignee: Northeast Agricultural University
Current assignee: Northeast Agricultural University
Priority date: 2017-09-02
Filing date: 2017-09-02
Publication date: 2020-10-27
Anticipated expiration: 2037-09-02
Also published as: CN107686465A

Abstract

本发明公开了一种地拉考昔的制备方法，属于地拉考昔的制备领域。本发明地拉考昔的制备方法包括：(1)以甲烷氯化物为反应溶剂，在酸作用下，将2‑氟苯甲醚与乙酰氯反应，得到3‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮；(2)以甲烷氯化物为反应溶剂，在碱作用下，将3‑氟‑4‑甲氧基苯乙酮与二氟乙酸乙酯反应，得到4,4‑双氟‑1‑(3‑氟‑4‑甲氧基苯基)‑1,3‑丁二酮；(3)在乙醇溶剂存在下，4,4‑双氟‑1‑(3‑氟‑4‑甲氧基苯基)‑1,3‑丁二酮与对磺酰胺基苯肼或其盐反应，得到地拉考昔。本发明地拉考昔的制备方法，使用二氯甲烷作溶剂，不仅溶剂毒性低，而且价格比甲基叔丁基醚低，在保证产率的前提下，明显降低了生产成本。

Description

地拉考昔的制备方法

技术领域

本发明涉及一种地拉考昔的制备方法，属于地拉考昔的制备领域。

背景技术

地拉考昔是一种新型非甾体抗炎药，属于环氧酶-2(COX-2)抑制剂，用于缓解犬手术后和骨关节炎所致的疼痛和消炎，是目前第一个用于动物的COX-2抑制剂类的非甾体抗炎药。目前，中国国内没有关于地拉考昔的制备的相关专利，只有美国专利US5760068最早公开了其结构和抗炎作用。

地拉考昔，化学命名为：4-(3-二氟甲基-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，结构如下：

通过下述方法制备：

专利US5760068中描述，第一步，冰水浴下，将三氯化铝溶于氯仿后滴入乙酰氯，搅拌10分钟后滴加2-氟苯甲醚，反应收率92％。但在工业生产中，溶剂氯仿的毒性较大，有麻醉性和致癌可能性，另外在光照下会逐渐产生剧毒光气，对人体危害较大，且溶剂成本相对较高，制约了该工艺的产业化。专利US5760068中第二步描述，将二氟乙酸乙酯溶于甲基叔丁基醚溶剂中，加入3-氟-4-甲氧基苯乙酮和甲醇钠，搅拌16小时后得产物，收率96％。该反应中所用的溶剂甲基叔丁基醚，价格较高，工艺生产中需要大量溶剂，生产成本高。

因此，开发一种所用溶剂毒性低，生产成本低，产率高，条件温和，操作简便的地拉考昔制备方法，将具有重要的应用价值。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种地拉考昔的制备方法，该方法所用溶剂毒性低，生产成本低，地拉考昔的产率高。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

本发明首先公开了一种地拉考昔的制备方法，包括以下步骤：

(1)冰水浴条件下，以甲烷氯化物为反应溶剂，在酸作用下，式Ⅱ所示2-氟苯甲醚与式Ⅲ所示乙酰氯反应，得到式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮：

(2)以甲烷氯化物为反应溶剂，在碱作用下，式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮与式Ⅴ所示二氟乙酸乙酯反应，得到式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮：

(3)在乙醇溶剂存在下，式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮与式Ⅶ所示对磺酰胺基苯肼或其盐进行反应，得到式Ⅰ所示地拉考昔(4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-咪唑-1基]苯磺酰胺)：

其中，步骤(1)或步骤(2)所述甲烷氯化物优选为二氯甲烷(DCM)。

步骤(1)按g/ml计，2-氟苯甲醚：甲烷氯化物(二氯甲烷)＝1：6-10，优选为1：8。

步骤(2)按g/ml计，3-氟-4-甲氧基苯乙酮：甲烷氯化物(二氯甲烷)＝1：8-14，优选为1：11。

步骤(1)按照摩尔比计，2-氟苯甲醚：乙酰氯＝2：3。

步骤(1)所述反应的温度为0℃-10℃，反应的时间为0.5-3小时；优选的，所述反应的温度为5℃-10℃，反应的时间为0.5-2小时；更优选的，所述反应的温度为5℃，反应的时间为1小时。

步骤(1)所述酸为三氯化铝；按照摩尔比计，2-氟苯甲醚：三氯化铝＝5：6。

步骤(2)按照摩尔比计，3-氟-4-甲氧基苯乙酮：二氟乙酸乙酯＝13.1：14.4；步骤(2)所述反应的时间为16-48小时，优选为36小时。

步骤(2)所述碱为甲醇钠；按照摩尔比计，二氟乙酸乙酯：甲醇钠＝1：1。

步骤(3)按摩尔比计，4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮：对磺酰胺基苯肼或其盐＝28.4：33。本发明所述对磺酰胺基苯肼的盐优选为4-磺酰胺基苯肼盐酸盐。步骤(3)所述反应的时间为12-24小时，优选为16小时。

