CN101657419A - 吡咯基庚酸衍生物的新晶型 - Google Patents

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CN101657419A CN200880006877A CN200880006877A CN101657419A CN 101657419 A CN101657419 A CN 101657419A CN 200880006877 A CN200880006877 A CN 200880006877A CN 200880006877 A CN200880006877 A CN 200880006877A CN 101657419 A CN101657419 A CN 101657419A
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Abstract

本发明提供[R－(R*，R*)]－2－(4－氟苯基)－β，δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸半钙盐的新晶型D1和D2及它们的水合物。所述晶型D1和D2分别具有如图1和图3中描述的X－射线粉末衍射峰。此外，本发明提供用于制备所述晶型的方法以及包含所述晶型的药物组合物。所述晶型可以按商业规模制备并显示极好的稳定性。

Description

吡咯基庚酸衍生物的新晶型
技术领域
本发明涉及作为吡咯庚酸衍生物的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐的新晶型、其水合物、用于制备所述晶型的方法、以及包含所述晶型的药物组合物。
背景技术
已合成许多吡咯庚酸衍生物。在这些中，[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸是一种作用机理已被详细阐明的他汀类药物，其作为可用于降低血栓形成风险因子的低密度脂蛋白(LDL)浓度的最具疗效的药物而闻名。目前可商购的该吡咯庚酸衍生物是半钙盐三水合物的形式。该吡咯庚酸半钙盐由式1表示：
Figure G2008800068774D00011
美国专利4,681,893首次公开了[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸。美国专利5,273,995教导了式1的化合物通过从盐水溶液(采用CaCl2置换钠盐得到)中结晶并进一步从乙酸乙酯和己烷5∶3的混合物中重结晶纯化制得。
在文献例如美国专利5,003,080、5,097,045、5,103,024、5,124,482、5,149,837、5,155,251、5,216,174、5,245,047、5,248,793、5,280,126、5,397,792、5,342,952、5,298,627、5,446,054、5,470.981、5,489,690、5,489,691、5,510,448、5,998,633和6,087,511中有制备式1的化合物的无定型的多种方法和关键中间体。然而，所述无定型具有不适合大规模生产的过滤和干燥特征，并且必须防热、避光、避氧和防潮。
另一方面，多晶型物虽然具有相同分子式，但由于它们具有不同的物理性质因此被认为是不同的固体。式1的化合物的晶型是美国专利5,969,156和6,121,461的主题。此外，PCT国际公布WO 01/36384公开了式1的化合物的多晶形式。在本领域中存在对与已知晶型相比更稳定且更易于处理的式1的化合物的晶型的需求。
发明内容
技术问题
因此，本发明人意在开发高纯度、便于制备且非常稳定的式1的化合物的新晶型。
技术方案
本发明提供式1的化合物的新晶型D1和D2及它们的水合物。
下文将更详细地描述本发明的新晶型。
通过X-射线粉末衍射和固态13C核磁共振(NMR)技术测定后发现，本发明的式1的化合物的晶型D1和D2与式1的化合物的其他已知晶型不同。
在M18HF-SRA衍射仪(Mac Science)上用CuKα辐射测量X-射线粉末衍射图，在AVANCE-500波谱仪(Bruker)上记录13C NMR谱。
图1是晶型D1的X-射线粉末衍射图，表1列出了X-射线粉末衍射图中相对强度＞10％的2θ角、d-间距和相对强度。
[表1]
Figure G2008800068774D00021
