KR20170106816A - 이미다페나신의 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용하여 이미다페나신을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이미다페나신 제조방법에 유용하게 사용되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 또는 옥살산염을 제공한다. 본 발명의 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 또는 옥살산염을 이용하여 총 유연물질이 0.10 % 이하, 바람직하게는 0.05 % 이하, 보다 바람직하게는 0.02 % 이하인 초고순도의 이미다페나신을 고수율로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 고순도의 이미다페나신을 제조하기 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용하여 이미다페나신을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
이미다페나신(Imidafenacin)은 하기 화학식 I 의 구조를 가지며, 그 화학명은 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드이다. 이미다페나신은 선택적이고 강력한 무스카린 수용체의 길항 작용을 하며, 과민성 장 증후군, 담도, 요도의 경련, 요실금 등의 질환에 효과적인 유용한 물질이다.
[화학식 I]
이하 이미다페나신 또는 이의 염의 종래 제조방법에 관하여 살펴보면 다음과 같다.
국제공개특허공보 WO 95/15951호는 하기 반응식 1과 같이 이미다페나신을 제조하는 방법을 개시하였다.
[반응식 1]
구체적으로, 트리에틸아민(TEA)와 같은 염기 존재 하에 4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴, 2-메틸이미다졸을 150 ℃에서 30 시간 동안 반응하여 중간체인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴을 제조한 후, 이 화합물에 70 % 황산을 가하고 140 ~ 150 ℃에서 40 분간 교반하여 이미다페나신을 합성하였다.
그러나, 상기 반응식 1의 제조방법에 있어서, 중간체 제조단계는 염기를 사용하여 부반응이 많이 일어나고, 150 ℃의 고온에서 30 시간 이상 반응을 진행해야 하며, 생성된 중간체 화합물의 용해도가 낮아 같이 생성된 유연물질을 제거하는데 정제과정이 많아 수율이 낮다. 또한, 이미다페나신 제조단계는 고농도(70 %)의 황산을 사용하여 140 ~ 150 ℃의 고온에서 반응하므로 반응 과정에서 위험성이 존재하며, 반응 후 처리 과정에서 생성되는 황산염이 환경을 오염시키는 원인이 되어 대량 생산에는 적합하지 않은 문제점이 있었다.
또한, 일본공개특허공보 제2003-201281호는 상기 반응식 1의 제조방법의 문제점을 해결하기 위하여 하기 반응식 2와 같이 이미다페나신을 제조하는 방법을 개시하였다.
[반응식 2]
구체적으로, 중간체 제조단계에서 인산염 형태로 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)2,2-디페닐부티로니트릴를 제조하였으며, 이미다페나신 제조단계에서는 알칼리금속 수산화물을 이용하여 가수분해 반응을 진행한 후 HP-20과 같은 합성 흡착제를 이용하여 정제하였다.
그러나, 상기 중간체 제조단계는 인산염 형태로 고체화하여 반응식 1의 제조방법보다 정제 횟수를 줄이기는 했지만, 제조된 중간체의 순도가 낮아 여전히 정제과정을 추가로 여러 번 거쳐야 하며, 가수분해 반응 후에도 합성 흡착제를 이용한 정제과정이 필요하다. 이로 인한 낮은 수율과 순도로 인하여 상기 반응식 2의 제조방법은 고순도의 이미다페나신 합성을 위한 방법으로 적합하지 않은 문제점이 있다.
국제공개특허공보 WO 2006/064945호는 반응식 2의 제조방법의 문제점을 해결하기 위하여 하기 반응식 3와 같이 이미다페나신을 제조하는 방법을 개시하였다.
[반응식 3]
구체적으로, 상기 반응식 3의 제조방법에서 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로 니트릴 중간체를 인산염 형태로 제조한 다음, 조(crude) 이미다페나신을 제조하고 염산염 또는 인산염 형태로 정제한 후 이를 다시 중화시킴으로써 이미다페나신을 제조하였다.