本发明对步骤(1)式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮制备的反应温度、反应时间及二氯甲烷用量的优化结果表明，反应温度为5℃，滴加2-氟苯甲醚后反应时间为1h，二氯甲烷用量(ml)为2-氟苯甲醚质量(g)的8倍条件下，反应产物的产率高达92.4％。继续延长反应时间或提高二氯甲烷用量，产率无明显提升，大量生产时反而会浪费溶剂，降低生产效率。

本发明对步骤(2)式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮制备的反应时间及二氯甲烷用量的优化结果表明，二氯甲烷用量(ml)为3-氟-4-甲氧基苯乙酮质量(g)的11倍，反应时间为36h，几乎反应完全，反应产物的产率高达93.1％。继续延长反应时间或提高二氯甲烷用量，对提高产率效果不大，而且降低生产效率，浪费溶剂。

本发明对步骤(2)式Ⅵ所示4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮制备中的溶剂种类优化的结果表明，选用二氯甲烷做溶剂效果最佳，反应产物的产率达93.1％，而选择其它常用溶剂如甲醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等，均不反应或产物量极少。

本发明方法通过三步反应制备地拉考昔，操作简便，条件温和，且产率高，地拉考昔的产率达到87％。

本发明技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：

专利US5760068地拉考昔的制备中，第一步用氯仿做溶剂，毒性大且价格高，第二步反应所用的溶剂甲基叔丁基醚价格较高，因此生产成本高。本发明地拉考昔的制备方法，使用二氯甲烷作溶剂，所用溶剂毒性低，而且价格比甲基叔丁基醚低很多。因此，本发明地拉考昔的制备方法，在保证产率的前提下，不仅减少了毒性试剂的使用，同时明显降低了生产成本。

附图说明

图1为地拉考昔的合成工艺图；

图2为产物地拉考昔的¹H NMR图；

图3为产物地拉考昔的LC-MS图；其中，A为地拉考昔液相色谱图；B为地拉考昔质谱图；

图4为3-氟-4-甲氧基苯乙酮的制备工艺图；

图5为4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮的制备工艺图；

图6为4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮的制备工艺图。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

实施例1地拉考昔的制备

步骤1(Step 1)：3-氟-4-甲氧基苯乙酮的制备(化合物1)：冰水浴条件下，将6.38g(48mmol)三氯化铝和40ml二氯甲烷装入100ml圆底烧瓶中，搅拌溶解后滴入4.68g(60mmol)乙酰氯，维持温度在5～10℃，在5℃条件下搅拌10分钟，之后滴加2-氟苯甲醚5.04g(40mmol)。混合物在5℃下搅拌1小时后倒入100ml冰水中，水层用二氯甲烷萃取(2×30ml)，合并有机相水洗(2×30ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得产物，产率92.4％。

步骤2(Step 2)：4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮的制备(化合物2)：将1.79g(14.4mmol)二氟乙酸乙酯加到50ml圆底烧瓶中，用25ml二氯甲烷溶解，加入2.2g(13.1mmol)3-氟-4-甲氧基苯乙酮和98％的甲醇钠0.79g(14.4mmol)。搅拌36小时后加入1N盐酸5ml，有机相水洗(2×15ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，加入石油醚析出黄褐色产物，产率93.1％。

步骤3(Step 3)：4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基-1H-咪唑-1基]苯磺酰胺的制备(化合物3)：将7.0g(28.4mmol)4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮溶于150ml乙醇中，加入7.4g(33mmol)4-磺酰胺基苯肼盐酸盐回流搅拌16小时，反应液冷却，加水直到晶体缓慢析出，抽滤干燥得淡黄色产物。产率87％。

地拉考昔的合成工艺见图1。

产物确认如图2、图3，中间体1、2及产物3结构鉴定数据如下：

化合物1：产率92.4％，熔点91.7-92.8℃，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.75–7.72(m,1H),7.71–7.68(m,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,3H),2.55(s,1H)。

化合物2：产率93.1％，熔点74.0-74.3℃，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.76–7.68(m,3H),7.03(t,J＝8.4Hz,1H),6.47(s,1H),6.02(t,J＝54.4Hz,1H),3.98(s,3H)。

化合物3：产率87％，熔点163.7-164.1℃,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.89–7.86(m,2H),7.54–7.50(m,4H),7.26–7.13(m,3H),7.05–6.98(m,2H),3.85(s,3H)；ES-MS:m/z＝398.2[M+H⁺]。

