CN109535033A - 一种氟菌唑代谢物fm-6-1的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氟菌唑代谢物FM‑6‑1的合成方法，属于农药合成领域，工艺设计合理，原料价格便宜，所得产物纯度高。本发明以2‑氨基‑5‑氯三氟甲苯(II)为原料，主要包括：1)将化合物(V)与化合物(III)酰化反应得到化合物(VI)；2)将化合物(VI)经氯化试剂氯代得到化合物(V)；3)化合物(V)经氨处理得到化合物(I)。本发明制备得到的氟菌唑代谢物FM‑6‑1，化学纯度可达99％以上，总收率可达90％左右，可为农残检测行业提供高质量的标准品，具有重要的社会应用价值。

Description

一种氟菌唑代谢物FM-6-1的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种用化学的方法来合成一种氟菌唑代谢物FM-6-1的方法，属于农残检测及农药合成领域。
背景技术
氟菌唑(triflumizole)，又名特富灵，化学名为(E)-1-(1-((4-氯-2-(三氟甲基)苯基)亚氨)-2-丙氧乙基)-1H-咪唑，CAS登记号：99387-89-0。氟菌唑为角甾醇脱甲基化抑制剂。具有预防、治疗、铲除效果.内吸传导性好，渗透力较强，抗雨水冲刷，具备良好的速效性与持久性，可防治多种作物病害。适用于麦类、果树、蔬菜等白粉病、锈病、桃褐腐病的防治。
我国农药在农产品的用量居高不下，而这些物质的不合理使用必将导致农产品中的农药残留超标，影响消费者食用安全，严重时会造成消费者致病、发育不正常，甚至直接导致中毒死亡。农药残留超标也会影响农产品的贸易，世界各国对农药残留问题高度重视，对各种农副产品中农药残留都规定了越来越严格的限量标准，使中国农产品出口面临严峻的挑战。目前，GB2763不仅明确规定了氟菌唑的最大残留量，同时对其代谢产物4-氯-a，a，a-三氟-N-(1-氨基-2-丙氧基亚乙基)-氧-甲苯胺，FM-6-1，Triflumizole Metabolite，CAS登记号：131549-75-2)的最大残留限量也进行了明确的规定。因此，制备高质量的氟菌唑代谢物标准品，可满足当前农残质检行业和科研领域的大量需求，社会应用价值极大。
目前，还没有这种氟菌唑代谢物的合成方法的相关报道。
发明内容
本发明提供一种氟菌唑代谢物的合成方法，该方法设计合理，原料价廉易得，实验过程可控。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一种氟菌唑代谢物的合成方法，包括以下步骤：
(一)将化合物(II)2-氨基-5-氯三氟甲苯与化合物(III)经过酰化反应或者酸胺缩合，摩尔比为1:1.2至1:1.5，经过后处理纯化制得中间体(VI)；
(二)化合物(VI)经氯化试剂氯代得到化合物(V)；
(三)化合物(V)在有机溶剂中，经氨化反应，处理、柱层析提纯得到目标化合物(I)。以上步骤中，步骤(一)所使用的溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、DMF等，使用三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等有机碱，缩合剂包括EDCI/HOBT、HATU、PyBop等，化合物(II)与化合物(III)的摩尔比为：1:1.2-1:1.5；原料与有机碱的摩尔比为1:1.5-1:2.5；反应温度为15-30℃，反应时间为12至18小时。步骤(二)可以使用非质子性高沸点溶剂，包括甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，也可以不适用溶剂，所述氯化试剂包括三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷等，优选三氯氧磷与五氯化磷的组合试剂；反应温度优选80℃-110℃，反应时间为3-5小时。步骤(三)所述非质子性溶剂包括二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，1,4-二氧六环等，优选甲苯做溶剂；所述氨化试剂包括氨的四氢呋喃溶液、氨的1,4-二氧六环溶液、氨气等，优选氨气；反应温度优选15-30℃，反应时间为12至18小时。
有益效果：本发明提供的一种氟菌唑代谢物MF-6-1的合成方法，本方法通过3步反应得到目标产物，工艺设计合理，原料价格便宜，节约成本，实验过程可控，操作简便，制备得到的目标产物纯度高，达到99％以上，并且本发明制备的氟菌唑代谢物为氟菌唑农药残留的检测研究提供标准样品。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。实施例中所描述的具体的物料配比、反应条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
步骤1：化合物(VI)的制备
将2-氨基-5-氯三氟甲苯(5g)和丙氧基乙酸(4.53g,1.5eq)溶解于DMF(30mL)中，依次加入DIPEA(6.6g,2eq)，HATU(14.6g,1.5eq),将混合物置于室温搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完全后，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，震荡并分出有机相并再次萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，粗产物用FLASH柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)提纯得到N-(正丙氧基甲基甲酰基)-4-氯-α,α,α-三氟甲苯胺(6.5g)，收率85.5％。LCMS(ESI+)：m/z＝296[M+H]+,298[M+2H]+
