KR20160105557A - 고순도 올란자핀의 정제 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 올란자핀의 정제방법에 관한 것이다. 본 발명은 고순도 올란자핀을 제조하는데 유용한 정제 방법을 제공한다.

Description

고순도 올란자핀의 정제 방법{Refine Method for the preparation of high purity Olanzapine}

본 발명은 하기 고순도 올란자핀의 정제방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물과 유기용매의 혼합 용매하에서 인산을 사용하여 결정화하고 알칼리 금속 수산화물과 반응시켜 고순도로 올란자핀을 정제하는 방법에 관한 것이다.

올란자핀은 물에 거의 불용성인 노란색 결정형 고체로, 화학명은 (2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노 [2,3-b] [1,6] 벤조디아제핀)이며, 도파민 D1, D2, D3, D4 및 D5; 세로토닌 5-HT2 및 5HT3; 알파-1-아드레날린성 약물, 콜린성 약물 및 H1 히스타민성 약물의 수용체의 길항제로서 작용하며, 주로 경구투여 방식으로 제공되고 있다. 또한, 올란자핀은 이완제 및 항불안제 또는 항구토제 특성과 같은 효능을 지니며, 정신 분열병, 정신분열형 질병, 및 급성 조증과 같은 정신 상태를 치료하는데 유용하며, 통상적인 신경이완제와는 달리 부작용이 거의 없는 비정형 신경이완제이다.

올란자핀은 최초로 유럽공개특허 제0454436호에 개시되었으며, 상기 특허에 개시된 올란자핀 제조방법은 염화수소의 수성-알코올성 용액 중에서의 2-(2-니트로아닐리노)-5-메틸티오펜-3-카르보니트릴과 염화 제1주석(Sncl2)의 환원 및 고리화 반응 후에, 이에 따라 형성된 4-아미노-2-메틸-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀을 약 20 시간 동안 바람직하게는 100 ~ 150℃의 온도에서 유기 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 아니솔, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드중에서 N-메틸피페라진과 반응시키고, 반응이 완료된 후 물을 첨가하여 올란자핀을 분리하고 아세토니트릴을 사용하여 결정화를 통해 올란자핀을 제조한다.

미국공개특허 제7459449호에는 아세톤을 용매로 사용하여, 올란자핀으로부터 여러 형태의 염화합물을(질산, 염산, 초산 등) 합성하는 방법이 개시되어 있고, 국제공개특허 WO 2007/054750호에는 톨루엔 및 디메틸이미다졸리디논의 용매를 사용한 올란자핀의 합성 방법과 올란자핀 염산염 삼수화물이 개시되어 있다. 하지만, 이러한 선행특허에 따른 올란자핀 및 올란자핀 염화합물의 제조방법은 수율이 저조하거나 순도 면에서 순수하지 못한 물질을 얻게 된다.

따라서, 고순도의 올란자핀을 대량생산이 가능한 고효율적인 제조 방법이 요구되어 왔다. 특히, ICH 가이드라인 등 국제기준에서 불순물 함량이 0.1% 이하가 되도록 권장하고 있는 것을 고려할 때, 최종 올란자핀의 순도가 99.9% 이상의 고순도로 얻을 수 있는 제조 방법이 필요하다.

본 발명은 올란자핀을 메틸렌클로라이드와 물, 소량의 인산 존재하에 결정을 석출 시켜 올란자핀을 제조하는 과정에서 불순물이 0.02%이하로 제거되어 고순도 올란자핀을 합성할 수 있음을 확인하였다.

본 발명에서는 종래기술에 의한 제조시의 문제점인 낮은 정제 수율 및 순도를 실질적으로 해결하여 99.9% 이상의 고순도 올란자핀을 제조할 수 있는 방법을 제시한다.

본 발명은 올란자핀을 고순도로 정제하는 방법을 제공한다.

본 발명은,

a단계) 올란자핀을 메틸렌클로라이드 및 물의 혼합용매에서 소량의 인산을 사용하여 결정화시켜 올란자핀을 얻는 단계,

b단계) 상기 a) 단계에서 얻은 올란자핀을 물 존재하에서 염기와 반응시켜 올란자핀을 분리하는 단계를 포함하는 올란자핀의 정제방법에 관한 것이다.

본 발명으로 물과 유기용매의 혼합용매 하에서 소량의 인산을 사용하여 결정화 하는 제조방법은, 기존 여러 형태의 염으로 결정화 하고 고온에서 정제를 하는 제조방법보다 제조 시간 및 제조비용을 절감 할수 있으며, 또한 정제 시 실온 및 짧은 반응 시간에 올란자핀을 제조 할 수 있어 가격이 저렴하고 대량 생산에 매우 적합하다는 장점이 있다.

