EA005317B1

EA005317B1 - Кристаллические формы [r-(r,r)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1h-пиррол-1-гептановой кислоты кальциевой соли (2:1) (аторвастатин)

Info

Publication number: EA005317B1
Application number: EA200301243A
Authority: EA
Inventors: Стивен Роберт Берн; Дейвид Эндрю Коутс; Карен Сью Гасхёрст; Генри Грант второй Моррисон; Ири Парк; Петинка Иванова Влахова; Женг Джейн Ли; Джозеф Фрэнсис Крзизэниэк
Original assignee: УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-05-21
Publication date: 2004-12-30
Also published as: PL367943A1; US20080287521A1; CZ20033478A3; MY122907A; EE200300597A; UA74075C2; CN1524073A; EA200301243A1; ECSP034928A; TWI319396B; EP1423364A1; DOP2002000413A; NZ529557A; CN101215253A; GEP20053546B; HRP20031039A2; US6605729B1; TNSN03147A1; SV2003001144A; JP2007182460A

Abstract

Описаны новые кристаллические формы [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты гемикальциевой соли аторвастатина, обозначенные как Форма V, Форма VI, Форма VII, Форма VIII, Форма IX, Форма X, Форма XI, Форма XII, Форма XIII, Форма XIV, Форма XV, Форма XVI, Форма XVII, Форма XVIII и Форма XIX, охарактеризованные с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии, ЯМР твердого тела и/или спектроскопии комбинационного рассеяния, а также способы их получения и их фармацевтические композиции, которые полезны в качестве средств для лечения гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, остеопороза и болезни Альцгеймера.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам аторвастатина, известного под химическим названием [К(К*,К*)]-2-(4-фторфенил)-в,0-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]1Н-пиррол-1-гептановой кислоты гемикальциевой соли, полезным в качестве фармацевтических агентов, к способам их производства и выделения, к фармацевтическим композициям, которые включают в себя эти соединения и фармацевтически приемлемый носитель, равно как и к способам применения таких композиций для лечения субъектов, включая людей, страдающих от гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, остеопороза и болезни Альцгеймера.

СВЕДЕНИЯ О ПРЕДШЕСТВУЮЩЕМ УРОВНЕ ТЕХНИКИ

Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (НМС-СоА) в мевалонат представляет собой раннюю и лимитирующую стадию пути биосинтеза холестерина. Эта стадия катализируется ферментом НМС-СоАредуктазой. Статины ингибируют НМС-СоАредуктазу, катализирующую это превращение. По существу, статины являются совокупными сильнодействующими понижающими содержание липидов агентами.

Аторвастатина кальциевая соль, описанная в патенте США № 5,273,995, который введен сюда посредством ссылки, в настоящее время продается как Липитор®, имеющий химическое название [К-(К*,К*)]-2-(4-фторфенил)-в,0-дигидрокси-5 -(1-метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты кальциевая соль (2:1), тригидрат и формулу

НМС-СоА-редуктазы. По существу, аторвастатина кальциевая соль является сильнодействующим понижающим содержание липидов соединением и таким образом полезна в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеринемического агента.

В патенте США под номером 4,681,893, который введен сюда посредством ссылки, описаны некоторые транс-6-[2-(3- или 4-карбоксамидозамещенные пиррол-1-ил)алкил]-4-гидроксипиран-2-оны, включая транс-(+)-5-(4фторфенил)-2-(1-метилэтил)-Ы,4-дифенил-1-[(2тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) этил]- 1Н-пиррол-3 -карбоксамид.

В патенте США под номером 5,273,995, который введен сюда посредством ссылки, описан имеющий К-форму энантиомер кислоты транс-5-(4-фторфенил)-2-(1-метилэтил)-Ы,4-дифенил-1-[(2-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Нпиран-2-ил)-этил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида с открытым кольцом, то есть [К-(К*,К*)]-2-(4фторфенил)-р,8-дигидрокси-5-(1 -метилэтил)-3 фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1гептановая кислота, которая является аторвастатином.

В патентах США под номерами 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837;

5,155,251; 5,216,174: 5,245,047; 5,248,793;

5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627;

5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489.691;

5,510,488; 5,998,633 и 6,087,511, которые введены сюда посредством ссылки, описаны различные способы и ключевые промежуточные соединения для получения аморфного аторвастатина. Аморфный аторвастатин имеет неподходящие с точки зрения фильтрования и высушивания характеристики для осуществления широкомасштабного производства и должен быть защищен от нагревания, света, кислорода и влажности.

Кристаллические формы аторвастатина кальциевой соли описаны в патентах США под номерами 5,969,156 и 6,121,461, которые введены сюда посредством ссылки.

В международной заявке на патент, опубликованной под номером XVО 01/36384, будто бы описана полиморфная форма аторвастатина кальциевой соли.

Стабильные пероральные препараты аторвастатина кальциевой соли описаны в патентах США под номерами 5,686,104 и 6,126,971.

Аторвастатин получают в виде его кальциевой соли, то есть [К-(К*,К*)]-2-(4-фторфенил)-Р,8-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол-1гептановой кислоты кальциевой соли (2:1). Желательна кальциевая соль, так как она делает возможным удобное изготовление препарата на основе аторвастатина в форме, например таблеток, капсул, лепешек, порошков и им подобного для перорального введения. Вдобавок, существует необходимость в производстве аторвастатина в чистой и кристаллической форме, чтобы сделать возможным соответствие препаратов строгим фармацевтическим требованиям и техническим условиям.

Кроме того необходимо, чтобы способ, посредством которого изготавливается аторвастатин, был приспособлен для широкомасштабного производства. Вдобавок желательно, чтобы продукт был в форме, которая способна к быстрому фильтрованию и легко высушивается. И наконец, с экономической точки зрения желательно, чтобы продукт был стабилен в течение продолжительных периодов времени при отсут ствии необходимости в специальных условиях хранения.

