CN103342704A - 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法 - Google Patents

一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种抗血栓药物用的化合物Apixaban的制备方法。本发明的方法以式1中化合物11为起始原料，在亚铜试剂和无机碱的存在下与氨基保护的对碘苯胺19发生偶联反应得到化合物20，20与21经过[3+2]环合-消除反应得到22，22脱除保护基得到23，或者20与21经过[3+2]环合反应，在酸性条件下直接发生消除反应，同时脱保护基得到23，23进行氨解反应得到24，24与5-卤戊酰氯进行酰胺化反应得到25，25在碱性条件下环合得到阿哌沙班Apixaban，或者24与5-溴戊酰氯在碱性条件下经过酰胺化-环合两步一锅法反应得到目标产物阿哌沙班Apixaban。

Description

一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲一种如式1 
Figure 98141DEST_PATH_IMAGE001
所示的抗血栓药物用的化合物Apixaban的制备方法。
背景技术
如式1所示的阿哌沙班，化学名：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺。 
阿哌沙班即化合物Apixaban是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型口服直接Xa因子抑制剂，于2011年3月在欧盟批准上市，商品名Eliquis，临床用于预防进行择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现的静脉血栓栓塞症(VTE)。临床研究结果表明，与每日注射一次40 mg依诺肝素(enoxaparin)相比，每日口服两次对预防全膝和全髋关节置换术后出现的VTE效果更好，且不会增加出血风险。本品具无交叉耐药性及不良反应少等优点，有望成为口服抗血栓的一线药物。 
目前，国际文献所公开的Apixaban的制备方法主要有下列文献报道：（1）J. Med. Chem., 2007, 50(22), 5339 - 5356; (2) WO2010/30983; (3) WO2003/049681; (4) CN101967145 
文献（J. Med. Chem., 2007, 50(22), 5339 - 5356）对阿哌沙班的发现过程进行了详细的论述并给出了一条药物化学合成路线，见式2，
Figure 2013103157753100002DEST_PATH_IMAGE003
式2的路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合一锅煮制备化合物5，5再在氯仿中以五氯化磷进行二氯化、过量吗啉存在下进行缩合-消除反应得到中间体6。然后以对甲氧基苯胺为起始原料重氮化后与2-氯乙酰乙酸乙酯连续发生Japp-Klingmann腙合成反应制得吡唑化合物3，3与中间体6经[3+2]环合-消除反应策略生成化合物7，7与δ-戊内酰胺在类似Ullmann反应条件下缩合生成化合物8，8在氨的乙二醇溶液中氨解制得目标产物Apixaban。显然7与戊内酰胺缩合反应21%的低收率使得这一条路线的实际应用价值极低。
WO2010/030983中以同样的路线制备了Apixaban,虽然7与δ-戊内酰胺缩合反应收率提高到29%，但总收率仅有1.3%。 
Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利WO2003/049681中披露了两条Apixaban的合成路线。其中一条路线如式3所示： 
Figure 2013103157753100002DEST_PATH_IMAGE005
式3路线以δ-戊内酰胺为原料在五氯化磷的作用下α-活泼氢二氯化得到化合物9，9在碳酸锂的作用下消除去一分子氯化氢得到化合物10，10与吗啉在三乙胺存在下发生缩合反应生成化合物11，11与化合物3反应得到化合物12，12与5在碳酸钾作用下以碘化亚铜为催化剂偶联反应得化合物13，13经与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再以过量氨水氨解得到Apixaban。该路线总收率只有5.2%，反应步骤繁琐，限制了该路线的应用。
已披露的另一条路线如式4所示： 
式4使用中间体6在碳酸铯和Cu(PPh3)3Br存在下与δ-戊内酰胺反应得到14，14和3经[3+2]环合-消除反应得到8，8在过量甲醇钠存在下与甲酰胺作用得到Apixaban。同样，该路线总收率较低，反应过程中使用辅助试剂用量较大，限制了该路线的应用。
中国专利CN101967145披露了Apixaban的合成路线，如下式5所示： 
Figure 2013103157753100002DEST_PATH_IMAGE009
式5路线以对硝基苯胺为原料在碱性条件下与5-氯戊酰氯经过酰胺化-环合两步一锅煮反应得到化合物16，16以五氯化磷进行二氯化，继而与过量吗啉进行缩合-消除反应得到化合物17，17被硫化钠还原为化合物18，18与5-氯戊酰氯进行酰胺化-环合两步一锅煮反应得到14，14与3经过[3+2]环合-消除反应得到8，最后氨解得到Apixaban。