그러나, 상기 반응식 3의 제조방법은 중간체의 인산염을 통한 반복적인 정제를 통해 순도를 높이고, 이미다페나신의 제조단계에서 염산염 또는 인산염을 만들어 다시 반복적인 정제를 하여 순도를 높였다. 하지만, 이러한 염의 선택에는 문제점이 존재하는데 반복적인 정제 때문에 수율이 낮아져 높은 제조 가격이 필요하고, 본 발명자들의 재현실험 결과 수득된 이미다페나신의 총 유연물질이 0.24 %로 고순도 의약품을 얻기에는 부적합한 방법이다.
ICH 가이드라인 또는 일본 기시법에 따르면, 이미다페나신의 경우 개별적인 유연물질은 전체의 0.1 % 이하여야 하며, 그 총 유연물질이 전체의 0.3 % 이하이어야 한다. 그러나, 상기 기준에 부합하는 의약품보다 더 우수한 안전성 등을 요구하는 의약 업계의 최근 경향에 따라, 총 유연물질이 0.10 % 이하, 바람직하게는 총 유연물질이 0.05 % 이하, 보다 바람직하게는 총 유연물질이 0.02 % 이하인 초고순도의 원료가 요구되고 있는 실정이나, 이는 실제로 달성하기 매우 까다로운 수준이다.
이와 같이 선행기술문헌에 개시된 제조방법에 의해서는 최근 업계에서 요구되는 바와 같은 바람직한 안전성이 확보되는 초고순도의 이미다페나신이 제조되기 어렵다는 문제가 존재한다. 따라서, 이러한 업계의 요구에 따라 간단한 공정 만으로 초고순도의 이미다페나신을 제조할 수 있는 방법의 개발이 요구된다.
본 발명의 목적은 반응 중 생성되는 많은 부반응 물질을 효과적으로 제거하고, 경제적으로 대량 합성이 가능하며, 바람직한 안정성이 확보되는 초고순도의 이미다페나신을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 초고순도의 이미다페나신의 제조에 유용하게 사용되는 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명자들이 연구노력한 결과, 이미다페나신의 신규 중간체를 이용하여 이미다페나신을 제조할 경우 간단한 공정 만으로 초고순도의 이미다페나신을 고수율로 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
이하에서는 이미다페나신의 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용하여 이미다페나신을 제조하는 방법에 대하여 상세히 살펴본다.
신규 중간체 및 이의 제조방법
본 발명은 고순도의 이미다페나신을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있는 신규 중간체를 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 신규 중간체는 하기 화학식 1로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 또는 이의 수화물이거나 하기 화학식 2로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 옥살산염 또는 이의 수화물이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 신규 중간체를 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로 본 발명의 중간체 제조방법은 다음 단계들을 포함한다:
(S-1) 4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴과 2-메틸이미다졸을 반응시켜 4-(2-메틸-1-이미다 졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴을 제조하는 단계; 및
(S-2) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 및 벤젠설폰산 또는 옥살산을 반응시켜 하기 화학식 1 로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 또는 하기 화학식 2 로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐 부티로니트릴 옥살산염을 제조하는 단계
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 (S-1) 단계는 종래기술(예를 들어, 일본공개특허공보 제2003-201281호 등)에 공지된 조건에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸아세트아미드(DMA) 하에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 디메틸설폭사이드(DMSO) 하에서 수행될 수 있다. 또한, 80 내지 120 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 95 내지 105 ℃에서 수행될 수 있다.
상기 (S-2) 단계는 (S-1) 단계에서 제조된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로 니트릴의 순도를 높이기 위하여 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴의 벤젠설폰산염 또는 옥살산염을 제조하는 단계이다. (S-2) 단계에서 사용되는 밴젠설폰산은 일수화물 형태, 옥살산은 이수화물 형태일 수 있으며, 아세톤, 아세트산에틸, 이소프로필 알코올 또는 아세토니트릴 하에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 아세톤 하에서 수행될 수 있다. 또한, 20 내지 60 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 30 내지 40 ℃에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법은, 상기 (S-2) 단계에서 제조된 조(crude) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐 부티로니트릴 벤젠설폰산염 또는 옥살산염을 극성용매 조건 하에서 재결정하여 정제할 수 있다. 상기 재결정화에서 사용되는 극성용매는 아세톤, 아세트산에틸, 이소프로필 알코올, 에탄올 또는 아세토니트릴 하에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 아세토니트릴 하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 재결정화는 용해를 위해 환류할 수 있으며, 바람직하게는 환류 후 냉각하여 0 내지 5 ℃에서 수행될 수 있다.