步骤2：化合物(V)(E)-N-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-丙氧基乙酰酰氯的制备
将步骤1得到的中间体(III)(6g)溶解于三氯氧磷(30mL)中，加入N,N-二甲基苯胺(5mL),将混合物置于油浴(90℃)搅拌反应4小时。将反应混合物冷却至室温后，减压下蒸除过量的三氯氧磷，得到黄色油状物(6.2g),收率98.4％。
步骤3：化合物(I)4-氯-a，a，a-三氟-N-(1-氨基-2-丙氧基亚乙基)-氧-甲苯胺的制备
将步骤2得到的中间体(II)(6g)溶解于1,4-二氧六环(100mL)中，将混合物用N2保护，冷却至0℃左右，缓慢的加入氨的1,4-二氧六环溶液(4N,18.8mL,4eq)，加毕，自然升温至室温，搅拌反应15小时。TLC监测反应，反应完全后，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL),震荡并分出有机相并再次萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，粗产物用FLASH柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)提纯得到得到终产物N-(正丙氧基甲基甲酰基)-4-氯-α,α,α-三氟甲苯胺(4g),收率71.4％。LCMS(ESI+)：m/z＝295[M+H]+,297[M+2H]+
实施例2
步骤1：化合物(VI)N-(正丙氧基甲基甲酰基)-4-氯-α,α,α-三氟甲苯胺的制备
将50mL单口烧瓶中，依次加入丙氧基乙酸(2g)与氯化亚砜(20mL)，将其置于油浴(80℃)中加热3小时，冷却至室温，减压下蒸出过量的氯化亚砜，得到浅黄色油状物，即为中间体2-丙氧基乙酰氯(2.3g),收率100％.
将2-氨基-5-氯三氟甲苯(5g)溶解于DCM(30mL)中，加入TEA(7.3mL,2eq)，N2保护，将混合物冷却至0℃左右，滴加2-丙氧基乙酰氯(4.18g,1.2eq)的DCM溶液(5mL)。加毕，将混合物置于室温搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完全后，加入水(50mL)震荡并分出有机相并再次萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，粗产物用FLASH柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)提纯得到N-(正丙氧基甲基甲酰基)-4-氯-α,α,α-三氟甲苯胺(7g)，收率92.6％。LCMS(ESI+)：m/z＝296[M+H]+,298[M+2H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(br,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,1H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.07(s,2H),3.56(t,J＝6.5Hz,2H),1.68(dt,J＝10.1,5.0Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤2：化合物(V)(E)-N-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-丙氧基乙酰酰氯的制备
将步骤1得到的中间体(VI)(6g)溶解于三氯氧磷(30mL)中，加入五氯化磷(6.28g,1.5eq),将混合物置于油浴(90℃)搅拌反应4小时。将反应混合物冷却至室温后，减压下蒸除过量的三氯氧磷，得到黄色油状物粗品(7g)，不经分离纯化，直接用于下一步。
步骤3：化合物(I)4-氯-a，a，a-三氟-N-(1-氨基-2-丙氧基亚乙基)-氧-甲苯胺的制备
将步骤2得到的中间体(V)(7g)溶解于甲苯(100mL)中，将混合物用N2保护，冷却至-10--5℃左右，以均匀的速度通入NH3(g)，约30min,加毕，自然升温至室温，搅拌反应15小时。TLC监测反应，反应完全后，加入水(100mL),震荡并分出有机相并再次萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，粗产物用Flash柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)提纯得到得到终产物N-(正丙氧基甲基甲酰基)-4-氯-α,α,α-三氟甲苯胺(5.5g),收率91.5％。LCMS(ESI+)：m/z＝295[M+H]+,297[M+2H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3),E/Z isomer(5:1),δ7.63(s,1H),δ7.58(s,0.2H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,0.2H),6.92(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,0.2H),5.35(br,0.4H),4.96(br,2H),4.22(s,2H),3.89(s,0.4H),3.54(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,0.4H),1.69(dt,J＝14.1,7.1Hz,2H),1.60(m,0.4H)，0.99(t,J＝7.4Hz,3H)，0.91-0.95(m,0.6H).
