CN103641773A - N-苯基内酰胺及其中间体的制备方法 - Google Patents

N-苯基内酰胺及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及N-苯基内酰胺及其中间体的制备方法。式(I)所示的化合物（N-苯基内酰胺）的制备方法：包括将式（II）所示的苯胺与式（III）所示的5-卤戊酰氯通过酰胺化，再经过环合两步反应的方法制备式（I）所示的化合物：申请人在研究过程中发现，本发明在酰化反应阶段中使用吡啶，有效的降低了副产物的产生，克服了内酰胺合成过程中低收率的问题。当吡啶的用量选择本发明的用量时，反应几乎没有难处理杂质，反应更完全，收率更高，后处理过程因此变得简单，适合于工业化生产。申请人研究中还意外发现，酰化过程中使用吡啶，5-卤戊酰氯的用量大大降低，无需过量即可保证反应完全，有效降低了反应成本。

Description

N-苯基内酰胺及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及N-苯基内酰胺及其中间体的制备方法。
背景技术
4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮化合物是一类Xa因子抑制剂，代表药物阿哌沙班（apixaban）是由百时美-施贵宝研发，被批准用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。其结构式如下：
在这一系列化合物的合成过程中，如下式（I）所示的N-苯基内酰胺是一个重要的中间体。
Figure BDA0000430948790000012
其中X是吸电子基团。所示的式（I）化合物中，X是在苯环的任何位置的单取代。
专利WO2010030983公开了以碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料通过酰胺化-环合一锅煮制备化合物N-（4-碘-苯基）内酰胺的方法。专利CN101967145B公开了以对硝基苯胺和氯戊酰氯为原料通过酰胺-环合一锅煮制备N-（4-硝基-苯基）内酰胺的方法。在酰胺化的阶段，现有技术中均使用了三乙胺为碱。申请人在研究中发现，使用三乙胺为碱，苯胺上的氨基极易和2当量的酰氯发生反应，导致反应中副产物的增多，降低产率。另一方面产生的副产物极难和目标化合物分离，导致后处理过程复杂，不利于实现工业化生产。
由于现有技术存在的缺陷，开发一条高收率、易操作、低成本的工艺方法实现式（I）所示化合物的工业化生产是非常必要的。
发明内容
为解决以上问题，本发明提供一种收率高、易操作的制备式(I)所示的N-苯基内酰胺的方法。
本发明的一个目的是提供一种式(I)所示的化合物（N-苯基内酰胺）的制备方法：
Figure BDA0000430948790000021
所述的方法包括将式（II）所示的苯胺与式（III）所示的5-卤戊酰氯通过酰胺化，再经过环合两步反应的方法制备式（I）所示的化合物：
所述的酰胺化反应过程是在吡啶的参与下进行的；所述的环合反应过程是在强碱性条件下进行的；
其中，M是卤素，优选氯或溴，更优选氯；
X是吸电子基团，例如包括硝基、卤素、三氟甲基、三氟苯磺酰基等；优选硝基或卤素，更优选硝基；
所示结构中，X是指在苯环的任何位置的单取代；优选X为苯环上和氨基对位取代。
所述的式（II）所示的苯胺和式（III）所示的5-卤戊酰氯的摩尔比为1:2-1:1，优选：1:1.