위와 같이 제조된 본 발명의 중간체를 이용하여, 간단한 공정만으로 경제적으로 이미다페나신을 업계에서 요구하는 수준의 초고순도로 제조할 수 있다. 여기에서 초고순도는 총 유연물질의 합이 0.10 % 이하를 말하며, 바람직하게는 0.05 % 이하이며, 보다 바람직하게는 0.02 % 이하이다.
신규 중간체를 이용하여
이미다페나신을
제조하는 방법
본 발명은 화학식 1로 표시되는 중간체 또는 화학식 2로 표시되는 중간체를 이용하여 이미다페나신을 초고순도로 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 이미다페나신의 제조방법은 다음과 같이 (S-1) 내지 (S-5) 단계를 포함한다:
(S-1) 4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴과 2-메틸이미다졸을 반응시켜 4-(2메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴을 제조하는 단계;
(S-2) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 및 벤젠설폰산 또는 옥살산을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 또는 이의 수화물이나 하기 화학식 2로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 옥살산염 또는 이의 수화물을 제조하는 단계;
[화학식 1]
[화학식 2]
(S-3) 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 알칼리금속 수산화물과 반응시켜 조(crude) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 제조하는 단계;
(S-4) 조 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드에 p-톨루엔설폰산을 반응시켜 하기 화학식 3로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 p-톨루엔설폰산염을 제조하는 단계; 및
[화학식 3]
(S-5) 상기 화학식 3의 화합물에 알칼리 금속 수산화물을 가하여 하기 화학식 I로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드(이미다페나신)를 제조하는 단계
[화학식 I]
상기 (S-1) 및 (S-2)는 위에서 설명한 바와 같다.
상기 (S-3) 단계는 벤젠설폰산염 또는 옥살산염 형태의 니트릴 중간체를 염기성 가수분해하여 아미드 화합물인 조(crude) 이미다페나신을 제조하는 단계이다. 상기 (S-3) 단계에서 사용되는 알칼리금속 수산화물은 KOH 또는 NaOH 일 수 있으며, 바람직하게는 KOH이다. 상기 (S-3) 단계는 통상적인 니트릴 화합물의 가수분해 반응 조건에서 수행될 수 있으며, 예를 들어 일본공개특허공보 제2003-201281호 등에 공지된 조건에서 수행될 수 있다.
상기 (S-4) 단계는 (S-3) 단계에서 제조된 조 이미다페나신의 순도를 높이기 위하여 이미다페나신의 산부가염을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 조 이미다페나신에 p-톨루엔설폰산을 반응시켜 p-톨루엔설폰산염을 제조할 수 있다. 상기 (S-4) 단계에서 사용되는 p-톨루엔설폰산은 일수화물 형태일 수 있으며, 아세톤, 물 또는 이들의 혼합 용매 하에 수행될 수 있다. 또한, 30 내지 60 ℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 40 내지 50 ℃에서 수행될 수 있다.
상기 (S-5) 단계는 산부가염 형태의 이미다페나신을 중화시켜 이미다페나신을 최종적으로 수득하는 단계이다. 상기 (S-5) 단계에서 사용되는 알칼리금속 수산화물은 KOH 또는 NaOH 일 수 있으며, 바람직하게는 NaOH이다. 상기 (S-5) 단계는 통상적인 중화 반응 조건에서 수행될 수 있으며, 예를 들어 국제공개특허공보 WO2006/064945호 등에 공지된 조건에서 수행될 수 있다.
본 발명의 이미다페나신 제조방법에 따라, 간단한 공정만으로 경제적으로 초고순도의 이미다페나신을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 추가 정제 과정이 불필요하거나 적으므로 이미다페나신을 고수율로 제조할 수 있으며, 종래기술보다 대량 생산에 적합하다.