В настоящее время авторами удивительным образом и неожиданно обнаружены новые кристаллические формы аторвастатина. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены новые кристаллические формы аторвастатина, обозначенные как Формы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII и XIX. Новые кристаллические формы аторвастатина являются более чистым, более стабильными или имеют преимущественные с точки зрения производства свойства, чем аморфный продут.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме V аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре δΐιίιηαάζιι с СиК_а-излучением.

Относительная интен^Θ сивность (>10%)^а

4.9 (уширенный)9

6.015

7.0100

8.0 (уширенный)20

8.657

9.922

16.642

19.027

21.135 ^а Относительная интенсивность 4.9 (уширенный) 2Θ составляет 9.

В дополнение к этому на дифрактометре Ле! (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы V аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

5.0

6.1

7.5

8.4 (уширенный)

8.7 (уширенный)

9.9

16.7 19.0

21.2

Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме V аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела (ттЯМР), где химический сдвиг выражен в миллионных долях.

Отнесение к

С12илиС25

С12илиС25 С16 Ароматические углероды

С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32

С8,С10

Метиленовые углероды

С6, С7, С9, С11

С33

С34

Химический сдвиг

185.7

176.8

166.9

138.7

136.3

133.0

128.4

122.0

117.0

116.3

68.0

43.1

25.6

19.9

В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме V аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см^-1.

Спектр комбинационного рассеяния 3062

1652

1604

1528

1478

1440

1413

1397

1368

1158

1034

1001

825

245

224

130

Согласно предпочтительному воплощению первого аспекта изобретения аторвастатин в кристаллической Форме V представляет собой тригидрат.

Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VI аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре 81ιίιη;·ιάζι.ι с СиК_аизлучением.

2Θ

Относительная интенсивность (>10%)^а11

7.2

8.3 относительной интенсивностью >10%, измеренной

11.0	20
12.4	11
13.8	9
16.8	14
18.5	100
19.7 (уширенный)	22
20.9	14
25.0 (уширенный)	15

^а Относительная интенсивность 13.8 (уширенный) 2Θ составляет 9.

В дополнение к этому на дифрактометре 1пе1 (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы VI аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

7.3

8.5

11.2

12.7

14.0

17.1 (уширенный)

18.7

19.9

21.1 (уширенный)

25.2 (уширенный)

Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VI аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела, где химический сдвиг выражен в

миллионных долях.
Отнесение к	Химический сдвиг
С12илиС25	176.5
С16 или С12 или С25	168.2
С16 или С12или С25	163.1
С16 или С12илиС25	159.8
Ароматические углероды	136.8
С2-С5, С13-С18,	127.8
С19-С24, С27-С32
	122.3
	118.8
	113.7
С8, С10	88.2
С8, С10	79.3
	70.5
Метиленовые углероды	43.3
С6, С7, С9, С11	36.9
	31.9
С33, С34	25.9
С33, С34	22.5

Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с

на дифрактометре	δΐιίιηαάζιι с СиК_а-
' т.С±1МС1У1. 2Θ	Относительная интенсивность (>10%)
8.6	76
10.2	70
12.4 (уширенный)	12
12.8 (уширенный)	15
17.6	20
18.3 (уширенный)	43
19.3	100
22.2 (уширенный)	14
23.4 (уширенный)	23
23.8 (уширенный)	26
25.5 (уширенный)	16

В дополнение к этому на дифрактометре Ше1 (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы VII аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

8.7

10.2

12.4

12.9

17.6

18.4

19.4

22.2

23.5

23.9

25.6

Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела, где химический сдвиг вы-

ражен в миллионных долях. Отнесение к	Химический сдвиг
С12 или С25	186.5
С12 или С25	183.3
С12 или С25	176.8
С16	166.5 159.2
Ароматические углероды	137.6
С2-С5, С13-С18,	128.3
С19-С24, С27-С32	122.3 119.2
С8, С10	74.5
С8, С10	70.3
С8, С10	68.3
С8, С10	66.2
Метиленовые углероды	43.5
С6, С7, С9, С11	40.3
С33, С34	26.3
С33, С34	24.9
С33, С34	20.2

В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см^-1.

Спектр комбинационного рассеяния 3060 2927 1649 1603 1524 1476 1412

1397

1368 1159 1034 998 824 114

Согласно предпочтительному воплощению третьего аспекта изобретения аторвастатин в кристаллической Форме VII представляет собой полуторагидрат.

Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VIII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 20 и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре δΐιίιηαάζιι с СиК_аизлучением.

_{2 Θ} Относительная интен сивность (>10%)^а

7.561

9.229

10.016

12.110

12.86

13.84

15.113

16.7 (уширенный)64

18.6 (уширенный)100

20.3 (уширенный)79

21.224

21.930

22.419

25.833

26.520

27.4 (уширенный)38

30.520 ^а Относительная интенсивность 12.8 2Θ составляет 6 и 13.8 2Θ составляет 4.

В дополнение к этому на дифрактометре [пс1 (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы VIII аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

7.5

9.3

10.1

12.2

12.8

13.8

15.1

16.6-16.9

18.5-18.9

20.2-20.6

21.3

22.0

22.5

25.9

26.5

27.4 (уширенный)

30.6

Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VIII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела, где химический сдвиг выражен в миллионных долях.

Отнесение к	Химический сдвиг
С12 или С25	186.1
С12 или С25	179.5
С16	167.9
С16	161.0
Ароматические углероды	139.4
С2-С5, С13-С18, С19-С24,	132.9
С27-С32
С8, С10	128.7 124.7 121.8 116.6 67.0
Метиленовые углероды	43.3
С6, С7, С9, С11 С33, С34	26.7
С33, С34	24.7
С33, С34	20.9
С33, С34	20.1

В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме VIII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см^-1.

Спектр комбинационного рассеяния 3065 2923 1658 1603

1531 1510 1481

1413

997

121

Согласно предпочтительному воплощению четвертого аспекта изобретения аторвастатин в кристаллической Форме VIII представляет собой дигидрат.

Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме IX аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре δΐιίιηαάζιι с СиК_аизлучением.