Figure G2008800068774D00031
除了表1中列举的X-射线粉末衍射峰之外，所述晶型D1在2θ＝6.8、10.8、14.8、16.2、21.8、25.1、26.1、27.2、27.8、28.5和30.4°可具有弱强度的其他X-射线粉末衍射峰。
弱强度的峰被定义为具有＜10％的相对强度。关于X-射线粉末衍射图理论的知识可以在许多文献中找到，例如，所属技术领域中著名的“X-raydiffraction procedures，H.P.Klug and L.E.Alexander，J.Wiley，纽约(1974)”。
图2是所述晶型D1的13C NMR谱，表2列出了该NMR谱中所述晶型D1的碳原子的化学位移。
[表2]
  碳原子归属   化学位移(ppm)
  C12或C25   179.6
  C12或C25   169.1
  C16   162.5
  芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32   140.0，138.0.133.8，131.9，129.6，126.0，119.2，114.7
  C8，C10   73.6，71.2，69.9
  亚甲基碳C6，C7，C9，C11   48.0，45.54，43.2
  C33   29.0，28.6
  C34   24.2，22.2
*表1中指示的碳原子的归属数目与式2中描述的号一致。
Figure G2008800068774D00041
图3是所述晶型D2的X-射线粉末衍射图，表3列出了X-射线粉末衍射图中相对强度＞10％的2θ角、d-间距和相对强度。
[表3]
  2θ(°)   d   相对强度(＞10％)
  5.56   15.8806   26.1
  8.54   10.3456   100
  10.96   8.0659   10.3
  11.38   7.7694   36.0
  14.32   6.1801   11.0
  14.90   5.9408   11.5
  18.18   4.8757   37.8
  18.66   4.7513   29.3
  19.04   4.6573   18.0
  19.74   4.4938   20.0
  22.38   3.9693   10.8
  22.96   3.8703   14.9
除了表3中列举的X-射线粉末衍射峰之外，所述晶型D2在2θ＝9.0和11.8°(w)处可具有弱强度的其他X-射线粉末衍射峰。
图4是所述晶型D2的13C NMR谱，表4列出了NMR谱中所述晶型D2的碳原子的化学位移。
[表4]
  碳原子归属   化学位移(ppm)
  C12或C25   183.3
  C12或C25   170.3
  C16   164.0(宽)
  芳族碳C2-C5，C13-C18，C19-C24，C27-C32   138.1(宽)，136.0，131.7，125.7，121.8，120.2
  C8，C10   73.0(宽)
  亚甲基碳C6，C7，C9，C11   44.3(宽)
  C33   29.1
  C34   24.6
*表3中标明的碳原子归属编号与式2中画出的编号一致。
本发明还提供所述晶型D1和D2的水合物。所述晶型D1和D2的水合物可以分别包含0.5-2.5％和3.5-5.5％的水。含水量可能根据多种因素(比如储存过程中的温度和相对湿度)而有所变化。
式1的化合物的晶型与目前可商购的美国专利5,969,156中描述的晶型I相比，具有以下优点。
通过使式1的化合物的天然形式(参见美国专利5,273,995的实施例10)与甲醇/水的混合物在40℃反应来制备所述晶型I。然而，在与甲醇/水混合物的反应过程中，当反应温度降低至室温时，制得晶型II(参见美国专利5,969,156)。也就是说，反应温度是决定式1的化合物的晶型的因素。因此，要非常小心地控制反应温度以获得期望的纯的晶型。相反，本发明的晶型D1或D2可以在宽的温度范围内(包括室温)以纯的形式制备，因此，没有必要小心控制反应温度。例如：式1的化合物的晶型I在40℃的升高的温度下制备，而式1的化合物的所述晶型D2可以在室温制备。因此，式1的化合物的所述晶型D2便于制备并且在安全性和成本方面具有优势。