所述的吡啶和式（II）所示的苯胺的摩尔比为1:1-10:1，优选1:1-3:1，更优选1:1-1.5:1。反应过程中吡啶也可以过量作为溶剂使用。
所述的酰化反应在-10℃～溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度根据选择的溶剂不同而不同，优选反应温度为0℃～溶剂回流温度。
所述的环合反应过程是在强碱性条件下进行，包括有机铵，例如三乙胺、异丙基铵等；金属有机碱或无机碱，例如氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的环合反应中，根据本领域常规技术手段，碱的用量为式（II）所示的苯胺的等量或过量，优选的碱和苯胺的摩尔比为1:1-10:1，更优选1:1-2:1。
所述的环合反应在10℃～溶剂回流温度下进行。
所述的两步反应优选在无水有机溶剂中进行，所述的有机溶剂是非质子极性有机溶剂，包括四氢呋喃、乙腈、DMF、二氯甲烷、甲苯、吡啶、氯仿等，优选二氯甲烷类溶剂，更优选二氯甲烷。
所述的两步反应可以通过一锅煮的方式进行。
申请人在研究过程中发现，本发明在酰化反应阶段中使用吡啶，有效的降低了副产物的产生，克服了内酰胺合成过程中低收率的问题。研究过程中申请人还意外的发现，当吡啶的用量选择本发明的用量时，反应几乎没有难处理杂质，反应更完全，收率更高，后处理过程因此变得简单，适合于工业化生产。而且，现有技术中，5-卤戊酰氯的用量为苯胺原料的至少1.5倍当量，申请人研究中还意外发现，酰化过程中使用吡啶，5-卤戊酰氯的用量大大降低，无需过量即可保证反应完全，有效降低了反应成本。
本发明的另一个目的是提供一种式（IV）所示的化合物（N-苯基内酰胺的的中间体）的合成方法，包括将式（II）所示的苯胺与式（III）所示的5-卤戊酰氯在吡啶的存在下反应：
Figure BDA0000430948790000031
其中，M是卤素，优选氯或溴，更优选氯；
其中X是吸电子基团，例如包括硝基、卤素、三氟甲基、三氟苯磺酰基等；优选硝基或卤素，更优选硝基；
所示结构中，X是指在苯环的任何位置的单取代；优选X为苯环上和氨基对位的取代。
所述的式（II）所示的苯胺和式（III）所示的5-卤戊酰氯的摩尔比为1:2-1：1，优选：1:1。
所述的吡啶和式（II）所示的苯胺的摩尔比为1:1-10:1，优选1:1-3:1，更优选1:1-1.5:1。反应过程中吡啶也可以过量作为溶剂使用。
所述的酰化反应在-10℃～溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度以选择的溶剂不同而不同，优选反应温度为0℃～30℃。
酰化反应在无水有机溶剂中进行，所述的有机溶剂是非质子极性有机溶剂，包括四氢呋喃、乙腈、DMF、二氯甲烷、甲苯、吡啶、氯仿等，优选二氯甲烷类溶剂，更优选二氯甲烷。
进一步的，本发明的另一个目的是提供一种式（I’）所示的化合物的制备方法，包括：
将式（II’）所示的苯胺与式（III）所示的5-卤戊酰氯通过酰胺化，再环合两步反应的方法制备式（I’）所示的化合物：
所述的酰胺化反应是在吡啶的参与下进行；
其中，M是卤素，优选氯或溴，更优选氯；
其中X是吸电子基团，例如包括硝基、卤素、三氟甲基、三氟苯磺酰基等；优选硝基或卤素，更优选硝基；
所述的式（II’）所示的苯胺和式（III）所示的5-卤戊酰氯的摩尔比为1:2-1:1，优选：1:1。
所述的吡啶和式（II’）所示的苯胺的摩尔比为1:1-10:1，优选1:1-3:1，更优选1:1-1.5:1。反应过程中吡啶也可以过量作为溶剂使用。
所述的酰化反应在-10℃～溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度以选择的溶剂不同而不同，优选反应温度为0℃～溶剂回流温度。
所述的环合反应是在强碱性条件下进行，包括有机铵，例如三乙胺、异丙基铵等；金属有机碱或无机碱，例如氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
所述的环合反应中，根据本领域常规技术手段，碱的用量为式（II）所示的苯胺的等量或过量，优选的碱和苯胺的摩尔比为1:1-10：1，更优选1:1-2:1。
所述的环合反应在10℃～溶剂回流温度下进行。
所述的两步反应优选在无水有机溶剂中进行，所述的有机溶剂是非质子极性有机溶剂，包括四氢呋喃、乙腈、DMF、二氯甲烷、甲苯、吡啶、氯仿等，优选二氯甲烷类溶剂，更优选二氯甲烷。
所述的两步反应可以通过一锅煮的方式进行。
进一步的，本发明的另一个目的是提供一种式（IV’）所示的化合物的合成方法，包括将式（II’）所示的苯胺与式（III）所示的5-卤戊酰氯在吡啶的存在下反应：
Figure BDA0000430948790000051
其中，M是卤素，优选氯或溴，更优选氯；