Относительная интен^Θ сивность (>10%)

8.850

9.4 (уширенный)32

11.2-11.7 (уширенный)26

16.759

17.5 (уширенный)33

19.3 (уширенный)55

21.4 (уширенный)100

22.4 (уширенный)33

23.2 (уширенный)63

29.0 (уширенный)15

В дополнение к этому на дифрактометре Нгс! (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы IX аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

9.0

9.4

10.0-10.5 (уширенный)

11.8-12.0 (уширенный)

16.9

17.5 (уширенный)

19.4 (уширенный)

21.6 (уширенный)

22.6 (уширенный)

23.2 (уширенный)

29.4 (уширенный)

Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме Х аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре δΐιίιηαάζιι с СиК_а-излучением. Относительная интенсивность (>10%)

2Θ

4.7

5.2

5.8

6.9

7.9

9.2

9.5

10.3 (уширенный)	13
11.8	20
16.1	13
16.9	39
19.1	100
19.8	71
21.4	49
22.3 (уширенный)	36
23.7 (уширенный)	37
24.4	15
28.7	31

В дополнение к этому на дифрактометре ΗτοΙ (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы Х аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

4.7

5.2

5.8

6.9

7.9

9.2

9.6

10.2- 10.4

11.9

16.2

16.9

19.1

19.9

21.5

22.3- 22.6

23.7-24.0 (уширенный)

24.5

28.8

Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической Форме Х аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела, где химический сдвиг выражен в

миллионных долях.
Отнесение к	Химический сдвиг
С 12 или С25	187.0
С 12 или С25	179.5
С16	165.5
С16	159.4
Ароматические углероды	137.9
С2-С5, С13-С18,	134.8
С19-С24, С27-С32	129.4 127.9 123.2 119.9
С8, С10	71.1
Метиленовые углероды	43.7
С6, С7, С9, С11	40.9
С33	26.4 25.3
С34	20.3 18.3

В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме Х аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см^-1.

Спектр комбинационно го рассеяния 3062 2911 1650 1603 1525 1478 1411 1369 1240 1158 1034 999 824 116

Согласно предпочтительному воплощению шестого аспекта изобретения аторвастатин в кристаллической Форме Х представляет собой тригидрат.

Согласно седьмому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XI аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре δΐιίιηαάζιι с СиК_аизлучением.

2Θ

10.8 (уширенный)

12.0

13.5

16.5

17.6-18.0 (уширенный)

19.7

22.3

23.2

24.4

25.8

26.5

27.3

28.7

29.5

30.9 (уширенный)

32.8 (уширенный)

33.6 (уширенный)

36.0 (уширенный)

38.5 (уширенный)

Относительная интенсивность (>10%) 58 12

100 ме XII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре δΐιίιηαάζιι с СиК_аизлучением.

_2Θ Относительная интен^Θ сивность (>10%)^а

5.411

7.724

8.025

8.642

8.925

9.936

10.4 (уширенный)24

12.518

13.9 (уширенный)9

16.210

17.870

19.4100

20.851

21.713

22.4-22.6 (уширенный)18

24.319

25.524

26.211

27.18 ^а Относительная интенсивность 13.9 (уширенный) 2Θ составляет 9 и 27.1 2Θ составляет 8.

В дополнение к этому на дифрактометре 1пе1 (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XII аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

5.4

7.7

8.1

8.6

8.9

10.0

10.5

12.6

14.0 (уширенный)

16.2

17.9

19.4

20.9

21.8

22.5-22.8 (уширенный)

24.4

25.6

26.4

27.2

В дополнение к этому настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XII

Согласно восьмому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Фор13 аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующим спектром комбинационного рассеяния с пиками, выраженными в см^-1.

Спектр комбинационного рассеяния 3064 2973 2926 1652 1603 1527 1470 1410 1367 1240 1159 1034 1002 823

Согласно девятому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XIII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре 81ιίιη;·ιάζι.ι с СиК_аОтносительная интенсивность (>10%) 100 излучением.

2Θ

8.4

8.9

15.7 (уширенный)45

16.4 (уширенный)46

17.6 (уширенный)57

18.1 (уширенный)62

19.7 (уширенный)58

20.8 (уширенный)91

23.8 (уширенный)57

Согласно десятому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XIV аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре Вгикег Ό5000 с СиКаизлучением.

2Θ

5.4

6.7

7.7

8.1

9.0

16.5 (уширенный)

17.6 (уширенный)

Относительная интен сивность (>10%) 41

100

18.0-18.7 (уширенный) 21

19.5 (уширенный) 18

Согласно одиннадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XV аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре Вгикег Ό5000 с СиК_а излучением.

2Θ

5.7

6.1

6.8

7.5

8.1

8.5

9.5

10.5 (уширенный)

19.1-19.6 (уширенный)

Относительная интенсивность (>10%) 26

Согласно двенадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XVI аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре Вгикег Ό5000 с СиК_аизлучением.

2Θ

5.2

6.4

7.5

8.7

10.5 (уширенный)

12.0 (уширенный)

12.7 (уширенный)

16.7

18.3 (уширенный)

19.5

20.1- 20.4 (уширенный)

21.2- 21.9 (уширенный)

22.9-23.3 (уширенный)

24.4-25.0 (уширенный)

Относительная интенсивность (>10%) 37

100

Вдобавок на дифрактометре 81ιίιη;·ιάζι.ι с СиК_а-излучением снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XVI аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

7.6

8.8

10.2

12.5

16.8

18.2

19.3

20.5 23.0

24.8

В дополнение к этому на дифрактометре 1пе1 (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XVI аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

5.1

6.2

7.3

8.7

10.2 (уширенный) 12.0 (уширенный) 12.7 (уширенный)

16.7

18.0 (уширенный)

19.5 (уширенный) 20.0-20.5 (уширенный) 21.5-21.6 (уширенный) 22.9-23.3 (уширенный) 24.0-25.0 (уширенный)

Согласно тринадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XVII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре Вгикег Ό5000 с СиК_аизлучением.