通过分析以上现有技术可见，Apixaban的制备过程中直接使用的中间体不易获得，辅助试剂用量较大或者路线繁琐，不利于以经济的方式制备Apixaban。
发明内容
本发明提供一种新可克服现有技术不足的制备如式1所示的一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法。 
本发明的工艺路线如式6所示： 
Figure 2013103157753100002DEST_PATH_IMAGE011
本发明的方法采用化合物11为起始原料，在亚铜试剂和无机碱的存在下与氨基保护的对碘苯胺19发生偶联反应得到化合物20，20与21经过[3+2]环合-消除反应得到22，22脱除氨基保护基得到化合物23，或者20与21经过[3+2]环合反应，在酸性条件下直接发生消除反应，同时脱除氨基保护基得到化合物23，化合物23进行氨解反应得到化合物24，化合物24与5-卤戊酰氯进行酰胺化反应得到化合物25，25在碱性条件下环合得到阿哌沙班Apixaban，或者化合物24与5-溴戊酰氯在碱性条件下经过酰胺化-环合两步一锅法反应得到目标产物阿哌沙班Apixaban。其中，R为氢原子或者甲基或者苯基或者三氟甲基或者不多于四个碳的烷氧基或者苯氧基或者苄氧基；Z为氯原子或者溴原子或者碘原子；Y为碳原子数不多于4的烷氧基；X为氯或者溴或者碘；化合物11转化为化合物20所用的无机碱为碳酸钾或者碳酸铯或者碳酸钠或者磷酸钾；化合物25转化为化合物Apixaban所用的碱为NaH或者M(OR1)n,其中M为碱金属或者碱土金属，R1为氢原子或者不多于四个碳原子的烷基，M为碱金属时n=1，M为碱土金属时n=2。
本发明提供的方法中，化合物20转化为23优化的方法为：R为叔丁氧基，反应条件为三氟乙酸和二氯甲烷，化合物20与21发生环化-消除反应的同时，还会脱除氨基保护基，直接得到化合物23。 
本发明所用的化合物21是按照文献J. Med. Chem., 2007, 50(22), 5339 – 5356报道的方法制备。本发明所用的起始原料化合物19则是用商业化的对碘苯胺进行氨基保护得到的。本发明所用的起始原料化合物11则是根据文献专利WO2003/049681制备的。 
相对于已经报道的阿哌沙班的合成方法，本发明提供的方法步骤简短，提高了反应收率，反应条件温和，反应过程中得到的中间体大部分不需纯化，可直接进行下一步反应，有利于大批量的合成，更适合于工业化生产。 
具体实施方式
实施例一：如式7所示的合成路线中，R为叔丁氧基，脱除氨基保护基是用三氟乙酸，二氯甲烷溶液，X为溴原子，Y为乙氧基，Z为碘原子；化合物11转化为化合物20a所用的无机碱为碳酸铯；化合物 
25a转化为化合物Apixaban所用的碱为钠氢。
化合物20a的制备
于10mL单口瓶中将化合物11（0.182g），化合物19a(0.383g)溶于4.6mL二氧六环，依次加入碳酸铯（0.65g）和催化量N,N’-二甲基乙二胺（0.018g）。氩气保护下加入催化量碘化亚铜（0.019g）。反应混合物加热至110℃反应11小时，冷却至室温，向反应液中加入40mL水，乙酸乙酯（20ml×2）萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，残余物经硅胶柱层析得黄色油状物310mg，收率85%。
化合物23a的制备
将化合物20a（0.58 g）溶于5.8mL甲苯，加入化合物21a（0.52g）和1.1g三乙胺，加热回流反应48小时。加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯（10mL×3）萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。
将粗品溶于20mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌约4小时。加入10mL水淬灭反应，水相用二氯甲烷（40mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得黄色固体0.62g,收率98%。 
化合物24的制备
将化合物23a（0.35 g），1.5mL氨水，5mL甲醇加到封管中，升温至65℃，搅拌反应约52小时。冷却至室温，加入10mL水搅拌，有固体析出。0℃冷冻彻底结晶，过滤，干燥后得淡黄色固体粉末0.29 g，收率90%。
化合物Apixaban的制备
将化合物24（0.3 g）溶于4.5mL无水四氢呋喃，加入三乙胺（0.16g）,冰水冷却下滴加5-溴戊酰氯（0.30g）。自然升至室温，搅拌反应半小时，冰水浴冷却下加入钠氢（70mg）,自然升至室温，搅拌反应半小时，加热至50℃搅拌反应8小时。冰水浴冷却下加入5mL水淬灭反应，乙酸乙酯（10mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。用石油醚乙酸乙酯结晶，得类白色固体270mg,收率75%。
实施例二：如式8所示的合成路线中，R为三氟甲基，脱除氨基保护基是用碳酸钾甲醇溶液，X为氯原子，Y为叔丁氧基，Z为溴原子， 
Figure 2013103157753100002DEST_PATH_IMAGE015
化合物11转化为化合物20b所用的无机碱为磷酸钾；化合物25b转化为化合物Apixaban所用的碱为氢氧化钠。
化合物20b的制备