“式1的化合物的天然形式”按照美国专利5,273,995中实施例10所描述的步骤制备的，其指式1的化合物的无定型和晶型共存的状态。
所述晶型D1的另一优点是较高的熔点。具体地说，所述可商购的晶型I熔点为约176-178℃，而所述晶型D1的熔点为232℃。这种高熔点使得所述晶型D1可以经受其他的高温处理。
所述晶型D1以一水合物的形式存在，其含水量低于三水合物形式的晶型I。也就是说，每单位重量所述晶型D1中存在的分子数大于三水合物形式的晶型I中存在的分子数，这使得所述晶型D1比所述晶型I具有更好的效能。
本发明还提供用于制备式1的化合物的新晶型D1和D2的方法。
具体地说，式1的化合物的所述晶型D1可以如下制备：将式1的化合物的天然形式(参见美国专利5,273,995实施例10)溶解在醇/四氢呋喃混合物中并向该溶液中加入作为抗溶剂的水以结晶出所述晶型D1。优选在0-60℃，特别是30-50℃下长时间(特别为10-72小时)搅拌该悬浮液。如果需要，可以在结晶过程中加入所述晶型D1进行种晶。所述醇、所述四氢呋喃和所述水的体积比优选为1∶1∶8。
式1的化合物的所述晶型D2可以通过如下制备：将式1的化合物的天然形式溶解在醇/二氯甲烷混合物中并往该溶液中加入作为抗溶剂的水以结晶出所述晶型D2。优选在0-40℃，特别是20-30℃下长时间(特别为4-48小时)搅拌该悬浮液。如果需要，可以在结晶过程中加入所述晶型D2进行种晶。所述醇、所述二氯甲烷和所述水的体积比优选为10∶3∶30。
在所述方法中使用的醇优选为C1-C6低级醇。最优选甲醇。
本发明还提供用于降低低密度脂蛋白(LDL)水平的包含所述晶型D1或D2或其水合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的组合物还可包含一种或多种药学可接受的载体。本发明的组合物还可包含至少一种药学可接受的辅剂或添加剂，所述辅剂或添加剂选自赋形剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包胶剂、溶胀剂、润滑剂、增溶剂等。
本发明还提供所述组合物用于降低低密度脂蛋白(LDL)水平的用途以及使用所述组合物降低低密度脂蛋白(LDL)的方法。具体地说，本发明的方法包括向有此需要的个体给药所述组合物。
所述低密度脂蛋白(LDL)可以是存在于血流中的低密度脂蛋白。
本发明的组合物用作酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂，并可以用作用于治疗和/或预防例如骨质疏松症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症或阿尔茨海默病的药物组合物。
本发明还提供所述组合物用于抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的用途。且本发明还提供所述组合物用于治疗和/或预防例如骨质疏松症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症或阿尔茨海默病的疾病的用途。
本发明还提供抑制酶3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的方法，其包括向有此需要的个体给药所述组合物。具体地，本发明还提供用于治疗和/或预防例如骨质疏松症、高脂蛋白血症、高胆固醇血症或阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的个体给药所述组合物。
本发明的组合物可以通过本领域已知的方法配制成各种剂型，例如用于口服的散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和气雾剂，外用制剂，栓剂以及无菌注射溶液剂。优选地，本发明的组合物的各种制剂可以依据所要治疗的疾病类型或药物制剂领域中已知的成分按照常规方法制备(参见Remington′s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton PA)。本发明的药物组合物可以通过各种途径向小鼠、大鼠、家畜及其他哺乳动物(包括人类)给药。可以预料任何给药模式。本发明的组合物可以通过口服给药、直肠给药或通过注射给药，例如静脉内注射、肌内注射、皮下注射、子宫内注射、鞘内注射或脑室内注射。