Относительная интен^2Θ сивность (>10%)

5.027

6.133

7.3100

7.930

8.529

9.122

10.045

12.1 (уширенный)24

14.817

16.0-16.5 (уширенный)20

17.5 (уширенный)28

19.0 (уширенный)46

19.565

20.2 (уширенный)47

21.364

21.655

22.045

Согласно четырнадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XVIII аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре Вгикег Ό5000 с СиК_а-излучением.

_2Θ Относительная интен^2Θ сивность (>10%)

8.0100

9.2 (уширенный)52

9.7 (уширенный)40

12.124

16.6 (уширенный)48

18.567

Вдобавок на дифрактометре δΐιίιηαάζιι с СиК_а-излучением снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XVIII аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

7.7

9.3

9.9

12.2

16.8

18.5

В дополнение к этому на дифрактометре Ше1 (капиллярном) снята следующая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке кристаллической Формы XVIII аторвастатина, выраженная в величинах значений 2Θ.

2Θ

7.9

9.2 (уширенный)

9.8 (уширенный)

12.2 (уширенный)

16.7 (уширенный)

18.5

Согласно пятнадцатому аспекту настоящее изобретение относится к кристаллической Форме XIX аторвастатина и его гидратов, характеризуемой следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в величинах 2Θ и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >10%, измеренной на дифрактометре Вгикег Ό5000 с СиК_аизлучением.

_2Θ Относительная интен^2Θ сивность (>10%)

5.232

6.328

7.0100

8.674

10.534

11.6 (уширенный)26

12.7 (уширенный)35

14.015

16.7 (уширенный)	30
18.9	86
20.8	94
23.6 (уширенный)	38
25.5 (уширенный)	32

Как ингибиторы НМО-СоА-редуктазы, новые кристаллические формы аторвастатина являются полезными гиполипидемическими и гипохолестеринемическими агентами, равно как и агентами при лечении остеопороза и болезни Альцгеймера.

Согласно еще одному воплощению настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для введения эффективного количества кристаллической Формы V, Формы VI, Формы VII, Формы VIII, Формы IX, Формы X, Формы XI, Формы XII, Формы XIII, Формы

XIV, Формы XV, Формы XVI, Формы XVII, Формы XVIII или Формы XIX аторвастатина в стандартной лекарственной форме в упомянутых выше способах лечения. И наконец, настоящее изобретение относится к способам производства Формы V, Формы VI, Формы VII, Формы VIII, Формы IX, Формы X, Формы XI, Формы XII, Формы XIII, Формы XIV Формы

XV, Формы XVI, Формы XVII, Формы XVIII или Формы XIX аторвастатина.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Кроме того, данное изобретение описано следующими далее нелимитирующими примерами со ссылкой на сопровождающие фиг. 1-35, детали которых кратко представлены ниже.

Фиг. 1. Дифрактограмма Формы V аторвастатина, выполненная на дифрактометре 8Ытаάζπ XЯ^-6000.

Фиг. 2. Дифрактограмма Формы VI аторвастатина, выполненная на дифрактометре 8Ытаάζи N^0-6000.

Фиг. 3. Дифрактограмма Формы VII аторвастатина, выполненная на дифрактометре 8Ытаάζи XΚ^-6000.

Фиг. 4. Дифрактограмма Формы VIII аторвастатина, выполненная на дифрактометре 8Ытаάζи XΚ^-6000.

Фиг. 5. Дифрактограмма Формы IX аторвастатина, выполненная на дифрактометре 8Ытаάζи XΚ^-6000.

Фиг. 6. Дифрактограмма Формы Х аторвастатина, выполненная на дифрактометре 8Ытаάζπ XЯ^-6000.

Фиг. 7. Дифрактограмма Формы XI аторвастатина, выполненная на дифрактометре 8Ытаάζи XΚ^-6000.

Фиг. 8. Дифрактограмма Формы XII аторвастатина, выполненная на дифрактометре 8Ытаάζи XΚ^-6000.

Фиг. 9. Дифрактограмма Формы XIII аторвастатина, выполненная на дифрактометре 8Ытаάζи XΚ^-6000.

Фиг. 10. Дифрактограмма Формы XIV аторвастатина, выполненная на дифрактометре

Вгикег Ό 5000.

Фиг. 11. Дифрактограмма Формы XV аторвастатина, выполненная на дифрактометре Вгикег Ό 5000.

Фиг. 12. Дифрактограмма Формы XVI аторвастатина, выполненная на дифрактометре Вгикег Ό 5000.

Фиг. 13. Дифрактограмма Формы XVII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Вгикег Ό 5000.

Фиг. 14. Дифрактограмма Формы XVIII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Вгикег Ό 5000.

Фиг. 15. Дифрактограмма Формы XIX аторвастатина, выполненная на дифрактометре Вгикег Ό 5000.

Фиг. 16. Дифрактограмма Формы V аторвастатина, выполненная на дифрактометре Ше1 XЯ6-3000.

Фиг. 17. Дифрактограмма Формы VI аторвастатина, выполненная на дифрактометре Ше1 XЯ6-3000.

Фиг. 18. Дифрактограмма Формы VII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Ше1 XЯ6-3000.

Фиг. 19. Дифрактограмма Формы VIII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Ше1 XЯ6-3000.

Фиг. 20. Дифрактограмма Формы IX аторвастатина, выполненная на дифрактометре Ше1 XЯ6-3000.

Фиг. 21. Дифрактограмма Формы Х аторвастатина, выполненная на дифрактометре Ше1 XЯ6-3000.

Фиг. 22. Дифрактограмма Формы XII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Ше1 XЯ6-3000.

Фиг. 23. Дифрактограмма Формы XVI аторвастатина, выполненная на дифрактометре Ше1 XЯ6-3000.

Фиг. 24. Дифрактограмма Формы XVIII аторвастатина, выполненная на дифрактометре Ше1 XЯ6-3000.