于10mL单口瓶中将化合物11（0.182g），化合物19b(0.378g)溶于4.6mL二氧六环，依次加入无水磷酸钾（0.42g）和催化量N,N’-二甲基乙二胺（0.018g）。氩气保护下加入催化量碘化亚铜（0.019g）。反应混合物加热至110℃反应11小时，冷却至室温，向反应液中加入40mL水，乙酸乙酯（20ml×2）萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，残余物经硅胶柱层析得黄色油状物310mg，收率85%。
化合物22b的制备
将化合物20b（0.57 g）溶于5.7mL甲苯，加入化合物21b（0.52g）和1.1g三乙胺，加热回流反应48小时。冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加2.5mL的4M盐酸溶液，加完后室温搅拌反应2小时，加入10mL水，乙酸乙酯（10mL×3）萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析得黄色固体0.58g,收率75%。
化合物23b的制备
将化合物22b（0.50g）溶于10mL甲醇，加入碳酸钾（0.27g），室温搅拌反应6小时，加入10mL水，乙酸乙酯（10mL×3）萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析得淡黄色固体0.36g,收率89%。
化合物24的制备
将化合物23b（0.35 g），1.5mL氨水，5mL甲醇加到封管中，升温至65℃，搅拌反应约52小时。冷却至室温，加入10mL水搅拌，有固体析出。0℃冷冻彻底结晶，过滤，干燥后得淡黄色固体粉末0.29 g，收率90%。
化合物Apixaban的制备
将化合物24（0.3 g）溶于4.5mL无水四氢呋喃，加入三乙胺（0.16g）,冰水冷却下滴加5-氯戊酰氯（0.20g）。自然升至室温，搅拌反应半小时，加入5mL水淬灭反应，乙酸乙酯（10mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。
将粗品溶于2mL乙醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入氢氧化钠（0.15g）,加热回流反应12小时，减压浓缩，向残余物中加入5mL水，二氯甲烷（10mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，加压浓缩回收溶剂得粗品，用石油醚乙酸乙酯结晶，得类白色固体270mg,收率75%。 
实施例三：如式9所示的合成路线中，R为苄氧基，脱除氨基保护基是用盐酸溶液，X为碘原子，Y为异丙氧基，Z为碘原子，化合物11
转化为化合物20c所用的无机碱为碳酸钠；化合物25c转化为化合物Apixaban所用的碱为叔丁醇钾。
化合物20c的制备
于10mL单口瓶中将化合物11（0.182g），化合物19c(0.378g)溶于4.6mL二氧六环，依次加入无水碳酸钠（0.40g）和催化量N,N’-二甲基乙二胺（0.018g）。氩气保护下加入催化量碘化亚铜（0.019g）。反应混合物加热至110℃反应11小时，冷却至室温，向反应液中加入40mL水，乙酸乙酯（20ml×2）萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，残余物经硅胶柱层析得黄色油状物310mg，收率85%。
化合物23c的制备
将化合物20c（0.58 g）溶于5.8mL甲苯，加入化合物21c（0.52g）和1.1g三乙胺，加热回流反应48小时。加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯（10mL×3）萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。
将6M盐酸5mL加入粗品中，加热回流反应约1小时。加入10mL水稀释反应液，水相用二氯甲烷（40mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得黄色固体0.62g,收率92%。 
化合物24的制备
将化合物23c（0.35 g），1.5mL氨水，5mL甲醇加到封管中，升温至65℃，搅拌反应约52小时。冷却至室温，加入10mL水搅拌，有固体析出。0℃冷冻彻底结晶，过滤，干燥后得淡黄色固体粉末0.29 g，收率90%。
化合物Apixaban的制备
将化合物24（0.3 g）溶于4.5mL无水四氢呋喃，加入三乙胺（0.16g）,冰水冷却下滴加5-碘戊酰氯（0.44g）。自然升至室温，搅拌反应半小时，加入5mL水淬灭反应，乙酸乙酯（10mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。
将粗品溶于2mL乙醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入叔丁醇钾（0.47g）,加热回流反应12小时，减压浓缩，向残余物中加入5mL水，二氯甲烷（10mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，加压浓缩回收溶剂得粗品，用石油醚乙酸乙酯结晶，得类白色固体270mg,收率75%。 
实施例四：如式10所示的合成路线中，R为苯基，脱除氨基保护基是用稀硫酸溶液，X为溴原子，Y为甲氧基，Z为氯原子，化合物11
转化为化合物20所用的无机碱为碳酸钾；化合物24转化为化合物Apixaban所用的碱为氢氧化镁。具体反应如式10。