본 발명에 따른 이미다페나신의 제조방법은 신규 중간체를 이용하여 종래의 이미다페나신 제조방법에서의 문제점을 해결할 수 있으며, 낮은 단가로 초고순도의 이미다페나신을 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 4-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부티로니트릴
벤젠설폰산염
의 제조
4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴 30 g (0.1 mol), 2-메틸이미다졸 41 g (0.5 mol) 및 디메틸설폭사이드 (DMSO) 60 mL의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 30 ℃로 냉각시킨 다음 정제수 150mL를 가하고 실온에서 아세트산에틸 90 mL를 가하여 30 분 동안 교반한 후, 유기층을 취하였다. 유기층에 정제수 150 mL를 가하여 층분리 후 유기층을 취하고, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조 후 여과하고, 아세트산에틸 10 mL로 세정 후 유기층을 감압 농축시켰다. 잔류물에 아세톤 300 mL 및 벤젠설폰산 일수화물 21.13 g (0.12 mol)을 넣고 내부온도 40 ℃에서 용해시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 내부온도를 실온으로 냉각하고 3 시간 동안 교반하였다. 내부온도를 5 ℃로 냉각하고 다시 1 시간 동안 교반한 다음, 석출된 결정을 여과하여 취하였다. 아세톤 10 mL로 세척한 후 40 ℃에서 5 시간 동안 감압 건조시켜 조(crude) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 37.6 g을 수득하였다. 건조된 조(crude) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벨젠설폰산염 37.6 g, 아세토니트릴 376 mL의 혼합물을 가열 용해하였다. 서서히 온도를 낮추어 결정을 석출시킨 후 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 냉각하여 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 취하고 차가운 아세토니트릴 10 mL로 세척하여 정제된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 35.2 g (수율: 76.6%)을 수득하였다.
총 유연물질: 0.01 % (HPLC)
<
실시예
2> 4-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부티로니트릴
옥살산염의
제
조
4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴 30 g (0.1 mol), 2-메틸이미다졸 41 g (0.5 mol) 및 이메틸설폭사이드 (DMSO) 60 mL의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 30 ℃로 냉각시킨 다음 정제수 150 mL를 가하고 실온에서 아세트산에틸 90 mL를 가하여 30 분 동안 교반한 후, 유기층을 취하였다. 유기층에 정제수 150 mL를 가하여 층분리 후 유기층을 취하고, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조 후 여과하고, 아세트산에틸 10 mL로 세정 후 유기층을 감압 농축시켰다. 잔류물에 아세톤 300 mL 및 옥살산 이수화물 10 g (0.12 mol)을 넣고 1 시간 동안 환류하였다. 내부온도를 실온으로 냉각하고 3 시간 동안 교반하였다. 내부온도를 5 ℃로 냉각하고 다시 1 시간 동안 교반한 다음, 석출된 결정을 여과하여 취하였다. 아세톤 10 mL로 세척한 후 40 ℃에서 5 시간 동안 감압 건조시켜 조(crude) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 옥살산염 32 g을 수득하였다. 건조된 조(crude) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 옥살산염 32 g, 아세토니트릴 320 mL의 혼합물을 가열 용해하였다. 서서히 온도를 낮추어 결정을 석출시킨 후 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 냉각하여 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 취하고 차가운 아세토니트릴 10 mL로 세척하여 정제된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 옥살산염 30 g (수율: 76.7%)을 수득하였다.
총 유연물질: 0.01 % (HPLC)
<
실시예
3> 4-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드
(
이미다페나신
)의 제조
단계
1 : 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드
조결정의
제조
실시예 1에서 수득한 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 35.2 g (0.08 mol), 93% 수산화칼륨 46.2 g (0.77 mol) 및 2-프로판올 176 mL의 혼합물을 질소 분위기 하에 20 시간 동안 가열 환류 후, 서서히 냉각시켰다. 교반 하에 내부온도 30 ℃ 이하에서 정제수 350 mL를 가하고 결정 석출시켜 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 취하고 정제수 30 mL로 세척 후 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 조결정 24 g (수율: 98.1 %)을 수득하였다.