Фиг. 25. Спектр ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела с боковыми полосами частот вращения, идентифицированными звездочками, для Формы V аторвастатина.

Фиг. 26. Спектр ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела с боковыми полосами частот вращения, идентифицированными звездочками, для Формы VI аторвастатина.

Фиг. 27. Спектр ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела с боковыми полосами частот вращения, идентифицированными звездочками, для Формы VII аторвастатина.

Фиг. 28. Спектр ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела с боковыми полосами частот-вращения, идентифицированными звездочками, для Формы VIII аторвастатина.

Фиг. 29. Спектр ¹³С-ядерного магнитного резонанса твердого тела Формы Х аторвастатина.

Фиг. 30. Спектр комбинационного рассеяния Формы V. Фиг. 31. Спектр комбинационного рассеяния Формы VI. Фиг. 32. Спектр комбинационного рассеяния Формы VII. Фиг. 33. Спектр комбинационного рассеяния Формы VIII. Фиг. 34. Спектр комбинационного рассеяния Формы X. Фиг. 35. Спектр комбинационного рассеяния Формы XII.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Кристаллические Форма V, Форма VI, Форма VII, Форма VIII, Форма IX, Форма X, Форма XI, Форма XII, Форма XIII, Форма XIV, Форма XV, Форма XVI, Форма XVII, Форма XVIII и Форма XIX аторвастатина могут быть охарактеризованы своими рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, своими спектрами ядерного магнитного резонанса твердого тела (ЯМР) и/или своими спектрами комбинационного рассеяния.

ДИФРАКЦИЯ РЕНТГЕНОВСКИХ ЛУЧЕЙ НА ПОРОШКЕ

Формы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII и XIX

Формы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII,

XIV, XV, XVI, XVII, XVIII или XIX аторвастатина характеризуют их картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке. Так, снятие картин дифракции рентгеновских лучей для Форм V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII или Формы XIII аторвастатина осуществляли на дифрактометре рентгеновских лучей на порошке 8Ытаάζυ XЯ^-6000 с использованием СиК_аизлучения. Прибор оборудован рентгеновской трубкой с острым фокусом. Значения напряжения и силы тока на трубке устанавливают 40 кВ и 40 мА, соответственно. Значения щелей расхождения и рассеяния устанавливают равными 1°, а значение приемной щели устанавливают равным 0,15 мм. Дифрагированное излучение детектируют с помощью ИаНсцинтилляционного детектора. Используют непрерывное сканирование тета - два тета со скоростью 3°/мин (шаг 0,4 с/0,02°) от 2,5 до 40°2Θ. Для проверки регулировки прибора каждый день проводят анализ кремниевого стандарта. Снятие картин дифракции рентгеновских лучей для Форм XIV,

XV, XVI, XVII, XVIII и XIX осуществляли на дифрактометре Вгикег Ό5000, используя медное излучение, фиксированные размеры щелей (1,0; 1,0; 0,6 мм) и твердый детектор Кеуех. Сбор данных осуществляют в интервале от 3,0 до 40,0 градусов 2Θ, используя размер шага 0,04 градуса и продолжительность шага 1,0 секунды. Следует отметить, что Вгикег ШйгитеШк купила 81етаи5; таким образом прибор Вгикег Ό 5000 по существу представляет собой то же самое, что и 81етаи5 Ό 5000.

Кроме того, снятие картин дифракции рентгеновских лучей для Форм V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XVI и XVIII осуществляют на дифрактометре Шек Анализ дифракции рентгеновских лучей осуществляют на дифрактометре Ше1 XЯС-3000, оборудованном Сигуеб Ροδίίίοη 8еи8Й1уе (СР8) детектором в диапазоне 2Θ 120 градусов. Данные в реальном времени собирают, используя СиК_а-излучение, начиная приблизительно со значения 2Θ равного 4°, с разрешением 0,03 °2Θ. Значения напряжения и силы тока на трубке устанавливают 40 кВ и 30 мА, соответственно. Подготовку образцов для анализа осуществляют посредством упаковки их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр закрепляется на гониометрической головке, моторизированной для обеспечения вращения капилляра во время сбора данных. Калибровку прибора проводят ежедневно, используя кремниевый стандартный образец. Дифрактограммы, снятые на дифрактометре Ше1 для имеющихся в распоряжении форм, показаны на рисунках без вычитания базовой линии. Расчет интенсивностей из этих дифрактограмм является обычным для специалиста в данной области техники и включает в себя вычитание базовой линии для учета фонового рассеяния (например рассеяния от капилляра).

Для проведения измерений по дифракции рентгеновских лучей на приборах 81ιίιηαάζιι или Вгикег наравне с другими приборами, используемыми для проведения описываемых здесь измерений, образец в типичном случае помещают в держатель, в котором имеется полость. Порошок образца прижимают предметным или аналогичным ему стеклом для обеспечения усредненной поверхности и подходящей высоты образца. Затем держатель образца помещают в прибор (81ιίιηαάζιι или Вгикег). Источник пучка рентгеновских лучей располагают над образцом первоначально под небольшим углом относительно плоскости держателя, и перемещают по дуге, что непрерывно увеличивает угол между падающим пучком и плоскостью держателя. Различия измерений, связанные с таким рентгеновским порошковым анализом, зависят от множества факторов, включающих в себя: (а) ошибки в приготовлении образца (например в высоте образца), (б) ошибки прибора (например ошибки в положении плоскости образца), (в) ошибки калибровки, (г) ошибки оператора (включая те ошибки, которые имеют место при определении положения пиков) и (д) предпочтительную ориентацию. Результатом ошибок калибровки и ошибок в высоте образца часто является сдвиг всех пиков в одном и том же направлении и на одно и то же значение. Небольшие различия в высоте образца на плоскости держателя приводят к сильному смещению позиций КИРО-пиков. Систематические исследования показывают, что при использовании 8Ы табζи XΚ^-6000 в типичной конфигурации Вгадд-ВгеШапо различия в 1 мм в высоте образца приводят к сдвигу пика до 1°2Θ (СНеп. е! а1.,