其中X是吸电子基团，例如包括硝基、卤素、三氟甲基、三氟苯磺酰基等；优选硝基或卤素，更优选硝基。
所述的式（II‘）所示的苯胺和式（III）所示的5-卤戊酰氯的摩尔比为1:2-2:1，优选：1:1。
所述的吡啶和式（II’）所示的苯胺的摩尔比为1:1-10:1，优选1:1-3:1，更优选1:1-1.5:1。反应过程中吡啶也可以过量作为溶剂使用。
所述的酰化反应在-10℃～溶剂回流温度，所述的回流温度以选择的溶剂不同而不同，优选反应温度为0℃～30℃。
反应优选在无水有机溶剂中进行，所述的有机溶剂是非质子极性有机溶剂，包括四氢呋喃、乙腈、DMF、二氯甲烷、甲苯、吡啶、氯仿等，优选二氯甲烷类溶剂，更优选二氯甲烷。
附图说明
图1是实施例1以吡啶为酰化阶段碱制备获得的式(IV-1)化合物的HPLC图谱。
图2是实施例2酰化阶段以三乙胺为碱制备获得的式(IV-1)化合物的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。本发明所述的原料和试剂都可以通过市售购买获得。
所述百分比浓度若无特别说明均为质量/体积（W/V）百分比浓度或体积/体积（V/V）百分比浓度。
实施例1
Figure BDA0000430948790000061
5000L反应釜中加入100kg式（II-1）所示对硝基苯胺（1当量），86kg吡啶（1.5当量），2500L二氯甲烷。氮气保护下，降温至-10～0℃，滴加式（III）所示的5-氯戊酰氯112.2kg（1当量），控温＜20℃。滴加完毕，升温至20～30℃搅拌1小时，加入纯化水800L，搅拌10分钟后，减压蒸除二氯甲烷，离心，干燥，得式（IV-1）所示的化合物184.6kg，收率99%，HPLC纯度99.8%。
图1显示了该方法制备获得的（IV-1）所示化合物的HPLC图谱，反应完未处理立即抽样检测，保留时间17的位置为（IV-1）所示化合物，如图所示，原料反应完全，无杂质产生。反应无需复杂后处理可直接进行下步反应。
实施例2
反应瓶中加入50g式（II-1）对硝基苯胺，55g三乙胺（1.5当量），750ml二氯甲烷。氮气保护下，降温至-10～0℃，滴加式（III）所示5-氯戊酰氯68g，控温＜10℃。滴加完毕，升至20～30℃搅拌24小时，加入纯化水300ml，搅拌5分钟，分出有机层，依次用纯化水200ml，饱和食盐水200ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，得粗品，HPLC检测，纯度60.6%。进一步，再以甲醇重结晶得式（IV-1）的化合物47.4g，收率51%，HPLC纯度99.1%。
图2显示了酰化反应加入三乙胺后制备获得的IV-1所示化合物的HPLC图谱，反应完未经甲醇重结晶处理立即抽样检测，保留时间17的位置为IV-1，保留时间为4.9处为原料，保留时间24处为杂质。如图所示，该反应原料未反应完全，而且杂质大量产生。因此后续需要再通过甲醇重结晶处理。
实施例3
Figure BDA0000430948790000062
5000L反应釜中加入100kg式（II-1）所示对硝基苯胺（1当量），86kg吡啶（1.5当量），2500L二氯甲烷。氮气保护下，降温至-10～0℃，滴加式（III）所示的5-氯戊酰氯112.2kg（1当量），控温＜20℃。滴加完毕，升温至20～30℃搅拌1小时，加入纯化水800L，搅拌10分钟后，减压蒸除二氯甲烷，离心，干燥，得式（IV-1）所示的化合物184.6kg，收率99%，HPLC纯度99.8%。
5000L反应釜中加入化合物（IV-1）184.6kg，二氯甲烷2000L，纯化水1000L，氢氧化钾81kg，回流反应24小时，分去水层，依次用5%盐酸1000L，纯化水1000L洗涤，无水硫酸钠干燥蒸除二氯甲烷即得式（I-1）化合物153.6kg，HPLC纯度99.7%，收率97%。两步总收率约96%。
实施例4
反应瓶中加入50g对硝基苯胺，55g三乙胺，750ml二氯甲烷。氮气保护下，降温至-10～0℃，滴加5-氯戊酰氯56g，控温＜10℃。滴加完毕，升至20～30℃搅拌24小时，加入纯化水300ml，搅拌5分钟，分出有机层，依次用纯化水200ml，饱和食盐水200ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，得粗品，HPLC纯度60%，甲醇重结晶得化合物IV-1（47.4g），收率51%，HPLC纯度99.1%。
反应瓶中加入化合物IV-147.4g，二氯甲烷1000mL，纯化水500mL，氢氧化钾20.7g，回流反应24小时，分去水层，依次用5%盐酸500mL，纯化水500mL洗涤，无水硫酸钠干燥蒸除二氯甲烷即得标题化合物I-1（39.4g），HPLC纯度99.3%，收率97%。
两步总收率约49%。
实施例5