단계
2 : 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드
p-
톨루엔설폰산염
의 제조
단계 1에서 제조된 조(crude) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 결정 24 g (0.075 mol), p-톨루엔설폰산 일수화물 17.15 g (90 mmol), 아세톤 240 mL의 혼합물을 가열 용해하였다. 서서히 온도를 낮추어 결정을 석출시킨 후 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 냉각하여 여과하고 차가운 아세톤 10 mL로 세척하여 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미도 p-톨루엔설폰산염 33.7 g을 수득하였다. 수득한 조 p-톨루엔설폰산염 33.7 g (69 mmol), 아세톤 337 mL의 혼합물을 가열 용해하였다. 서서히 온도를 낮추어 결정을 석출시킨 후 20 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 냉각하여 결정을 여과하고 차가운 아세톤 10 mL로 세척 후 40 ℃에서 12 시간 동안 감압 건조시켜 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 p-톨루엔설폰산염 정제물 30.1 g (수율: 81.5 %)을 수득하였다.
단계
3 : 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드의
제조
단계 2에서 제조된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 p-톨루엔설폰산염 정제물 30.1 g (61 mmol)을 에탄올 150 mL에 용해시키고 교반 하에 2N 수산화나트륨 수용액 33 mL를 가하여 중화하고 결정을 석출하였다. 정제수 300 mL를 가하고 냉각하여 2 시간 동안 교반 후 결정을 여과하여 취하고 정제수 30 mL로 세척하였다. 습윤결정에 에탄올 180 mL를 투입하여 60 ℃에서 용해 후 20 ℃로 냉각하여 결정을 석출하였다. 3 시간 동안 교반한 후 결정을 여과하여 취하고 정제수 30 mL로 세척하였다. 60 ℃에서 12 시간 동안 진공 건조시켜 백색의 결정성 분말 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 18.9 g (수율: 96.6 %)을 수득하였다.
총 유연물질: 0.02% (HPLC)
<
실시예
4> 4-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드
(
이미다페나신
)의 제조
단계
1 : 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드
조결정의
제조
실시예 2에서 수득한 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 옥살산염 30 g (0.08 mol), 93% 수산화칼륨 46.2 g (0.77 mol) 및 2-프로판올 150 mL의 혼합물을 질소 분위기 하에 20 시간 동안 가열 환류 후, 서서히 냉각시켰다. 교반 하에 내부온도 30 ℃ 이하에서 정제수 300 mL를 가하고 결정 석출시켜 5 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 취하고 정제수 30 mL로 세척 후 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 조결정 23.9 g (수율: 97.6 %)을 수득하였다.
단계
2 : 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드
p-
톨루엔설폰산염
의 제조
단계 1에서 제조된 조(crude) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 결정 23.9 g (0.075 mol), p-톨루엔설폰산 일수화물 17.08 g (90 mmol), 아세톤 240 mL의 혼합물을 가열 용해하였다. 서서히 온도를 낮추어 결정을 석출시킨 후 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 냉각하여 여과하고 차가운 아세톤 10 mL로 세척하여 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미도 p-톨루엔설폰산염 33.7 g을 수득하였다. 수득한 조 p-톨루엔설폰산염 33.3 g (68 mmol), 아세톤 333 mL의 혼합물을 가열 용해하였다. 서서히 온도를 낮추어 결정을 석출시킨 후 20 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 냉각하여 결정을 여과하고 차가운 아세톤 10 mL로 세척 후 40 ℃에서 12 시간 동안 감압 건조시켜 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 p-톨루엔설폰산염 정제물 29.8 g (수율: 81 %)을 수득하였다.
단계
3 : 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드의
제조
단계 2에서 제조된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 p-톨루엔설폰산염 정제물 29.8 g (61 mmol)을 에탄올 150 mL에 용해시키고 교반 하에 2N 수산화나트륨 수용액 33 mL를 가하여 중화하고 결정을 석출하였다. 정제수 300 mL를 가하고 냉각하여 2 시간 동안 교반 후 결정을 여과하여 취하고 정제수 30 mL로 세척하였다. 습윤결정에 에탄올 180 mL를 투입하여 60 ℃에서 용해 후 20 ℃로 냉각하여 결정을 석출하였다. 3 시간 동안 교반한 후 결정을 여과하여 취하고 정제수 30 mL로 세척하였다. 60 ℃에서 12 시간 동안 진공 건조시켜 백색의 결정성 분말 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 18.4 g (수율: 95 %)을 수득하였다.