1. Рйагтасеибса1 апб Вютебюа1 Лпа1у818, 2001; 26: 63). Эти сдвиги могут быть идентифицированы из дифрактограмм рентгеновских лучей и могут быть устранены посредством компенсирования сдвига (приложения систематического фактора коррекции к значениям положения всех пиков) либо посредством проведения повторной калибровки прибора. В отличие от этого, в применяемом здесь приборе Ше1 образец находится в капилляре, который располагается в центре прибора. Это сводит к минимуму ошибки в высоте образца (а) и предпочтительной ориентации (д). Поскольку когда применяются капилляры, высота образца устанавливается не вруч точно по сравнению с прибором §Ытабζи или Вгикег. Как отмечено выше, имеется возможность поправлять результаты измерений на различных приборах, прилагая систематический фактор коррекции для приведения в соответствие положения пиков. В целом этот фактор коррекции будет приводить положения пиков, измеренные с помощью приборов §Ытабζи и Вгикег, в соответствие с прибором Ше1, и его величина будет находиться в интервале от 0 до 0,2° 2Θ.

В табл. 1 приведен список значений 2Θ и относительных интенсивностей всех линий образца с относительными интенсивностями >10% для кристаллических Форм У^Ш аторвастатина. Цифры, приведенные в этой таблице, представляют собой округленные значения.

ную, то расположение пиков при использовании приборов Ше1 обычно устанавливается более

Таблица 1. Интенсивности и местоположения пиков всех дифракционных линий с относительной интенсивностью, превышающей 10%^а, для Форм У^Ш (измерено на дифрактометре 8Ытабζи).

	Форма V	Форма VI	Форма VII	Форма VIII	Форма IX	Форма X	Форма XI	Форма XII
20	Относит, интенсивность (>10%)	20	Относит. интенсивность (>10%)	20	Относит. интенсивность (>10%)	20	Относит. интенсивность (>10%)	20	Относит. интенсивность (>10%)	20	Относит. 20 интенсивность (>10%)	Относит, интенсивность (>10%)	20	Относит, интенсивность (>10%)
4.9*	9	7.2	11	8.6	76	7.5	61	8.8	50	4.7	35	10.8*	58 .	5.4	11
6.0	15	8.3	77	10.2	70	9.2	29	9.4*	32	5.2	24	12.0	12	7.7	24
7.0	100	11.0	20	12.4*	12	10.0	16 11.2-11.7* 26	5.8	11	13.5	11	8.0	25
8.0*	20	12.4	11	12.8*	15	12.1	10	16.7	59	6.9	13	16.5	52	8.6	42
8.6	57	13.8	9	17.6	20	12.8	6	17.5*	33	7.9	53 17.6-18.0*	35	8.9	25
9.9	22	16.8	14	18.3*	43	13.8	4	19.3*	55	9.2	56	19.7	82	9.9	36
16.6	42	18.5	100	19.3	100	15.1	13	21.4*	100	9.5	50	22.3	100	10.4*	24
19.0	27	19.7*	22	22.2*	14	16.7*	64	22.4*	33	10.3*	13	23.2	26	12.5	18
21.1	35	20.9	14	23.4*	23	18.6*	100	23.2*	63	11.8	20	24.4	28	13.9*	9
		25.0*	15	23.8*	26	20.3*	79	29.0*	15	16.1	13	25.8	17	162	10
				25.5*	16	21.2	24			16.9	39	26.5	30	17.8	70
						21.9	30
						22.4	19			19.1	100	27.3	31

* Уширенный ^а Относительная интенсивность для Формы V 4.9 (уширенный) 20 равна 9; Формы VI 13.8 2Θ равна 9; Формы VIII 12.8 2Θ равна би 13.8 2Θ равна 4; и Формы XII 13.9 (уширенный) 2Θ равна 9 и 27.1 20 равна 8.

Форма V	Форма VI	Форма VII	Форма VIII	Форма IX	Форма X	Форма XI	Форма XII
20 Относит, интенсивность (>10%)	20 Относит. интенсивность (>10%)	20 Относит, интенсивность (>10%)	28	Относит, интенсивность (>10%)	20 Относит. интенсивность (>10%)	20	Относит. интенсивность (>10%)	28	Относит, интенсивность (>10%)	28	Относит, интенсивность (>10%)
			25.8	33		19.8	71	28.7	19 .'	19.4	100
			26.5	20		21.4	49	29.5	12	20.8	51
			27.4*	38		22.3*	36	30.9*	17	21.7	13
			30.5	20		23.7*	37	32.8*	11 22.4-22.6*	18
						24.4	15	33.6*	15	24.3	19
						28.7	31	36.0*	15	25.5	24
								38.5*	14	26.2	11
										27.1	8

* Уширенный ‘Относительная интенсивность для Формы V 4.9 (уширенный) 20 равна 9; Формы V113.8 20 равна 9; Формы VII112.8 20 равна 6 и 13.8 20 равна 4; и Формы XI113.9 (уширенный) 20 равна 9 и 27.1 20 равна 8.

Форма XIII	Форма XIV	Форма XV	Форма XVI	Форма XVII	Форма XVIII	Форма XIX
28	Относит. интенсивность (>10%)	28	Относит, интенсивность (>10%)	2Θ	Относит, интенсивность (>10%)	28	Относит, интенсивность (>10%)	2Θ	Относит. 2Θ интенсивность (>10%)	Относит, интенсивность (>10%)	28	Относит, интенсивность (>10%)
8,4	100	5.4	41	5.7	26	5.2	37	5.0	27	8.0	100..	5.2	32
8.9	82	6.7	31	6.1	21	6.4	34	6.1	33	9.2*	52	6.3	28
15.7*	45	7.7	100	6.8	18	7.5	100	7.3	100	9.7*	40	7.0	100
16.4*	46	8.1	35	7.5	39	8.7	79	7.9	30	12.1	24	8.6	74
17.6*	57	9.0	65	8.1	39	10.5*	19	8.5	29	16.6*	48	10.5	34
18 Г	62	16.5*	15	8.5	42	12.0*	10	9.1	22	18.5	67	11.6*	26
19.7*	58	17.6*	17	9.5	33	12.7*	17	10.0	45			12.7*	35
208*	91	180-18.7*	21	10.5*	18	16.7	26	12.1*	24			14.0	15
23.8*	57	19.5*	18	19.1-19.6*	32	18.3*	27	14.8	17			16.7*	30
						19.5	23	16.0-16.5*	20			18.9	86
						20.1-20.4*	37	17.5*	28			20.8	94
						21.2-21.9*	32	19.0*	46			23.6*	38
						22.9-23.3*	38	19.5	65			25.5*	32

• Уширенный

Формы XIV, XV, XVI, XVII, XVIII и XIX измерены на дифрактометре Вгискег 0-5000.

