CN102093386B - 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法 - Google Patents

一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奥兰扎平晶型II的制备方法，方法如下：取奥兰扎平粗品溶解于乙腈中，冷却结晶，得到的晶体再用乙酸乙酯或甲苯洗涤，烘干后得到奥兰扎平晶型II。与现有技术相比，该方法可以有效的控制溶剂乙腈的残留量，且产品纯度较好，非常有利于市场竞争。

Description

一种制备奥兰扎平晶型Ⅱ的方法
(一)技术领域
本发明涉及一种2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓(本发明中称为奥兰扎平)晶型II的制备方法。
(二)背景技术
奥兰扎平是一种抗精神病药物，化学名为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，结构式如下所示：
奥兰扎平的制备方法可以参见US5229382，在本发明中引用其全文作为参考。US5229382提到奥兰扎平粗品用乙腈重结晶。
US5736541首次对奥兰扎平晶型进行了表征，该专利中通过将奥兰扎平粗品在无水条件下溶解于乙酸乙酯中，从所形成的溶液中析出晶型II，并且把US5229382中由乙腈精制后得到的产物命名为晶型I。
晶型II的晶面间距相对强度图：
晶型I的晶面间距相对强度图：
WO0218390中提到，由US5229382中用乙腈精制后得到产物其实并不是晶型I，而是晶型II，但用该方法得到的晶型II产品溶剂乙腈残留量较高，约1200ppm，不符合药品标准对残留溶剂的要求。
WO9638151中提到可以用甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯，叔丁醇结晶得到晶型I，但是在该专利中提供的晶型X-RPD数据和前面US5736541提到的晶型II的数据一样，即由以上溶剂结晶得到的其实是晶型II。该专利中提到的方法产品纯度不高。
综上所述，目前制备奥兰扎平晶型II的方法存在如下问题：(1)直接用乙腈重结晶可以得到纯度99.5％的产品，但是乙腈的残留非常高，在120℃下烘干后得到的奥兰扎平的残留溶剂依然在1200ppm左右，而且延长烘干时间对降低残留溶剂没有作用，而乙腈残留量需控制在410ppm以下才能符合药典标准。(2)当用除乙腈以外的其它溶剂如甲苯等进行结晶时，得到奥兰扎平纯度只有99.0％左右。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种产率高、产品纯度好、有利于工业化生产的低成本的奥兰扎平晶型II的制备方法，其中得到奥兰扎平晶型II是可以作为抗精神病药的药学上基本纯的晶型。
在制备奥兰扎平粗品的过程中，本发明对US5229382做全文引用，根据US5229382操作实验得到奥兰扎平粗品。
为实现发明目的，本发明采用如下方法制备奥兰扎平晶型II：将奥兰扎平粗品溶解于乙腈中，冷却析晶，得到的晶体再用能与乙腈形成共沸的有机溶剂洗涤，烘干后得到奥兰扎平晶型II，所述的奥兰扎平晶型II在使用Cu-Ka辐射条件下，测得具有下述的晶面间距d表示的X-射线粉末衍射光谱图：10.2689埃，8.577埃，7.4721埃，7.125，6.1459埃，6.071埃，5.4849埃，5.2181埃，5.1251埃，4.9874埃，4.7665埃，4.7158埃，4.4787埃，4.3307埃，4.2294埃，4.141埃，3.9873埃，3.7206埃，3.5645埃，3.5366埃，3.3828埃，3.2516埃，3.134埃，3.0848埃，3.0638埃，3.0111埃，2.8739埃，2.8102埃，2.7217埃，2.6432埃，2.6007埃。
其中能与乙腈形成共沸的有机溶剂优选为乙酸乙酯或甲苯；洗涤温度优选30～90℃，进一步优选为40～70℃。
与现有技术相比，本发明的创新点在于：
(1)本发明中，使用乙酸乙酯或甲苯对乙腈重结晶后的产品进行洗涤，可以有效的降低成品中乙腈的残留量，而不改变其晶型。
(2)本发明中采用乙腈对奥兰扎平粗品进行重结晶后再用乙酸乙酯或甲苯洗涤，通过不同极性溶剂的处理，可以得到纯度更高的奥兰扎平晶型II，一般得到产品的纯度在99.9％以上。
总之，利用本发明所述的奥兰扎平晶型II的制备方法，得到的产品符合药典要求，产品纯度好，非常有利于市场竞争。
(四)具体实施方式
在以下部分中，通过实施例来具体阐述本发明的实施方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：制备奥兰扎平晶型II
10g奥兰扎平粗品加入120ml乙腈中，加热至溶清，加入活性炭0.5g，加热至回流并保持回流状态搅拌30min。趁热过滤，滤液缓慢降温至70℃并保温65～70℃搅拌2小时，然后再缓慢降温至55℃并保温50～55℃搅拌1.5小时，再1小时内将温度降至35℃并保温30～35℃搅拌0.5小时，最后降温至0～5℃并保温搅拌1.5小时，过滤。滤饼加入30ml乙酸乙酯，加热至60℃搅拌洗涤3小时，然后缓慢降温至0～5℃并保温搅拌1.5小时，过滤。滤饼烘干后得固体9.1g，经检验为奥兰扎平晶型II，HPLC纯度99.96％，乙酸乙酯残留217ppm，乙腈残留255ppm。
实施例2：制备奥兰扎平晶型II
10g奥兰扎平粗品加入120ml乙腈中，加热至溶清，加入活性炭0.5g，加热至回流并保持回流状态搅拌30min。趁热过滤，滤液缓慢降温至70℃并保温65～70℃搅拌2小时，然后再缓慢降温至55℃并保温50～55℃搅拌1.5小时，再1小时内将温度降至35℃并保温30～35℃搅拌0.5小时，最后降温至0～5℃并保温搅拌1.5小时，过滤。滤饼加入30ml甲苯，加热至60℃搅拌洗涤3小时，然后缓慢降温至0～5℃并保温搅拌1.5小时，过滤，滤饼烘干后得固体9.2g，经检验为奥兰扎平晶型II，HPLC纯度99.95％，甲苯残留209ppm，乙腈残留305ppm。

