CN105367478B - 扎鲁司特的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属精细化工产品的生产领域，特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特的制备工艺，其于惰性溶剂中，将4‑(1‑甲基‑5‑环戊酰基氨基吲哚‑3‑基甲基)‑3‑甲氧基苯甲酸与2‑甲基苯磺酰胺在氯代1，3‑二甲基‑2‑氯咪唑啉及有机碱作用下，于室温下反应，即得目的产物扎鲁司特；所述4‑(1‑甲基‑5‑环戊酰基氨基吲哚‑3‑基甲基)‑3‑甲氧基苯甲酸、2‑甲基苯磺酰胺和氯代1，3‑二甲基‑2‑氯咪唑啉的摩尔比为：1：1～2：1～3。本发明纯度高，质量好，操作简便，可满足规模化生产及医药生产的要求。

Description

扎鲁司特的制备工艺
技术领域
本发明属精细化工产品的生产领域，特别涉及一种哮喘药物扎鲁司特的制备工艺。
背景技术
扎鲁司特(Zafirlukast，1)，化学名为[3-[2-甲氧基-4-[(2-甲苯基)磺酰胺基羰基]苄基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯，是一种白三烯受体拮抗剂，竞争性抑制白三烯活性，适用于哮喘的预防和长期治疗。
扎鲁司特的结构式：
作为已有制备扎鲁司特的方法，在美国专利(Brown FJ,Bemstein PR,Yee YK,etal.Heterocyclic amide derivatives:US,4859692.1989-08-22.)中介绍了以4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸与2-甲基苯磺酰胺，以1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺(EDC)作为缩合剂制备扎鲁司特的方法，该制备过程尽管反应收率高(98％)，但由于所用缩合剂(EDC)价格昂贵，致使原材料成本高，难以在规模化生产中应用。反应原理如下：
作为上述制备扎鲁司特的方法的改进，在文献(李伟，宁奇，扎鲁司特的合成。中国医药工业杂志，2004,35:451-452；Manne SR,Muppa KK,Keesari S,et al.An improvedprocess for the preparation of zafirlukast:IN,2002MA00992.2007-08-03；Goverdhan G,Reddy AR,Sampath A,et al.An improved and scalable process forzafirlukast:An asthma drug.Org.Process Res.Dev.,2009,13:67-72；Goverdhan G,Reddy AR,Srinivas K,et al.Identification,characterization and synthesis ofimpurities of zafirlukast.J.Pharm.Biomed Anal.,2009,49:895-900)中介绍了以二环己基碳二亚胺(DCC)作为缩合剂代替价格昂贵的1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亚胺(EDC)，制备扎鲁司特的方法。
虽然该过程收率良好(68～92％)，但最近的分析结果表明(Goverdhan G,ReddyAR,Himabindu V,Reddy GM,Synthesis and characterization of critical processrelated impurities of an asthma drug-Zafi rlukast,J.Saudi Chem.Soc.,2014,18:129-138)，二环己基碳二亚胺(DCC)在反应过程中的直接参与反应，将导致杂质的产生。反应原理如下：
实验表明：如果将4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸与DCC单独反应，可以得到高含量的环己胺缩合产物(收率50～60％)。杂质的产生过程如下：
尽管在已有制备扎鲁司特的方法中，上述现有技术中公开了多种方法，但是，这些合成方法存在显著的或潜在的缺点：原材料价格昂贵、反应产生杂质多，特别是易生成与扎鲁司特结构极其相近的环己胺缩合物，致使在最终产品中难以去除，提纯困难。因此，在本领域中仍然存在这样的需求：一种高效、操作简便、产品纯度高，质量好的适于规模化生产的扎鲁司特的合成方法。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种纯度高，质量好，操作简便的扎鲁司特制备工艺，以满足规模化生产及医药生产的要求。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
扎鲁司特的制备工艺，系采用氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉作为缩合剂，于惰性溶剂中，将4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸与2-甲基苯磺酰胺在氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉及有机碱作用下，于室温下反应，即得目的产物扎鲁司特。
作为一种优选方案，本发明所述4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸、2-甲基苯磺酰胺和氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉的摩尔比为：1：1～2：1～3。优选为1：1～1.5：1～2。
