CN109970736A - 一种他达拉非结晶方法 - Google Patents

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胡名龙
孟源
鄢宁
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明提供了一种利用两种溶剂制备他达拉非晶型的方法。该方法是以二甲亚砜与水为溶剂，相对目前使用的多种混合有机溶剂，显著地减少了有机溶剂种类和用量，并且相对于重结晶来说，减少了能耗，本工艺不需要加热和降温，在常温下完成，提高了产能，降低了生产成本，具有显著的经济价值和环保价值。

Description

一种他达拉非结晶方法
技术领域
本发明涉及一种他达拉非结晶方法。
背景技术
他达拉非其化学名为(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1’,2’,1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，结构式如下所示：
他达拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)，由美国礼来公司开发，主要治疗男性性功能障碍，即通过抑制降解环磷酸鸟苷(cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起。
他达拉非在生产过程中的难点是于其在普通有机溶剂中的溶解度很差，在制药生产过程中，最后一步要求溶清底物过滤进洁净区，所以为了能够符合GMP要求，能够找到一个减少有机溶剂用量的精制方法尤为重要。
从目前已检索到的他达拉非最后重结晶或者精制的操作来看，基本上都是用到酸、碱或者多元混合溶剂(参考专利： WO2004011463、CN102367253B、CN104262340、CN105061428、WO2006049986A1)。WO2004011463该专利精制他达拉非的方法如下：在80℃下将他达拉非溶解在13倍质量的冰醋酸中，将溶液浓缩至原体积的三分之一，然后冷却至室温。将晶体过滤，用甲基叔丁基醚（MTBE）清洗，在80℃下真空干燥。该精制方法存在有机溶剂用量大，使用了两种有机溶剂，乙酸烘干温度高且容易残留并对设备有腐蚀等缺点，生产成本高。专利CN102367253B结晶溶剂为C1-C4醇与乙酸的二元混合溶剂或C1-C4醇、乙酸与水的三元混合溶剂。该方法用到了酸，对精制和干燥设备有腐蚀，由于是多种混合有机溶剂，溶剂回收困难。专利CN104262340结晶溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙醇和纯水。多种混合有机溶剂，溶剂回收困难。并且N,N-二甲基甲酰胺的残留限度按药典要求需控制不得过0.088%，在质量控制上有很大风险。专利CN105061428结晶是通过氨水调节醇溶的pH的方法来实现他达拉非的溶解，然后通过酸化析出固体。已知他达拉非在碱性条件下会发生手性翻转，生成异构体，增加了质量风险。WO2006049986A1公开了制备他达拉非晶型I的溶剂包括酮、C3-C7酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙腈、氯代烃、叔丁醇、乙酸乙酯、DMA、二氧六环，N-甲基吡咯的一种和几种溶剂。但按照其描述的方法使用二甲基亚砜为溶剂，得到的产品中二甲基亚砜的残留量大（见对比实施例1），不符合药典要求，无法在生产中使用该工艺。因此，对他达拉非的最后一步工艺进行进一步的研究，具有很大的实际应用价值。
本发明提供的工艺有机溶剂用量减小，对温度要求低，有利于增加产能，对设备无腐蚀，提升了经济效益，加强了环境保护。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种高收率、低能耗、有机溶剂种类少、对设备无腐蚀的他达拉非结晶方法。
本发明提供的他达拉非结晶方法，包括以下步骤：
(1)将他达拉非粗品加到二甲基亚砜溶剂中，搅拌溶清；
(2)滴加到水中，析出固体；
(3)过滤，洗涤，干燥，得到他达拉非晶型A。