본 발명은 고순도 올란자핀의 정제방법에 관한 것으로서, 이를 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

올란자핀의 제조방법은 유럽공개특허 제0454436호에 설명되어 있으며, 공개된 방법에 따라 제조할 경우 특허에 기재된 바와 같이 올란자핀 화합물을 얻을 수 있다.

합성된 올란자핀 화합물로부터 순수한 올란자핀을 분리하는 단계는 다음과 같다.

a단계) 합성된 올란자핀을 메틸렌클로라이드 및 물 혼합용매에서 소량의 인산을 사용하여 결정화시켜 올란자핀을 얻는 단계

b단계) 상기 a) 단계에서 얻은 올란자핀을 물 존재하에서 염기와 반응시켜 올란자핀을 분리하는 단계

이를 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

a) 단계에서는 합성된 올란자핀을 메틸렌클로라이드 용매에 용해한 후 물을 가하고 소량의 산을 첨가하여 결정을 석출시키고 용매를 제거하여 올란자핀을 얻을 수 있다.

메틸렌클로라이드와 물의 부피비는 1:1 내지 1:1.5이다.

적당한 산으로는 아세트산, 염산, 브롬산, 말레산, 황산, 인산, 벤젠술폰산 사용할 수 있으며 인산을 사용하는 것이 가장 바람직하다.

산의 사용 당량은 0.05~0.5 이하 범위에서, 바람직하게는 0.07~0.1 범위에서 수행할 수 있다.

반응은 0 ~ 30℃에서, 바람직하게는 10~20℃ 범위에서 수행할 수 있다.

반응시간은 1~4 시간이다.

반응에서 올란자핀의 화합물이 생성되어 석출되고, 불순물들이 용매 중에 용해된 상태로 잔류하기 때문에 여과하여 용매를 제거하는 방법으로 손쉽게 고순도 올란자핀을 얻을 수 있다.

b) 단계에서는 상기 올란자핀을 물 존재하에 염기를 이용하여 중성 또는 알카리성 pH 조건으로 변화시킨 후 순수한 올란자핀 화합물을 분리하여 얻을 수 있다.

염기로는 알칼리 금속 염 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 수산화 나트륨이 사용될 수 있다.

pH 범위는 7 ~ 14 범위에서, 바람직하게는 pH 7 ~ 10에서 수행할 수 있다.

반응은 0 ~ 40℃에서, 바람직하게는 15~25℃ 범위에서 수행할 수 있다.

반응이 끝난 후에는, 여과과정을 통해 용매를 제거하여 올란지핀을 고체 상태로 얻을 수 있다.

상기한 바와 같이 본 발명은 올란자핀 재결정 제조 방법을 이용한 새로운 고순도 올란자핀 제조방법에 관한 것이다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시 예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예1 . 2- 메틸 -4-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 )-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀( 올란자핀 )의 제조

유럽공개특허 제0454436호의, 제조 방법에 의해서 정제 전 올란자핀 2.32g을 얻는다. 올란자핀 1.75g을 메틸렌클로라이드 17.5ml에 넣고 교반하여 용해 시킨 후, 정제수 17.5ml를 주입 한다. 위 용해액에 85% 인산 용액 0.03g을 주입하고 교반한다. 생성된 결정을 여과하고, 여과된 화합물에 정제수 8.75ml을 투입하여 현탁시킨 후, 1N 수산화 나트륨을 가해 pH 7~10으로 조절하고 30분간 교반 하였다. 여과하고 여과된 고체를 0~5℃로 냉각한 정제수 17ml, 에탄올 1.5ml 혼합용매로 세척 후 건조시켜 올란자핀1.5g(수율 88%) 을 수득하였다. 순도: 99.98%

Claims (5)

1. a단계) 올란자핀을 메틸렌클로라이드 및 물의 혼합용매에서 소량의 인산을 사용하여 결정화시켜 올란자핀을 얻는 단계,
   
   b단계) 상기 a) 단계에서 얻은 올란자핀을 물 존재하에서 염기와 반응시켜 올란자핀을 분리하는 단계를 포함하는 올란자핀의 정제방법
2. 제 1항에 있어서, 메틸렌클로라이드 및 물의 부피비는 1:1 내지 1:1.5인 올란자핀의 정제방법
3. 제 1항에 있어서, 인산 0.05~0.5 당량비인 올란자핀의 정제방법
4. 제 1항에 있어서, 결정화는 0 ~ 30℃에서 1 ~ 4시간 동안 이루어지는 올란자핀의 정제방법
5. 제 1항에 있어서, 염기를 사용하여 pH 7 ~ 14 범위에서 올란자핀을 수득하는 것을 특징으로 하는 정제방법