进一步地，本发明所述有机碱为三乙胺、吡啶、4-N,N-二甲基吡啶、三乙烯二胺中的一种或两种以上的混合物；优选为三乙胺、4-N,N-二甲基吡啶。
进一步地，本发明所述有机碱与4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸的摩尔比为：1：1～3；优选为1：1～2。
进一步地，本发明所述惰性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合物；优选为1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯。
本发明涉及到的缩合剂氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉可以按如下化学反应原理，以1，3-二甲基咪唑啉酮为原料，固体光气作为氯化试剂来制得(该制备方法本发明人已获得发明专利：CN 100427470C)：
本发明扎鲁司特的制备工艺中，采用氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉作为反应的缩合剂，使反应的选择性好，收率高，操作简便，安全可靠，适合规模化生产。
本发明扎鲁司特的新工艺，缩合剂氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉原料易得，价格低廉，避免了已有制备方法中以二环己基碳二亚胺(DCC)作为缩合剂，导致的环己胺缩合物杂质的产生。产品易于提纯，从而满足医药领域的要求。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。本发明的保护范围不仅局限于下列内容的表述。
具体实施方式
参考例
氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉的制备
于1000ml三口反应瓶中，加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(34.2克，0.3摩尔)，四氯化碳(400毫升)，搅拌下缓慢滴加固体光气的四氯化碳溶液(含固体光气30克，0.1摩尔，四氯化碳100毫升)，反应混合液保持低于5℃,剧烈搅拌0.5小时，室温反应1小时后，升温至50℃，保持4小时。待反应产物冷却至室温，过滤、少量四氯化碳洗涤，得到纯白色的结晶性产物氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉49克，收率96.6％，熔点：85～86℃。
本发明制备扎鲁司特所需主要原料：4-[5-(环戊氧羰基)氨基-1-甲基吲哚-3-基甲基]-3-甲氧基苯甲酸，参考文献方法(李伟，宁奇，扎鲁司特的合成.中国医药工业杂志,2004,35(8):451-452；Goverdhan G,Reddy AR,Sampath A,et al.An improved andscalable process for zafirlukast:an asthma drug.Org.Process Res.Dev.,2009,13(1):67-72)，通过1-甲基-5-硝基吲哚的烷基化、还原、酰胺化等过程制得。原理如下：
实施例1
将4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(42.2克，0.1摩尔)与2-甲基苯磺酰胺(17.1克，0.1摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(11.4克，0.1摩尔)，溶于二氯甲烷(200毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(10.1克，0.1摩尔)，于室温反应10小时。加入水(100毫升)，用5％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，乙腈重结晶，得到白色结晶性产品50.2克(液相色谱测定纯度为99.68％，),收率87.2％；熔点:mp 141～142℃。
高效液相色谱采用LC-10AT，流动相：磷酸盐缓冲液(0.02mol/L磷酸钠溶液及0.02mol/L磷酸溶液，按1:1混合)-乙腈(30:70)。用磷酸调pH＝3。
产品的质谱、红外吸收光谱与核磁共振吸收光谱与文献(吴孝国,毛亚琴，扎鲁司特的合成工艺改进，中国现代应用药学杂志，2009,26(1):36-38；Goverdhan G,Reddy AR,Sampath A,et al.An improved and scalable process for zafirlukast:An asthmadrug.Org.Process Res.Dev.,2009,13(1):67-72)报道一致。
实施例2
将4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(42.2克，0.1摩尔)与2-甲基苯磺酰胺(17.1克，0.1摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(13.7克，0.12摩尔)，溶于1,2-二氯乙烷(200毫升)中，搅拌下滴入三乙胺(15.2克，0.15摩尔)，于室温反应12小时。加入水(100毫升)，用5％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品51.8克(液相色谱测定纯度为99.51％，),收率90.1％；熔点:mp 141～142℃。
产品的质谱、红外吸收光谱与核磁共振吸收光谱与文献报道一致。
实施例3