5000L反应釜中加入100kg对硝基苯胺（1当量），63kg吡啶（1.1当量），2500L二氯甲烷。氮气保护下，降温至-10～0℃，滴加5-氯戊酰氯112.2kg（1当量），控温＜20℃。滴加完毕，升温至20～30℃搅拌1小时，加入纯化水1000L，氢氧化钾121.5kg，25℃反应24小时，分去水层，依次用5%盐酸1000L，纯化水1000L洗涤，无水硫酸钠干燥蒸除二氯甲烷即得标题化合物I-1（156.2kg），HPLC纯度99.7%，收率98%。
实施例6
按照实施例1的方法制备式IV-1的化合物，以对硝基苯胺用量为1当量，5-氯戊酰氯1当量，如下表，添加不同用量的吡啶反应，获得产物的收率和HPLC纯度如下：
Figure BDA0000430948790000081
实施例7
按照实施例2的方法，以对硝基苯胺用量为1当量，分别加入不同的碱，制备式IV的化合物，调整5-氯戊酰氯的用量，并实时监测反应液情况；以实施例1吡啶为碱作为对照，结果如下表所示，当使用三乙胺及无机碱时，反应时间延长，而且反应很难完全，随着5-氯戊酰氯用量的增加，原料虽然趋于降低，但目标产物含量并不显著增加，反而杂质含量增加。
Figure BDA0000430948790000082

Claims (16)

1.式(I)所示的N-苯基内酰胺的制备方法，
Figure FDA0000430948780000011
所述的方法包括将式（II）所示的苯胺与式（III）所示的5-卤戊酰氯通过酰胺化反应和环合反应两步制备式（I）所示的N-苯基内酰胺，其中所述的酰胺化反应过程是在吡啶的参与下进行的；所述的环合反应过程在强碱存在下进行的；
Figure FDA0000430948780000012
其中，M是卤素；
X是吸电子基团；
X是指在苯环的任何位置的单取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的X是苯环上和氨基的对位取代。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的X是硝基。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：酰化反应在无水非质子极性有机溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的无水非质子极性有机溶剂是二氯甲烷。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述的环合反应的强碱为有机铵、金属有机碱或无机碱，碱的用量为式（II）所示的苯胺的等量或过量。
7.式（IV）所示的化合物的合成方法，
Figure FDA0000430948780000013
包括将式（II）所示的苯胺与式（III）所示的5-卤戊酰氯在吡啶的存在下进行酰化反应：
Figure FDA0000430948780000014
其中，M是卤素；
X是吸电子基团；
所示结构中，X是指在苯环的任何位置的单取代。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的X是指苯环上和氨基对位的取代。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述的M是氯或溴；所述的X是硝基。
10.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述的式（II）所示的苯胺和式（III）所示的5-卤戊酰氯的摩尔比为1:1-2。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：的式（II）所示的苯胺和式（III）所示的5-卤戊酰氯的摩尔比为1:1。
12.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述的式（II）所示的苯胺和吡啶的摩尔比为1:1-10。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于：所述的式（II）所示的苯胺和吡啶的摩尔比为1:1-3。
14.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述的反应在无水非质子极性有机溶剂中进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述的无水非质子极性有机溶剂是二氯甲烷。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：所述的酰化反应温度为-10℃～溶剂回流温度。
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