* Относительная интенсивность для Формы V 4.9 (уширенный) 28 равна 9; Формы V113.8 28 равна 9; Формы VIII 12.8 2Θ равна 6 и 13.8 28 равна 4 и Формы XII 13 9 (уширенный) 28 равна 9 и 27.1 28 равна 8.

Форма XIII	Форма XIV	Форма XV	Форма XVI	Форма XVII	Форма XVIII	Форма XIX
2Θ Относит. интенсивность (>10%)	2Θ Относит. интенсивность (>10%)	2Θ	Относит, интенсивность (>10%)	2Θ Относит. интенсивность (>10%) .	20 Относит, интенсивность ,(>10%)	2Θ Относит. интенсивность (>10%)	28	Относит, интенсивность (>10%)

24.4-25.0* 35 20.2*47

21.364

21.655

22.045 * Уширенный

* Относительная интенсивность для Формы V 4.9 (уширенный) 28 равна 9; Формы V113.8 28 равна 9; Формы VII112.8 28 равна 6 и 13.8 28 равна 4; и Формы XI113.9 (уширенный) 28 равна 9 и 27.1 28 равна 8.

Ввиду того, что известно всего 19 кристаллических форм аторвастатина, каждая из форм может быть идентифицирована и отличена от других кристаллических форм либо по комбинации линий, либо по картине, которая отличается от данных по дифракции рентгеновских лучей для других форм.

Например, в табл. 2 приведена комбинация 2Θ-пиков для Форм V-XIX аторвастатина, то есть набор дифракционных линий рентгеновских лучей, уникальных для каждой формы. Формы НУ аторвастатина, описанные в патентах США под номерами 5,969,156 и 6,121,461, включены для сравнения.

Таблица 2. Уникальная комбинация 2Θ-пиков для Форм ГХЕХ

ЯДЕРНЫЙ МАГНИТНЫЙ РЕЗОНАНС (ЯМР) ТВЕРДОГО ТЕЛА Методология

Спектры ¹³С ЯМР твердого тела получают на приборах Тестад 270 или 360 МГц. Для сбора данных на 68 МГц (¹³С-частота) используют протонную развязку высокой мощности и кроссполяризацию с вращением под магическим углом при частотах приблизительно 4,7 и 4,2 кГц или 4,6 и 4,0 кГц, для сбора данных на 91 МГц (¹³С-частота) - при частотах 4,9 и 4,4 кГц. Значение магического угла подводят, используя сигнал Вг от КВг, путем детектирования боковых полос частот. Образец упаковывают в 7 мм ротор Эо1у и используют в каждом из экспериментов. Химические сдвиги приводят в соответствие с внешним эталоном адамантина (адамантана?) за исключением Формы X, для которой химические сдвиги произвольны.

В табл. 3 показаны спектры ЯМР твердого тела для кристаллических Форм V, VI, VII, VIII и Х аторвастатина.

Таблица 3. Химические сдвиги для Форм V, VI,

VII, VIII и Х аторвастатина.

Химический сдвиг
V	VI	VII	VIII	X
185.7		186.5	186.1	187.0
		183.3	179.5
176.8	176.5	176.8		179.5
166.9	168.2	166.5	167.9	165.5
	163.1 159.8	159.2	161.0	159.4
138.7	136.8	137.6	139.4	137.9
136.3			132.9	134.8
133.0				129.4
128.4	127.8	128.3	128.7	127.9
			124.7	123.2
122.0	122.3	122.3	121.8
	118.8	119.2		119.9
117.0 116.3	113.7 88.2 79.3	74.5	116.6
	70.5	70.3		71.1
68.0		68.3	67.0
		66.2
43.1	43.3	43.5	43.3	43.7
		40.3
	36.9			40.9
	31.9
25.6	25.9	26.3	26.7	26.4
		24.9	24.7	25.3
	22.5	20.2	20.9	20.3
19.9			20.1	18.3

Формы V, VI, VII, VIII и X: здесь показана относительная интенсивность пиков больше 20 (4,5; 4,6; 4,7 или 4,9 кГц СРМАБ). Для определения боковых полос частот вращения спектры получают с использованием двух различных скоростей вращения магического угла.

Форма X: здесь показана относительная интенсивность пиков больше 20 (5,0 кГц СРМАБ).

В табл. 4 приведены уникальные пики ЯМР твердого тела для Форм V, VI, VII, VIII и Х аторвастатина, то есть пики в пределах +1,0 м.д. Формы НУ аторвастатина включены для сравнения.

Таблица 4. Уникальные пики ЯМР твердого тела для Форм и Х.

Форма I	Форма II	Форма III	Форма IV	Форма V Форма VI	Форма VII Форма VI	Форма X
182.8	181.0	161.0	181.4	176.8 163.1	183.3 132.9	18.3
131.1	163.0	140.1	63.5	36.9	176.8
73.1	161.0	131.8	17.9	31.9	74.5
64.9	140.5	69.8 35.4

СПЕКТРОСКОПИЯ КОМБИНАЦИОННОГО РАССЕЯНИЯ Методология

Спектры комбинационного рассеяния получают с помощью аппаратуры спектрометрии комбинационного рассеяния, соединенной с Фурье-преобразующим инфракрасным спектрометром ΝίοοΙοΙ Мадпа 860. В аппаратуре используется длина волны возбуждения 1064 нм и мощность приблизительно 0,45 Вт от лазера на иттрий-алюминиевом гранате с неодимом (ΝΦΥΑ6). Спектр представляет собой 64 или 128 накопленных сканирований, снятых с разрешением 4 см^-1. Образец для проведения анализа готовят, помещая порцию в стеклянную трубку диаметром 5 мм и располагая эту трубку в спектрометре. Спектрометр калибруют (длина волны) с помощью серы и циклогексана во время использования.

