CN102775401A - 一种美洛昔康的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种美洛昔康的合成方法，属于药物合成领域。做法是将4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-甲基噻唑投入到二甲基亚砜中，维持一定的温度进行反应，反应过程中同时蒸出乙醇,反应完毕后向反应液中加入一定量乙醇,冷却后过滤得到美洛昔康粗品.粗品经重结晶得到高纯度美洛昔康精制产品。

Description

一种美洛昔康的合成方法
技术领域
本发明涉及一种美洛昔康的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
美洛昔康英文名为Meloxicam，化学名称为4-羟基-2-甲基-N-（5-甲基-2-噻唑基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物，分子式为C14H15O4S2，分子量为351.42,其结构式如下：
Figure BDA00002013156500011
美洛昔康是一种新型的非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)，系噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛和抗炎作用，由德国Boehringer Ingelheim公司开发研制。它最大的特点是选择性抑制Ⅱ型环氧合酶(COX-2)，主要用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，也可用于解热镇痛。与目前使用的传统非甾体抗炎药物相比，它有抗炎作用强、抗炎症性疼痛作用时间长、解热效果好、注射吸收好且完全、生物利用度较高(89％)、同时大幅降低非甾体消炎药的肠胃和肾副作用等优点。
目前已经报道的合成工艺如下：
在欧洲专利No.2482中,提到了制备美洛昔康（Ⅰ）的方法,使用4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸的甲酯、乙酯或异丙基酯（Ⅱ）和2-氨基-5-甲基噻唑（Ⅲ）在二甲苯中反应24小时,分子筛处理溶剂,得到粗品后,粗品用二氯乙烷重结晶。
Figure BDA00002013156500021
这条路线溶剂用量比较大，反应时间比较长,并且溶剂二甲苯毒性也较大，重结晶用的二氯乙烷属剧毒物质。最终收率为74%.
发明内容
本发明的目的是为了针对现有合成工艺的不足，提供一种新的合成方法。该方法具有溶剂毒性小，操作简单且易于实现，反应时间短,收率高，纯度高等特点。
本发明提供的美洛昔康的合成方法，步骤如下：
将4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-甲基噻唑加入到二甲基亚砜中进行反应，反应完毕后向反应液中加入乙醇，冷却后过滤得到固体美洛昔康粗品，粗品用四氢呋喃进行重结晶得到高纯度美洛昔康。
其中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-硝基噻唑的摩尔比为1:1-1:2，其中，二甲基亚砜的用量是4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物的2-8重量倍。其中，反应温度为140-189℃，反应时间3-12小时，加入乙醇的量为二甲基亚砜重量的0.4-2重量倍。
优选的美洛昔康合成技术方案步骤如下：
4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-甲基噻唑投入到二甲基亚砜中，搅拌，加热升温至189度，反应过程中同时蒸出乙醇，3小时后向反应液中加入乙醇，冷却后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到高纯度美洛昔康。
其中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-硝基噻唑的摩尔比为1:1.5，其中，二甲基亚砜的用量是4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物的5重量倍。其中，反应时间3小时，加入乙醇的量为二甲基亚砜重量的1重量倍。
采用优选方案制得的美洛昔康含量可达99.5%以上。
本发明提供的技术方案具有以下优点:溶剂二甲基亚砜毒性小,价格便宜,对环境污染小，而且溶剂用量少，反应时间短，能耗低。
具体实施方式
为了更好地说明本发明的技术方案，本发明提供了下述具体实施例来进行说明，但不用于限制本发明所保护的范围。
实施例1
反应瓶中加入283g（1mol）4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和126g（1.1mol）2-氨基-5-甲基噻唑，然后加入600mL二甲基亚砜，搅拌，加热升温至189度，反应过程中同时蒸出乙醇,3h反应完毕后向反应液中加入450mL乙醇,冷却至室温后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到美洛昔康323g，收率92%，含量99.4%。
实施例2
反应瓶中加入283g（1mol）4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和137g（1.2mol）2-氨基-5-甲基噻唑，然后加入1000mL二甲基亚砜，搅拌，加热升温至189度，反应过程中同时蒸出乙醇,反应3小时，反应完毕后向反应液中加入1.6L乙醇,冷却至室温后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到美洛昔康316g，收率90%，含量99.6%。
实施例3
反应瓶中加入283g（1mol）4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和148g（1.3mol）2-氨基-5-甲基噻唑，然后加入1000mL二甲基亚砜，搅拌，加热升温至140度，反应过程中同时蒸出乙醇,反应12小时后向反应液中加入1L乙醇,冷却至室温后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到美洛昔康306g，收率87%，含量99.3%。
实施例4
反应瓶中加入283g（1mol）4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和183g（1.6mol）2-氨基-5-甲基噻唑，然后加入800mL二甲基亚砜，搅拌，加热升温至170度，反应过程中同时蒸出乙醇,反应8小时后向反应液中加入0.7L乙醇,冷却至室温后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到美洛昔康313g，收率89%，含量99.1%。

Claims (6)

1.一种美洛昔康的合成方法,其特征在于，步骤如下：
将4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-甲基噻唑加入到二甲基亚砜中进行反应，反应完毕后向反应液中加入乙醇，冷却后过滤得到固体美洛昔康粗品，粗品用四氢呋喃进行重结晶得到高纯度美洛昔康；
其中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-硝基噻唑的摩尔比为1:1-1:2，其中，二甲基亚砜的用量是4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物的2-8重量倍，其中，反应温度为140-189℃，反应时间3-12小时，加入乙醇的量为二甲基亚砜重量的0.4-2重量倍。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于，步骤如下：
4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-甲基噻唑投入到二甲基亚砜中，搅拌，加热升温至189度，反应过程中同时蒸出乙醇，3小时后向反应液中加入乙醇，冷却后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到高纯度美洛昔康；
其中,4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和2-氨基-5-硝基噻唑的摩尔比为1:1.5，其中，二甲基亚砜的用量是4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物的5重量倍，其中，反应时间3小时，加入乙醇的量为二甲基亚砜重量的1重量倍。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于，步骤如下：
反应瓶中加入283g 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和126g 2-氨基-5-甲基噻唑，然后加入600mL二甲基亚砜，搅拌，加热升温至189度，反应过程中同时蒸出乙醇,3h反应完毕后向反应液中加入450mL乙醇,冷却至室温后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到美洛昔康323g。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于，步骤如下：
反应瓶中加入283g 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和137g 2-氨基-5-甲基噻唑，然后加入1000mL二甲基亚砜，搅拌，加热升温至189度，反应过程中同时蒸出乙醇,反应3小时，反应完毕后向反应液中加入1.6L乙醇,冷却至室温后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到美洛昔康316g。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于，步骤如下：
反应瓶中加入283g 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和148g 2-氨基-5-甲基噻唑，然后加入1000mL二甲基亚砜，搅拌，加热升温至140度，反应过程中同时蒸出乙醇,反应12小时后向反应液中加入1L乙醇,冷却至室温后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到美洛昔康306g。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于，步骤如下：
反应瓶中加入283g 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸乙酯-1,1-二氧化物和183g 2-氨基-5-甲基噻唑，然后加入800mL二甲基亚砜，搅拌，加热升温至170度，反应过程中同时蒸出乙醇,反应8小时后向反应液中加入0.7L乙醇,冷却至室温后过滤得到粗品,粗品经四氢呋喃重结晶得到美洛昔康313g。
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