총 유연물질: 0.02 % (HPLC)
<
비교예
> 국제공개특허공보 WO 2006/064945호의 제조방법에 따른
이미다페나
신의 제조
단계
1 : 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부티로니트릴
인산염의 제조
4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴 50 g (0.167 mol), 2-메틸이미다졸 68.5 g (0.834 mol) 및 디메틸설폭사이드 (DMSO) 25mL의 혼합물을 95 내지 105 ℃에서 5 시간 동안 교반후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 39 ℃에서 아세트산에틸 200 mL 및 물 200 mL를 가하여 5 분 동안 교반 후, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물 200 mL, 이어서 2.5% 아세트산 200 mL로 세정 후, 유기층을 감압 농축시켰다. 잔유물을 에탄올 200 mL에 용해시키고, 교반 하에 내부 온도 31 ℃에서 85 % 인산 19.2 g (0.167 mol) / 에탄올 100 mL 용액을 적가하고 백탁되었을 때에 적가를 중단하였다(약 50 mL 적가). 30 분 동안 교반하여 결정의 석출을 확인 후, 나머지 인산 용액을 적가하고 계속해서 내부 온도 30 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과 취하고 에탄올 100 mL로 세정 후, 60 ℃에서 5 시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 인산염을 49.6 g (수율: 74.5 %) 수득하였다.
이 화합물을 정제수 50 mL / 2-프로판올 200 mL 혼합액에 가열 완전 용해시키고, 교반 하에 2-프로판올 250 mL를 가하여 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반 후, 석출된 결정을 여과 취하고, 2-프로판올 50 mL, 이어서 아세트산에틸 50 mL로 세정하였다. 60 ℃에서 17 시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 흡습성을 갖는 백색의 결정성 분말인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 인산염 정제품을 45.3 g (수율: 68 %) 수득하였다.
단계
2 : 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드
조결정의
제조
단계 1에서 수득된 정제품 40.0 g (100 mmol), 86 % 수산화칼륨 66 g (1.01 mol) 및 2-프로판올 200 mL의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 5 시간 동안 가열 환류 후, 빙수 냉각시켰다. 교반 하, 내부 온도 30 ℃에서 2 mol/L 염산 400 mL를 가하고(50 ℃로 승온) 결정 석출시켜 내부 온도 15 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하였다. 2-프로판올 15 mL / 정제수 30 mL 혼합액, 이어서 정제수 125 mL Ⅹ 5회로 세정하였다. 40 ℃에서 16 시간 동안 송풍 건조시키고, 조결정을 27.6 g (86.4 %) 수득하였다. 이 27.6 g을 95 % 2-프로판올 100 mL 혼합액에 가열 완전 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반 결정 석출후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반후, 석출된 결정을 여과 취하여 2-프로판올 5 mL로 세정하였다. 60 ℃에서 3 시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 백색의 결정성 분말인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 조결정 12.8 g (수율: 80 %) 수득하였다.
단계
3 : 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드
염산염의 제조
단계 2에서 수득된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 조결정 19.2 g (60.0 mmol)을 진한 염산 5 mL / 2-프로판올 95 mL 혼합액에 가열 완전 용해시킨 후, 아세트산에틸 100 mL를 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반 결정 석출 후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하고 아세트산에틸 10 mL로 세정하였다. 습윤 결정을 95 % 2-프로판올 100 mL에 가열 완전 용해시킨 후, 아세트산에틸 100 mL를 가하고 실온으로 1 시간 동안 교반 결정 석출 후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반 후, 결정을 여과 취하고 아세트산에틸 10 mL로 세정하였다. 60 ℃에서 3 시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시키고, 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 염산염을 16.9 g (수율: 79.3 %) 수득하였다.
이러한 염산염을 90 % 2-프로판올 80 mL에 가열 완전 용해시킨 후, 아세트산 에틸 160 mL를 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반 결정 석출 후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반 후, 결정을 여과 취하고, 아세트산에틸 10 mL로 세정하였다. 60 ℃에서 3 시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 백색의 결정성 분말인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 염산염을 14.5 g (통산 수율: 68 %) 수득하였다.
