CN102942573A

CN102942573A - 奥氮平的制备方法

Info

Publication number: CN102942573A
Application number: CN2011103069838A
Authority: CN
Inventors: 袁阜平; 范建国
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Lianyungang Hengyun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-10-09
Filing date: 2011-10-09
Publication date: 2013-02-27
Anticipated expiration: 2031-10-09
Also published as: CN102942573B

Abstract

本发明涉及式(I)所示的奥氮平的制备方法，尤其是通过加入吸水剂、调整试剂浓度并选择合适的析晶方式以降低杂质、提高收率的制备方法。

Description

奥氮平的制备方法

技术领域

背景技术

目前有许多抗精神病药，噻吩并苯并二氮杂卓是其中的一类，该类化合物在英国专利1533235中公开，其具有下述通式。

在该类化合物中，已经发现其中一个化合物：2-甲基-10-(4-甲基-哌嗪基)-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并氮杂卓(式I)，或它的酸加成盐具有明显的优点，

针对该化合物又单独申请了专利(美国专利5,229,382)，该化合物的通用名为奥氮平(Olanzapine)。另外，奥氮平有一篇制备方法的中国专利(ZL91103346.7)，该方法与美国专利5,229,382方法相同，包括：

(a)使N-甲基哌嗪与式(IV)化合物反应

或(b)使式(V)化合物发生闭环反应

CN1420117A提供了一种用廉价的哌嗪代替N-甲基哌嗪与式(II)化合物反应，尔后经甲基化反应制备奥氮平的方法。该方法大大降低了生产成本、提高了产率。但是该方法仍存在以下缺陷：

1)制备式(III)的去甲基奥氮平的步骤中由于水分的影响，可能产生式(VI)所示杂质，该杂质在后面的反应步骤中不易除去，从而降低了目标产物的纯度，影响到奥氮平作为药用产品的质量。

该杂质在美国药典USP32中作为奥氮平的典型杂质被提及。

2)由式(III)的去甲基奥氮平制备奥氮平的步骤中，去甲基奥氮平中的另一仲氮上会被甲基化得到式(VII)化合物或者被酰基化，且该杂质不易除去，降低了产物的纯度，影响到奥氮平作为药用产品的质量。

为了克服上述技术的不足之处，CN201110098521.1提供了一种经过改进的制备式(I)化合物的方法，该方法包括下述步骤：

a)将式(II)与哌嗪相混合，加入有机溶剂和吸水剂，加热至回流反应，放冷，倾入到0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，析晶，经过滤、干燥，得式(III)化合物；

b)将式(III)化合物与甲醛和80％～90％的甲酸相混合，于70-90℃搅拌反应，倾入到冰水中，经过滤、洗涤，得式(I)化合物的粗品。

CN201110098521.1提供的方法具有以下优点：

1)在制备去甲基奥氮平即式(III)的步骤中加入吸水剂从而避免或减少了式(VI)所示杂质的产生，提高了目标产物的纯度和产率。

2)在由去甲基奥氮平制备奥氮平的步骤中，选用80％～90％、优选85％的甲酸，有效阻止或减少了去甲基奥氮平中另一仲氮上甲基化或者酰基化，从而提高了目标产物的纯度和产率。

CN 201110254919.X在CN201110098521.1的基础上，意外地发现，使用20～25％的甲醛、尤其是23％的甲醛，可以显著的提高奥氮平的产率。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种经过改进的制备式(I)化合物的方法，该方法包括下述步骤：

a)将式(II)与哌嗪相混合，加入有机溶剂和吸水剂，加热至回流反应，放冷，倾入到0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，加入适量甲醇，搅拌析晶，经过滤、干燥，得式(III)化合物；

b)将式(III)化合物与23％甲醛和80％～90％的甲酸相混合，于70-90℃搅拌反应，倾入到冰水中，经过滤、洗涤，得式(I)化合物的粗品；

或者，进一步包括

根据需要，将式(I)化合物的粗品在乙醇和活性炭中回流，析晶，经过滤、干燥，得式(I)化合物精品。

在本发明一个具体实施方案中，步骤a)中所述的吸水剂选自氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠、硫酸钙或碱石灰，优选为氧化钙。