将4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(42.2克，0.1摩尔)与2-甲基苯磺酰胺(25.6克，0.15摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(11.4克，0.1摩尔)，溶于1,2-二氯乙烷(200毫升)中，搅拌下滴入吡啶(7.9克，0.1摩尔)，于室温反应12小时。加入水(100毫升)，用5％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品51.4克(液相色谱测定纯度为99.72％，),收率89.3％；熔点:mp 141～142℃。
产品的质谱、红外吸收光谱与核磁共振吸收光谱与文献报道一致。
实施例4
将4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(42.2克，0.1摩尔)与2-甲基苯磺酰胺(20.5克，0.12摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(13.7克，0.12摩尔)，溶于乙酸乙酯(350毫升)中，搅拌下加入4-N,N-二甲氨基吡啶(18.3克，0.15摩尔)，于室温反应15小时。加入水(100毫升)，用5％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品50.4克(液相色谱测定纯度为99.45％，),收率87.5％；熔点:mp 141～142℃。
产品的质谱、红外吸收光谱与核磁共振吸收光谱与文献报道一致。
实施例5
将4-(1-甲基-5-环戊酰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(42.2克，0.1摩尔)与2-甲基苯磺酰胺(20.5克，0.12摩尔)，氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉(17.1克，0.15摩尔)，溶于1,2-二氯乙烷(250毫升)中，搅拌下加入三乙烯二胺(16.8克，0.15摩尔)，于室温反应12小时。加入水(100毫升)，用5％氢氧化钠调节pH＝9～10，水洗涤至中性，干燥。浓缩得到浅黄色固体产物，无水乙醇重结晶，得到白色结晶性产品49.2克(液相色谱测定纯度为99.58％，),收率85.5％；熔点:mp 141～142℃。
产品的质谱、红外吸收光谱与核磁共振吸收光谱与文献报道一致。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.扎鲁司特的制备工艺，其特征在于，将42.2克，0.1 摩尔的4-(1-甲基-5-环戊氧羰基氨基吲哚-3-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸与17.1克，0.1摩尔的2-甲基苯磺酰胺及11.4克的氯代1，3-二甲基-2-氯咪唑啉溶于200毫升二氯甲烷中，搅拌下滴入10.1克，0.1 摩尔的三乙胺，于室温反应10小时；加入100毫升水；用5%氢氧化钠调节pH=9～10，水洗涤至中性，干燥；浓缩得到浅黄色固体产物，乙腈重结晶，得到白色结晶性产品50.2克；液相色谱测定纯度为99.68%，收率87.2%；熔点:mp141～142℃；高效液相色谱采用LC-10AT，流动相：30:70磷酸盐缓冲液与乙腈；磷酸盐缓冲液为按1:1混合的0.02mol/L磷酸钠溶液及0.02 mol/L磷酸溶液，用磷酸调pH = 3。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN110183371B (zh) * 2019-04-11 2022-06-14 南京医科大学 一种扎鲁司特中间体的制备工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1927842A (zh) * 2006-06-15 2007-03-14 渤海大学 氯代1,3－二甲基－2－氯咪唑啉的合成工艺
CN101033225A (zh) * 2007-04-02 2007-09-12 北京成宇化工有限公司 托烷司琼的制备工艺
CN101717359A (zh) * 2009-07-15 2010-06-02 北京成宇药业有限公司 吲达帕胺的合成方法
CN103396353A (zh) * 2013-08-23 2013-11-20 海南通用三洋药业有限公司 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1927842A (zh) * 2006-06-15 2007-03-14 渤海大学 氯代1,3－二甲基－2－氯咪唑啉的合成工艺
CN101033225A (zh) * 2007-04-02 2007-09-12 北京成宇化工有限公司 托烷司琼的制备工艺
CN101717359A (zh) * 2009-07-15 2010-06-02 北京成宇药业有限公司 吲达帕胺的合成方法
CN103396353A (zh) * 2013-08-23 2013-11-20 海南通用三洋药业有限公司 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-Chloro-1,3-dimethylimidazolinium Chloride. 1. A Powerful Dehydrating Equivalent to DCC;Toshio Isobe, Tsutomu Ishikawa;《The Journal of Organic Chemistry》;19990824;第6984-6988页
Synthesis and characterization of new analogs of zafirlukast;Gilla Goverdhan et al.;《Organic Communications》;20120330;第5卷(第1期);第27-41页

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