化合物20d的制备
于10mL单口瓶中将化合物11（0.182g），化合物19d(0.378g)溶于4.6mL二氧六环，依次加入无水碳酸钾（0.39g）和催化量N,N’-二甲基乙二胺（0.018g）。氩气保护下加入催化量碘化亚铜（0.019g）。反应混合物加热至110℃反应11小时，冷却至室温，向反应液中加入40mL水，乙酸乙酯（20ml×2）萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，残余物经硅胶柱层析得黄色油状物310mg，收率85%。
化合物23d的制备
将化合物20d（0.58 g）溶于5.8mL甲苯，加入化合物21d（0.52g）和1.1g三乙胺，加热回流反应48小时。加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯（10mL×3）萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。
将6M稀硫酸5mL加入粗品中，加热回流反应约1小时。加入10mL水稀释反应液，水相用二氯甲烷（40mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析得黄色固体0.62g,收率92%。 
化合物24的制备
将化合物23d（0.35 g），1.5mL氨水，5mL甲醇加到封管中，升温至65℃，搅拌反应约52小时。冷却至室温，加入10mL水搅拌，有固体析出。0℃冷冻彻底结晶，过滤，干燥后得淡黄色固体粉末0.29 g，收率90%。
化合物Apixaban的制备
将化合物24（0.3 g）溶于4.5mL无水四氢呋喃，加入三乙胺（0.16g）,冰水冷却下滴加5-溴戊酰氯（0.24g）。自然升至室温，搅拌反应半小时，加入5mL水淬灭反应，乙酸乙酯（10mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品。
将粗品溶于2mL乙醇和2mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入无水氢氧化镁（0.47g）,加热回流反应12小时，减压浓缩，向残余物中加入5mL水，二氯甲烷（10mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，加压浓缩回收溶剂得粗品，用石油醚乙酸乙酯结晶，得类白色固体270mg,收率75%。 

Claims (5)

1. 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法，其特征在于如式Ⅰ示，以化合物11为起始原料，在亚铜试剂和无机碱的存在下与氨基保护的对碘苯胺19发生偶联反应得到化合物20，20与21经过[3+2]环合-消除反应得到22，22脱除氨基保护基得到化合物23，23进行氨解反应得到化合物24，化合物24与5-卤戊酰氯进行酰胺化反应得到化合
Figure 2013103157753100001DEST_PATH_IMAGE002
物25，25在碱性条件下环合得到阿哌沙班Apixaban，式1中：R为氢原子或者甲基或者苯基或者三氟甲基或者不多于四个碳的烷氧基或者苯氧基或者苄氧基；Z为氯原子或者溴原子或者碘原子；Y为碳原子数不多于4的烷氧基；X为氯或者溴或者碘；化合物11转化为化合物20所用的无机碱为碳酸钾或者碳酸铯或者碳酸钠或者磷酸钾；化合物25转化为化合物Apixaban所用的碱为氢化钠或者M(OR1)n,其中M为碱金属或者碱土金属，R为氢原子或者不多于四个碳原子的烷基，M为碱金属时n=1，M为碱土金属时n=2。
2.权利要求1所述的阿派沙班Apixaban的制备方法，其特征如式2所示的过程, 首先，5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-2(1H)-吡啶酮即化合物11在碘化亚铜催化下，在碳酸铯的存在下与叔丁氧羰基保护的对碘苯胺化合物19a发生偶联反应得到化合物20a，20a与21a经过[3+2]
Figure 2013103157753100001DEST_PATH_IMAGE004
环合在三氟乙酸/二氯甲烷中发生消除反应、脱除氨基保护基得到化合物23a，23a与氢氧化铵进行氨解反应得到化合物24，化合物24与5-溴戊酰氯进行酰胺化反应得到化合物25a，25a在氢化钠作用下环合得到阿哌沙班。
3. 式Ⅰ示合成阿哌沙班的中间体化合物20，其特征是具有如式3所示的结构，其中，R为氢原子或者甲基或者三氟甲基或者苯基或者
Figure 2013103157753100001DEST_PATH_IMAGE005
少于四个碳的烷氧基或者苯氧基或者苄氧基。
4. 式Ⅰ示合成阿哌沙班的中间体化合物22，其特征是具有如式4所示的结构，其中，R为甲基或者苯基或者三氟甲基或者苯基或者不多于四个碳的烷氧基或者苯氧基或者苄氧基， Y为碳原子数不多于4
Figure 2013103157753100001DEST_PATH_IMAGE006
的烷氧基或者氨基。
5. 式Ⅰ示合成阿哌沙班的中间体化合物25，其特征是具有如式5所
Figure 2013103157753100001DEST_PATH_IMAGE007
示的结构，其中，X为氯原子或者溴原子或者碘原子。
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