단계
4: 4
-(2-
메틸
-1-
이미다졸릴
)-2,2-
디페닐부탄아미드의
제조
단계 3에서 수득된 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 염산염 14.5g (40.8 mmol)을 정제수 144.6 mL에 용해시키고, 활성탄 1.44 g을 가하고 1 시간 동안 교반 후, 셀룰로스파우더 2.0 g을 깐 2.1 cm 키리야마 깔때기로 여과하여, 정제수 3 mL로 세정하였다. 여과액 및 세정액에 에탄올 114.1 mL를 가하고 교반 하에 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 20 mL를 가하여 중화 결정 석출하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반 후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반후 결정을 여과 취하고, 40 % 에탄올 20 mL에 이어서 정제수 100 mLㅧ5회(5회째 세정액: pH 8.57)로 세정하였다. 60 ℃에서 5 시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 11.9 g (92.0 %)의 결정을 수득하였다. 이 중 5.78 g을 90 % 에탄올 30 mL에 가열 완전 용해시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반 결정 석출후, 빙수 냉각시켰다. 내부 온도 15 ℃ 이하에서 1 시간 동안 교반후, 결정을 여과 취하고 에탄올 5mL로 세정 하였다. 60 ℃에서 3 시간 동안 감압 건조(진공 펌프)시켜 백색의 결정성 분말인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 5.22 g (통산 수율: 83 %) 수득 하였다.
총 유연물질: 0.24 % (HPLC)
실시예 1 및 2에서는 간단한 공정 만으로 이미다페나신의 신규 중간체인 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 또는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 옥살산염을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있었다.
실시예 3 및 4에서는 실시예 1 및 2에서 제조된 신규 중간체를 출발물질로 하여 이미다페나신을 제조한 결과, 총 유연물질이 각각 0.02 %에 불과할 정도로 초고순도의 이미다페나신을 제조할 수 있었다. 반면, 비교예에서 이미다페나신을 제조한 경우에서는 총 유연물질이 0.24 %로서 본 발명의 실시예 3 또는 4의 경우보다 12 배나 높게 나타났다.
따라서, 본 발명은 원료 의약품 제조시 총 유연물질이 0.1 % 이하, 바람직하게는 0.05 % 이하, 보다 바람직하게는 0.02 % 이하의 초고순도를 요구하는 의약 업계의 요구에 충분히 부응할 수 있으므로 이미다페나신의 대량 합성에 매우 유용하게 적용될 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1 로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 또는 이의 수화물.
[화학식 1]
- 하기 화학식 2 로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 옥살산염 또는 이의 수화물.
[화학식 2]
- (S-1) 4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴과 2-메틸이미다졸을 반응시켜 4-(2메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴을 제조하는 단계; 및
(S-2) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 및 벤젠설폰산을 반응시켜 하기 화학식 1 로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염을 제조하는 단계;
[화학식 1]
- 제3항에 있어서, 상기 (S-2) 단계의 벤젠설폰산은 일수화물 형태인 것인 제조방법.
- (S-1) 4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴과 2-메틸이미다졸을 반응시켜 4-(2메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴을 제조하는 단계; 및
(S-2) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 및 옥살산을 반응시켜 하기 화학식 2 로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 옥살산염을 제조하는 단계;
[화학식 2]
- 제5항에 있어서, 상기 (S-2) 단계의 옥살산은 이수화물 형태인 것인 제조방법.
- (S-1) 4-브로모-2,2-디페닐부티로니트릴과 2-메틸이미다졸을 반응시켜 4-(2메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴을 제조하는 단계;
(S-2) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 및 벤젠설폰산 또는 옥살산을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 벤젠설폰산염 또는 이의 수화물이나 하기 화학식 2로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부티로니트릴 옥살산염 또는 이의 수화물을 제조하는 단계;
[화학식 1]
[화학식 2]
(S-3) 상기 화학식 1 또는 2의 화합물을 알칼리금속 수산화물과 반응시켜 조(crude) 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드를 제조하는 단계;
(S-4) 조 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드에 p-톨루엔설폰산을 반응시켜 하기 화학식 3로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드 p-톨루엔설폰산염을 제조하는 단계; 및
[화학식 3]
(S-5) 상기 화학식 3의 화합물에 알칼리 금속 수산화물을 가하여 하기 화학식 I로 표시되는 4-(2-메틸-1-이미다졸릴)-2,2-디페닐부탄아미드(이미다페나신)를 제조하는 단계;
[화학식 I]
를 포함하는 이미다페나신 제조방법.
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