用于降低低密度脂蛋白(LDL)或治疗和/或预防例如高脂蛋白血症、高胆固醇血症、骨质疏松症或阿尔茨海默病的本发明组合物的日剂量范围，通常可以包含0.5-100mg并优选2.5-80mg的所述晶型D1或D2、其水合物或它们的混合物。所述日剂量可以依据疾病的类型和严重性、个体的年龄、性别以及其他相关因素而变化，但通常与式1的化合物的已知的日剂量相同。
有益效果
本发明的晶型比式1的化合物的无定型更纯、更便于制备并且更稳定。
附图简述
图1是本发明的式1的化合物的所述晶型D1的X-射线粉末衍射图。
图2是本发明的式1的化合物的所述晶型D1的13C NMR谱图。
图3是本发明的式1的化合物的所述晶型D2的X-射线粉末衍射图。
图4是本发明的式1的化合物的所述晶型D2的13C NMR谱图。
发明方式
提供以下实施例和试验例以更详细地说明本发明。然而，给出这些实施例是为了说明，而非限制本发明。
实施例
实施例1([R-(R ＊ ，R ＊ )]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基 -4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐的晶型D1的制备)
将1克美国专利5,273,995的实施例10中制备的式1的化合物的天然形式悬浮在甲醇(5ml)、四氢呋喃(5ml)和水(40ml)的混合物中。将该悬浮液在30-50℃反应至少10小时并过滤以获得晶体。在真空下于40-60℃干燥该晶体10-24小时以得到标题的晶型D1一水合物(产率80％)。
在M18HF-SRA衍射仪(Mac Science)上用CuKα辐射测定产品的X-射线粉末衍射图：见图1和表1。
13C NMR(AVANCE-500波谱仪(Bruker))：见图2和表2。
1H NMR(Varian 400MHz，DMSO-d6)：δ9.7(s，1H)，6.8-7.5(m，14H)，4.2(m，1H)，3.9(m，1H)，3.7(t，.J＝6.8Hz，2H)，3.4(m，1H)，3.3(s，3H)，2.5(d，J＝8.0Hz，2H)，1.8(m，2H)，1.4(d，J＝6.8Hz，6H)，1.5(m，1H)
Karl fisher(Metrohm 831KF库仑计)：1.5％(1mol水)
TGA(sinco TGA N-1000)：1.6％(1mol水)
实施例2([R-(R ＊ ，R ＊ )]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基 -4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐的晶型D2的制备)
将1克美国专利5,273,995的实施例10中制备的式1的化合物的天然形式悬浮在甲醇(10ml)、二氯甲烷(3ml)和水(30ml)的混合物中。将该悬浮液在20-30℃下反应至少2小时并过滤以获得晶体。在真空下于40-60℃干燥该晶体10-24小时得到标题的晶型D2三水合物(产率85％)。
在M18HF-SRA衍射仪(Mac Science)上用CuKα辐射测定产物的X-射线粉末衍射图：见图3和表3。
13C NMR(AVANCE-500波谱仪(Bruker))：见图4和表4。
1H NMR(Varian 400MHz，DMSO-d6)：δ9.7(s，1H)，6.8-7.5(m，14H)，4.2(m，1H)，3.9(m，1H)，3.7(t，J＝6.8Hz，2H)，3.4(m，1H)，3.3(s，3H)，2.5(d，J＝8.0Hz.2H)，1.8(m，2H)，1.4(d，J＝6.8Hz，6H)，1.5(m，1H)
Karl fisher(Metrohm 831KF库仑计)：4.6％(3mol水)
TGA(sinco TGA N-1000)：4.9％(3mol水)
试验例1(熔点的测定)
使用Mettler Toledo FP90测量实施例1和2中制备的化合物的熔点，结果如表5所示。
[表5]
  样品   熔点(℃)
  实施例1   231.9
  实施例2   191.7
晶型D1和D2的高熔点使得这些晶型能够经受其他的高温处理。
试验例2(稳定性鉴定-含量测定)