于步骤(1)中，以他达拉非粗品重量计，二甲基亚砜的用量为2～15g/g，优选3～8g/g。步骤(1)中，搅拌溶清温度为20～70℃，优选20～35℃。于步骤(2)中，以他达拉非粗品重量计，水的用量为10～50g/g，优选15～30 g/g。步骤(2)中，滴加时水温度范围为5～50℃，优选10～30℃。他达拉非晶型A的粉末X射线衍射图中2θ在7.2°、10.6°、12.5°、14.5°、18.4°、 21.6°、24.2°和24.9°±0.2°处具有特征衍射峰；并且他达拉非样品的TG曲线显示，在23～313℃区域曲线平稳，表明样品不含吸附水或易挥发物质；在大约313℃后，样品开始发生分解。从他达拉非样品的DSC曲线看出，在303℃有一吸热峰，应为其熔融峰温。
本发明通过简单的使用单一有机溶剂溶解粗品然后，滴加到水中的方法来实现他达拉非晶型A的制备，相对现有技术报道的直接冷却析晶的方法，在不影响产品质量的情况下显著地提高了产品的收率，减少了能耗，简化了操作工序，方便溶剂的回收利用，具有显著的经济价值和环保价值。
附图说明：
图1：实施例1他达拉非晶型A的XRD图谱；
图2：实施例8他达拉非晶型A的XRD图谱；
图3：实施例8他达拉非晶型A的TG曲线；
图4：实施例8他达拉非晶型A的DSC曲线。
具体实施方式
以下实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：
参考实施例1：他达拉非粗品的制备
参考专利WO2004011463，制备他达拉非粗品，纯度(HPLC)：99.38％，杂质个数 (HPLC)：4个，最大杂质(HPLC)：0.3％。
他达拉非HPLC检测方法为EP有关物质方法：
色谱条件：
实施例1
取参考实施例1制得的他达拉非粗品10g，加40g二甲基亚砜，室温25℃下搅拌 0.5小时，溶清。再将溶清的他达拉非粗品溶液滴加到搅拌状态下的100g水中，控制 30～40分钟滴毕。滴毕，继续搅拌1小时，过滤，湿品用约20g水洗涤，真空70℃烘干6小时，得他达拉非晶型A 9.0g，收率90％，纯度(HPLC)：99.96％，杂质个数 (HPLC)：1，最大单杂(HPLC)：0.04％。
二甲亚砜残留量：0.013％(药典标准：不得过0.5％)。
实施例2
取参考实施例1制得的他达拉非粗品10g，加20g二甲基亚砜，搅拌升温到60～70℃，溶清。再将溶清的他达拉非粗品溶液滴加到搅拌状态下的150g水中，常温，控制30～40分钟滴毕。滴毕，室温下继续搅拌1小时，过滤，湿品用约20g水洗涤，真空70℃烘干6小时，得他达拉非晶型A 9.5g，收率95％，纯度(HPLC)：99.95％，杂质个数 (HPLC)：2，最大单杂(HPLC)：0.03％。二甲亚砜残留量：0.011%（药典标准：不得过0.5%）。
实施例3
取参考实施例1制得的他达拉非粗品10g，加30g二甲基亚砜，搅拌升温到40℃，溶清。再将溶清的他达拉非粗品溶液滴加到搅拌状态下预热至50℃的200g水中，控制30～40分钟滴毕。滴毕，室温下继续搅拌1小时，过滤，湿品用约20g水洗涤，真空70℃烘干6小时，得他达拉非晶型A 9.3g，收率93％，纯度(HPLC)：99.98％，杂质个数 (HPLC)：1，最大单杂(HPLC)：0.02％。二甲亚砜残留量：0.009%（药典标准：不得过0.5%）。
实施例4
取参考实施例1制得的他达拉非粗品10g，加150g二甲基亚砜，20℃搅拌10分钟，溶清。再将溶清的他达拉非粗品溶液滴加到搅拌状态下预冷到10℃的500g水中，控制30～40分钟滴毕。滴毕，继续搅拌1小时，过滤，湿品用约20g水洗涤，真空70℃烘干6小时，得他达拉非晶型A 8.7g，收率87％，纯度(HPLC)：99.99％，杂质个数 (HPLC)：1，最大单杂(HPLC)：0.01％。二甲亚砜残留量：0 %（药典标准：不得过0.5%）。
实施例5
取参考实施例1制得的他达拉非粗品10g，加80g二甲基亚砜，室温下搅拌20分钟，溶清。再将溶清的他达拉非粗品溶液滴加到搅拌状态下的150g水中，常温，控制30～40分钟滴毕。滴毕，继续搅拌1小时，过滤，湿品用约20g水洗涤，真空70℃烘干6小时，得他达拉非晶型A9.1g，收率91％，纯度(HPLC)：99.98％，杂质个数 (HPLC)：2，最大单杂(HPLC)：0.01％。二甲亚砜残留量：0.008%（药典标准：不得过0.5%）。