Claims (2)

1.一种制备奥兰扎平晶型II的方法，其特征在于：将奥兰扎平粗品溶解于乙腈中，冷却析晶，得到的晶体再用能与乙腈形成共沸的有机溶剂洗涤，烘干后得到奥兰扎平晶型II，所述的奥兰扎平晶型II具有下述的晶面间距d表示的X-射线粉末衍射光谱图：10.2689埃，8.577埃，7.4721埃，7.125，6.1459埃，6.071埃，5.4849埃，5.2181埃，5.1251埃，4.9874埃，4.7665埃，4.7158埃，4.4787埃，4.3307埃，4.2294埃，4.141埃，3.9873埃，3.7206埃，3.5645埃，3.5366埃，3.3828埃，3.2516埃，3.134埃，3.0848埃，3.0638埃，3.0111埃，2.8739埃，2.8102埃，2.7217埃，2.6432埃，2.6007埃，所述的用于洗涤的溶剂为甲苯或乙酸乙酯，所述的洗涤温度为30～90℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的洗涤温度为40～70℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103145731B (zh) * 2013-02-26 2014-02-19 江苏豪森药业股份有限公司 奥氮平晶型及其制备方法和用途
CN109456336A (zh) * 2017-09-06 2019-03-12 万全万特制药江苏有限公司 奥氮平的精制方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736541A (en) * 1995-03-24 1998-04-07 Eli Lilly And Company Olanzapine polymorph crystal form
CN1185108A (zh) * 1995-05-30 1998-06-17 伊莱利利公司 治疗识别机能障碍的方法
WO2002018390A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
CN101735239A (zh) * 2008-11-06 2010-06-16 齐鲁制药有限公司 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736541A (en) * 1995-03-24 1998-04-07 Eli Lilly And Company Olanzapine polymorph crystal form
CN1185108A (zh) * 1995-05-30 1998-06-17 伊莱利利公司 治疗识别机能障碍的方法
WO2002018390A1 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
CN101735239A (zh) * 2008-11-06 2010-06-16 齐鲁制药有限公司 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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奥氮平的合成;岑均达;《中国医药工业杂志》;20011231;第32卷(第9期);第391-393页，参见全文 *

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