精确称量80mg实施例2中制备的化合物的新晶型和80mg通过实施例2中描述的方法制备的具有99.9％的纯度的标准品，置于100ml容量瓶中并溶解在二甲基甲酰胺中。分别将溶液的体积调节至容量瓶的标线以制备测试溶液和标准溶液。在下述条件下，通过柱色谱法分析每种溶液：
-柱：Zorbax Rx C8(4.6mmx250mm，5μm)或其当量。
-流动相(0.05M乙酸铵缓冲液(pH＝5.0)/乙腈/四氢呋喃)
流动相A：
0.05M乙酸铵缓冲液(pH＝5.0)/乙腈/四氢呋喃(67/21/12)
流动相B：
0.05M乙酸铵缓冲液(pH＝5.0)/乙腈/四氢呋喃(54/34/12)
-检测器：紫外吸光分光计(波长：244nm)
-流速：1.0mL/min。
-柱温：35±2℃
-储存：在HDPE瓶中
通过每个峰下的面积定量实施例2中制备的化合物的含量。在室温、于冰箱中、在加速存储条件(accelerated storage conditions)和极端存储条件下通过表6中指示的周期来评价化合物的含量变化，结果示于表6中。
[表6]
Figure G2008800068774D00101
从表6的结果可以看出，在室温和冰箱中存储6个月后，原料的含量保持，即使在加速和极端存储条件下原料含量的变化也稳定在98-100.2％内。总之，本发明的晶型显示极好的稳定性。
工业实用性
本发明的晶型比式1的化合物的无定型更纯、更便于制备并且更稳定。

Claims (15)

1、式1的化合物的晶型(D1)或其水合物：
Figure A2008800068770002C1
所述晶型(D1)在2θ＝5.4、7.4、7.7、8.1、8.6、8.9、10.2、12.5、13.8、17.1、17.8、18.2、18.5、19.4、19.9、20.8、22.4、23.2、24.2和25.6°处具有X-射线粉末衍射峰。
2、权利要求1的晶型D1或其水合物，其中所述晶型D1在2θ＝6.8、10.8、14.8、16.2、21.8、25.1、26.1、27.2、27.8、28.5和30.4°处具有弱强度的其他X-射线粉末衍射峰。
3、权利要求1的晶型D1或其水合物，其中所述晶型D1在约179.6、169.1、162.5、140.0、138.0、133.8、131.9、129.6、126.0、119.2、114.7、73.6、71.2、69.9、48.0、45.5、43.2、29.0、28.6、24.2和22.2ppm处显示固态13C NMR信号。
4、式1的化合物的晶型(D2)或其水合物，所述晶型(D2)在2θ＝5.6、8.5、10.9、11.4、14.3、14.9、18.2、18.7、19.0、19.7、22.4和22.9°处具有X-射线粉末衍射峰。
5、权利要求4的晶型D2或其水合物，其中所述晶型D2在9.0和11.8°(w)处具有弱强度的其他X-射线粉末衍射峰。
6、权利要求4的晶型D2或其水合物，其中所述晶型D2在约183.3、170.3、164.0(宽)、138.1(宽)、136.0、131.7、125.7、121.8、120.2、73.0(宽)、44.3(宽)、29.1和24.6ppm处显示固态13C NMR信号。
7、用于制备权利要求1的新晶型D1的方法，其包括将式1的化合物的天然形式悬浮在醇/四氢呋喃/水的混合物中并在0-60℃的温度搅拌该悬浮液。
8、权利要求7的方法，其中所述醇、所述四氢呋喃和所述水以1∶1∶8的体积比混合。
9、用于制备权利要求4的新晶型D2的方法，其包括将式1的化合物的天然形式悬浮在醇/二氯甲烷/水的混合物中并在0-40℃的温度搅拌该悬浮液。
10、权利要求9的方法，其中所述醇、所述二氯甲烷和所述水以10∶3∶30的体积比混合。
11、权利要求7-10中任一项的方法，其中所述醇是C1-C6低级醇。
12、权利要求11的方法，其中所述醇是甲醇。
13、用于降低低密度脂蛋白(LDL)水平的药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的晶型D1或D2或其水合物作为活性成分。
14、权利要求13的组合物用于降低低密度脂蛋白(LDL)水平的用途。
15、用于降低低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，其包括向有此需要的个体给药权利要求13的组合物。
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