实施例6
取参考实施例1制得的他达拉非粗品10g，加50g二甲基亚砜，40℃下搅拌10分钟，溶清。再将溶清的他达拉非粗品溶液滴加到搅拌状态下预热30℃的100g水中，控制30～40分钟滴毕。滴毕，继续搅拌1小时，过滤，湿品用约20g水洗涤，真空70℃烘干6小时，得他达拉非晶型A 9.3g，收率93％，纯度(HPLC)：99.99％，杂质个数 (HPLC)：1，最大单杂(HPLC)：0.01％。二甲亚砜残留量：0.009%（药典标准：不得过0.5%）。
实施例7
取参考实施例1制得的他达拉非粗品10g，加60g二甲基亚砜，室温25℃搅拌20分钟，溶清。再将溶清的他达拉非粗品溶液滴加到搅拌状态下20℃的200g水中，控制30～40分钟滴毕。滴毕，继续搅拌1小时，过滤，湿品用约20g水洗涤，真空70℃烘干6小时，得他达拉非晶型A 9.2g，收率92％，纯度(HPLC)：99.94％，杂质个数 (HPLC)：2，最大单杂(HPLC)：0.04％。二甲亚砜残留量：0.01%（药典标准：不得过0.5%）。
实施例8
取参考实施例1制得的他达拉非粗品10g，加40g二甲基亚砜，35℃搅拌10分钟，溶清。再将溶清的他达拉非粗品溶液滴加到搅拌状态下25℃的300g水中，控制30～40分钟滴毕。滴毕，继续搅拌1小时，过滤，湿品用约20g水洗涤，真空70℃烘干6小时，得他达拉非晶型A9.6g，收率96％，纯度(HPLC)：100％，杂质个数 (HPLC)：0，最大单杂(HPLC)：0.03％。二甲亚砜残留量：0.009%（药典标准：不得过0.5%）。
实施例9
取参考实施例1制得的他达拉非粗品10g，加100g二甲基亚砜，30℃搅拌5分钟，溶清。再将溶清的他达拉非粗品溶液滴加到搅拌状态下的300g水中，常温，控制30～40分钟滴毕。滴毕，继续搅拌1小时，过滤，湿品用约20g水洗涤，真空70℃烘干6小时，得他达拉非晶型A9.0g，收率90％，纯度(HPLC)：99.97％，杂质个数 (HPLC)：2，最大单杂(HPLC)：0.02％。二甲亚砜残留量：0%（药典标准：不得过0.5%）。
对比实施例1（专利WO2006049986A1）
室温下，取参考实施例1制得的他达拉非粗品10.0g，加入到50mL三口瓶中。再加入20ml二甲基亚砜，开启搅拌。升温至60～70℃，保温搅拌30～60分钟，体系澄清。降温至25～35℃析晶2～4小时，过滤，用5ml二甲基亚砜洗涤，真空90℃烘干3小时，得他达拉非晶型A 2.5g，收率25.0％，纯度(HPLC)：99.96％，杂质个数(HPLC)：2，最大单杂(HPLC)： 0.02％。二甲亚砜残留量：2.37%（药典标准：不得过0.5%），继续干燥6小时，无变化。

Claims (7)

1.一种他达拉非结晶方法，其特征在于以二甲亚砜与水为溶剂进行他达拉非结晶。
2.根据权利要求1所述的方法，结晶所得他达拉非晶型为他达拉非A晶型。
3.根据权利要求1所述的方法，其结晶包括以下步骤：
(1)将他达拉非粗品加到二甲基亚砜溶剂中，搅拌溶清；
(2)滴加到水中，析出固体；
(3)过滤，洗涤，干燥，得到他达拉非晶型A。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，以他达拉非粗品重量计，甲基亚砜的用量为2～15g/g，优选3～8g/g。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，搅拌溶清温度为20～70℃，优选20～35℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，以他达拉非粗品重量计，水的用量为10～50g/g，优选15～30 g/g。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，滴加时水温度范围为5～50℃，优选10～30℃。
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