实验例1地拉考昔制备的参数优化

1、3-氟-4-甲氧基苯乙酮的制备参数优化

操作：冰水浴条件下，将三氯化铝和二氯甲烷装入圆底烧瓶中，搅拌溶解后滴入乙酰氯，维持温度在0～10℃条件下搅拌10分钟，之后滴加2-氟苯甲醚，混合物继续在该温度条件下搅拌0.5～2h小时后倒入冰水中，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得产物。

不同反应参数见表1，DCM用量(ml)分别为2-氟苯甲醚质量(g)的6-10倍量(其他反应参数同实施例1)，3-氟-4-甲氧基苯乙酮的制备工艺见图4。

表1反应温度、加B反应时间及DCM用量对产率的影响

比较条件1～3，加B后反应时间都为1h，反应在5℃条件下产率最高；比较反应2、4和5可以看出，在温度为5℃条件时加B后，反应时间为1h条件较优，延长反应时间对产率无影响(反应5)；比较条件2、6和7，在温度为5℃，反应时间为1h条件下，溶剂用量(ml)为2-氟苯甲醚质量(g)的8倍量较为适宜，10倍量溶剂下产率无明显提升，大量生产时反而会浪费溶剂(反应7)。因此，本发明确定条件2为最佳条件。

2、4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮的制备参数优化

操作：将二氟乙酸乙酯加到圆底烧瓶中，用二氯甲烷溶解，加入3-氟-4-甲氧基苯乙酮和98％的甲醇钠。搅拌16～48h后加入1N盐酸，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，抽滤，加入石油醚析出黄褐色产物。

不同反应参数见表2，DCM用量(ml)分别为3-氟-4-甲氧基苯乙酮质量(g)的8-14倍量(其他反应参数同实施例1)，4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮的制备工艺见图5。

表2反应时间及DCM用量对产率的影响

比较条件1～4，反应16h后底物A剩余较多(反应1)，反应36h几乎反应完全(反应3)，产率较高，继续延长时间效果不大(反应4)。比较条件1、5和6，在反应时间控制在36h下，溶剂用量(ml)为3-氟-4-甲氧基苯乙酮质量(g)的11倍量较为适宜，14倍量无影响且浪费溶剂(反应6)。因此，本发明确定条件3为最佳条件。

3、4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮制备的溶剂优化

对4,4-双氟-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3-丁二酮制备(具体工艺见图6，其他反应参数同实施例1)中的溶剂进行优化，溶剂的种类见表3。

表3溶剂种类

从表3可知，对于第二步反应选择其它常用溶剂均不反应或产物量极少。由此可见，选用二氯甲烷做溶剂为最佳。

Claims

1.一种地拉考昔的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）以二氯甲烷为反应溶剂，在酸作用下，式Ⅱ所示2-氟苯甲醚与式Ⅲ所示乙酰氯反应，得到式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮：

；

（2）以二氯甲烷为反应溶剂，在碱作用下，式Ⅳ所示3-氟-4-甲氧基苯乙酮与式Ⅴ所示二氟乙酸乙酯反应，得到式Ⅵ所示4,4-双氟-1-（3-氟-4-甲氧基苯基）-1,3-丁二酮：

；

（3）在乙醇溶剂存在下，式Ⅵ所示4,4-双氟-1-（3-氟-4-甲氧基苯基）-1,3-丁二酮与式Ⅶ所示对磺酰胺基苯肼或其盐进行反应，得到式Ⅰ所示地拉考昔：

。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）按g/ml计，2-氟苯甲醚：二氯甲烷=1：6-10。

3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：2-氟苯甲醚：二氯甲烷= 1：8。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）按g/ml计，3-氟-4-甲氧基苯乙酮：二氯甲烷=1：8-14。

5.按照权利要求4所述的制备方法，其特征在于：3-氟-4-甲氧基苯乙酮：二氯甲烷= 1：11。

6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）按照摩尔比计，2-氟苯甲醚：乙酰氯=2：3。

7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述反应的温度为0℃-10℃，反应的时间为0.5-3小时。

8.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为5℃-10℃，反应的时间为0.5-2小时。

9.按照权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为5℃，反应的时间为1小时。

10.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述酸为三氯化铝；按照摩尔比计，2-氟苯甲醚：三氯化铝=5：6。

11.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）按照摩尔比计，3-氟-4-甲氧基苯乙酮：二氟乙酸乙酯=13.1：14.4；步骤（2）所述反应的时间为16-48小时。

12.按照权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述反应的时间为36小时。

13.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述碱为甲醇钠；按照摩尔比计，二氟乙酸乙酯：甲醇钠=1：1。

14.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）按摩尔比计，4,4-双氟-1-（3-氟-4-甲氧基苯基）-1,3-丁二酮：对磺酰胺基苯肼或其盐=28.4：33；步骤（3）所述反应的时间为12-24小时。

15.按照权利要求14所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述反应的时间为16小时。