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普遍技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应当视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种氟菌唑代谢物FM-6-1(I)的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(一)将化合物(II)与化合物(III)在碱的存在下，在非质子性溶剂中，通过酰胺化反应或者酸胺缩合反应得到化合物(VI)；
(二)将步骤(一)得到的化合物(VI)在
a.非质子性高沸点溶剂中，或者
b.不使用溶剂，
用氯化试剂氯代得到化合物(V)；
(三)将步骤(二)得到的化合物(V)在非质子性溶剂中，用氨化试剂通过氨化反应得到化合物(I)；
反应路线：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(一)中，当R1＝Cl时，所使用的溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，所选碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺；反应温度为0-30℃，反应时间为5-12小时。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(一)中，当R1＝OH时，所使用的溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，酸胺缩合反应的缩合剂为EDCI/HOBT、HATU或PyBop；反应温度为15-30℃，反应时间为12-18小时。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(一)中，化合物(II)与化合物(III)的摩尔比为：1:1.2-1:1.5，化合物(II)与碱的摩尔比为1:1.5-1:2.5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(二)中，所述非质子性高沸点溶剂包括甲苯、二甲苯或N-甲基吡咯烷酮；反应温度为80℃-110℃，反应时间为3-5小时。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(二)中，所述氯化试剂包括三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷或其任意的混合物，优选三氯氧磷与五氯化磷的混合物。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(二)中，化合物(VI)与氯化试剂的摩尔比为：1:1.2-1:1.5。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(三)中，所述非质子性溶剂包括二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或1,4-二氧六环，优选为甲苯；反应温度为15-30℃，反应时间为12-18小时。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(三)中，所述氨化试剂包括氨的四氢呋喃溶液、氨的1,4-二氧六环溶液、或氨气，优选氨气。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110105289A (zh) * 2019-04-11 2019-08-09 江苏禾本生化有限公司 一种氟菌唑原药及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1323784A (zh) * 2000-03-28 2001-11-28 住友化学工业株式会社 脒化合物及其作为杀虫剂的用途
US20110057559A1 (en) * 2007-12-28 2011-03-10 Universal Display Corporation Phosphorescent emitters and host materials with improved stability
US20150051225A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as n-type calcium channel blockers
CN105658644A (zh) * 2013-08-16 2016-06-08 詹森药业有限公司 取代咪唑用作n型钙通道阻滞剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1323784A (zh) * 2000-03-28 2001-11-28 住友化学工业株式会社 脒化合物及其作为杀虫剂的用途
US20110057559A1 (en) * 2007-12-28 2011-03-10 Universal Display Corporation Phosphorescent emitters and host materials with improved stability
US20150051225A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as n-type calcium channel blockers
CN105658644A (zh) * 2013-08-16 2016-06-08 詹森药业有限公司 取代咪唑用作n型钙通道阻滞剂

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
USCHI HUCHEL等: "N-Aryl-O-glycosyl Haloacetimidates as Glycosyl Donors", 《JOURNAL OF CARBOHYDRATE CHEMISTRY》 *
Y. MIYAKE等: "Fate of Pesticide Metabolites on Malt During Brewing", 《J. AM. SOC. BREW. CHEM.》 *
吕恩雄: "新型杀菌剂Triflumizole的应用与合成 ", 《天津化工》 *
段建发等: "气相色谱-质谱法测定番茄中氟菌唑残留 ", 《检验检疫学刊》 *
谭成侠等: "杀菌剂氟菌唑的合成及表征 ", 《农药》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110105289A (zh) * 2019-04-11 2019-08-09 江苏禾本生化有限公司 一种氟菌唑原药及其制备方法
CN110105289B (zh) * 2019-04-11 2022-04-26 江苏禾本生化有限公司 一种氟菌唑原药及其制备方法

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