在本发明另一个具体实施方案中，步骤a)中所述的有机溶剂为甲苯和二甲基亚砜。

在本发明另一个具体实施方案中，步骤a)中所述的回流反应进行20小时。

在本发明另一个具体实施方案中，步骤b)中所述的80％～90％的甲酸为85％的甲酸。

在本发明另一个具体实施方案中，步骤b)中于80℃搅拌下反应2小时。

本发明在CN 201110254919.X的基础上，进一步意外地发现，前步中间体的制备过程中通过加入适量甲醇并搅拌析晶的方式可以进一步显著的提高奥氮平的产率。

具体实施方式

本发明进一步通过如下实施例进行说明，所述实施例不理解为进一步的限定。本领域技术人员易于理解所述的特定方法和结果仅仅是说明性的。

实施例一

1、2-氨基-5甲基-3-噻吩甲腈的制备

在反应瓶中加入硫(21.8g，0.68mol)、丙醛(47.3g，0.81mol)和DMF(135ml)，于5～10℃滴加三乙胺(57.6mol，0.41mol)，约30分钟加毕，于18～20℃反应1小时，滴加丙二腈(45g，0.68mol)和DMF(90ml)的混合液，约1小时加毕，继续于15～20℃反应1小时，将反应液冲入冰水中，产生黄色沉淀，放置，过滤，用水洗涤，加压干燥得黄色固体(70g)，收率74.6％，mp99～100℃。

2、2-(2-硝基苯基胺)-5甲基-3-噻吩甲腈的制备

在氢化钠(14.4g，50％，0.3mol)、THF(50ml)的溶液中，滴加2-氟硝基苯(28.2g，0.2mol)及2-氨基-5甲基-3-噻吩甲腈(27.6g，0.2mol)与THF(250ml)的混合液，于25℃搅拌24小时，倒入碎冰中，用二氯甲烷(500ml×3)提取，用2N盐酸(100ml)，水(200ml×2)洗涤，加入无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂，残留物用乙醇重结晶得黄色晶体(35g)，收率68％，mp 99～101℃。

3、2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二杂氮卓盐酸盐的制备

将2-(2-硝基苯基胺)-5甲基-3-噻吩甲腈(60g，0.23mol)和乙醇(600ml)于50℃搅拌，于10分钟内加入无水氯化亚二水物(170g，0.75mol)与6N盐酸(500ml)的混合液，回流1小时，减压浓缩，放冷，析晶，过滤，用少量水洗涤，用丙酮少量洗至黄色，烘干得黄色固体，收率82％。

4、奥氮平的制备

将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g，0.19mol，制备参照实施例一)、无水哌嗪(200g，2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)、氧化钙(2.5g)投入反应瓶中，加热至回流反应20小时，放冷至50℃，冲入1000ml 15℃饱和的碳酸氢钠溶液中，加入200ml甲醇并搅拌析晶，干燥，得黄色固体，将此固体投入 1L反应瓶中，加入DMSO(500ml)，23％甲醛(21.7g，0.18mol)，85％甲酸(8.4g，0.18mol)，于80℃搅拌反应2小时，倾入冰水中，过滤、用水洗涤，干燥，得奥氮平粗品(58.6g)，收率99.8％。

5、精制

取奥氮平粗品(56.4g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中，回流0.5小时，趁热过滤，放冷，析晶，过滤，用乙醇洗涤，烘干，得奥氮平黄色结晶(46.8)，收率99.7％。

奥氮平¹HNMR(CDCL₃)δ：2.30(s，3H，NCH₃)，2.28(s，3H，CCH₃)，2.45(m，2H，NCH₃ CH ₂)，3.49(m，4H，NCH₃ CH ₂ CH ₂)。

Claims

1.式(I)化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：

a)将式(II)化合物与哌嗪相混合，加入有机溶剂和吸水剂，加热至回流反应，将反应液倾入到0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，加入适量甲醇，搅拌析晶得式(III)化合物；

b)将式(III)化合物与23％甲醛和80％～90％的甲酸相混合，于70-90℃搅拌下反应得式(I)化合物；

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于步骤a)中所述的吸水剂选自氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠、硫酸钙或碱石灰。

3.根据权利要求2所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于步骤a)中所述的吸水剂为氧化钙。

4.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于步骤a)中将反应液倾入到0～10℃饱和的碳酸氢钠溶液中，加入适量甲醇，搅拌析晶。

5.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于步骤a)中所述的有机溶剂为甲苯和二甲基亚砜。

6.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于步骤a)中所述的回流反应进行20小时。

7.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于步骤b)中所述的80％～90％的甲酸为85％的甲酸。

8.根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于步骤b)中于80℃搅拌下反应2小时。