В табл. 5 показаны спектры комбинационного рассеяния Форм V, VI, VII, VIII, Х и XII аторвастатина.

Таблица 5. Перечень пиков комбинационного рассеяния для Форм V, VI, VII, VIII, Х и XII аторвастатина.

Форма V	Форма VI	Форма VII	Форма VIII	Форма X	Форма XII
3062	3058	3060	3065	3062	3064
					2973
	2935	2927	2923	2911	2926
1652	1651	1649	1658	1650	1652
1604	1603	1603	1603	1603	1603
1528	1556	1524	1531	1525	1527
	1525		1510
			1481
1478	1478	1476		1478	1470
1440
1413	1412	1412	1413	1411	1410
1397		1397
1368		1368		1369	1367
				1240	1240
1158	1157	1159		1158	1159
1034		1034		1034	1034
1001	997	998	997	999	1002
825		824		824	823
245
224
130
		114	121	116

Показаны пики с относительной интенсивностью больше 20.

В табл. 6 приведены уникальные пики комбинационного рассеяния для Форм V, VI, VII, VIII, Х и XII аторвастатина, то есть только одна из остальных форм имеет пик в пределах +4 см^-1. В случае Форм VI и Х это уникальная комбинация пиков. Формы ΗΥ аторвастатина включены для сравнения.

Таблица 6. Уникальные пики комбинационного рассеяния для Форм РУШ, Х и XII.

Форма! Форма II Форма III Формат/ Форма V Форма VI Форма VII Форма VIII Формах ФормаХН

3080

1512

1439

142

1663 2938423~

359 1660215

1510132

1481

1440

1397

130

3058 13971510

29351481

15561413

1525121

3062 2973

1525

1240

Уникальная комбинация пиков комбинационного рассеяния.

Аторвастатин в кристаллических Формах V-XIX по настоящему изобретению может существовать в безводных формах, равно как и в гидратированных и сольватированных формах. В общем гидратированные формы эквивалентны негидратированным формам, и подразумевается, что они находятся в пределах объема настоящего изобретения. Кристаллическая Форма XIV содержит приблизительно 6 моль воды. Предпочтительно, Форма XIV содержит 6 моль воды. Кристаллические Формы V, X и XV аторвастатина содержат приблизительно 3 моль воды. Предпочтительно, Формы V, Х и XV аторвастатина содержат 3 моль воды.

Кристаллическая Форма VII содержит приблизительно 1,5 моль воды. Предпочтительно, Форма VII аторвастатина содержит 1,5 моль воды. Кристаллическая Форма VIII содержит приблизительно 2 моль воды. Предпочтительно, Форма VIII аторвастатина содержит 2 моль воды.

Кристаллические Формы XVI-XIX могут существовать в виде сольвата.

Кристаллические формы аторвастатина по настоящему изобретению, не взирая на степень гидратации и/или сольватации, имеющие эквивалентные рентгеновские порошковые дифрактограммы, спектры ттЯМР или комбинационного рассеяния, находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Как правило, кристаллические формы могут обладать преимущественными свойствами. Полиморф, сольват или гидрат определяют по их кристаллической структуре и свойствам. Кристаллическая структура может быть получена из рентгено-структурных данных или апроксимирована из других данных. Свойства определяют по результатам тестирования. Химическая формула и химическая структура не описывают и не позволяют предположить кристаллическую структуру любой конкретной полиморфной или кристаллогидратной формы. Невозможно установить какую-либо конкретную кристаллическую форму из химической формулы, химическая формула также не может указать, как идентифицировать любую конкретную кристаллическую твердую форму или описать ее свойства. Поскольку химическое соединение может существовать в трех состояниях - твердом, в виде раствора и газообразном, кристаллические твердые формы существуют только в твердом состоянии. Как только химическое соединение растворено или расплавлено, кристаллическая твердая форма разрушается и более не существует (№е1к II. Лийоп М.Е. Рйаттасеибск. Т11с 8с1епсе о£ Эо^аде Еогт Эемдп. Ке£огти1аДоп, Лийоп М.Е. еб. СйигсЫ11 ЬМпд81опе, 1988; 13: 237).

Новые кристаллические формы аторвастатина, описанные здесь, обладают преимущественными свойствами. Форма VII имеет хорошую химическую стабильность, которая сопоставима с Формой I (описанной в патенте США под номером 5,969,156).

Так как некристаллические формы аторвастатина химически нестабильны, это является значительным преимуществом, которое претворяется в жизнь в виде увеличения срока хранения и более продолжительного срока годности. Форма VII может быть получена из системы ацетон/вода, тогда как Форму I получают из более токсичной системы метанол/вода. Форма VII представляет собой полуторагидрат и содержит меньше воды, что означает то, что единица массы Формы VII содержит больше молекул аторвастатина, означая более высокую ее (Формы) эффективность.

Способность материала образовывать хорошие таблетки в коммерческом отношении зависит от ряда физических свойств лекарства, таких как индексы таблетирования, описанные в Шейапб Н. апб 8тбй Ό., Шбюек о£ ТаЫебпд РегТогтапсе, Ро\убегТес1то1оду. 1984; 38: 145159. Эти индексы могут быть использованы для идентификации форм аторвастатина кальциевой соли, которые наиболее подходят для таблетирования. Одним из таких индексов является индекс хрупкости при разламывании (ВИ, ВгбПе Егас1иге Ибех), который отражает хрупкость и лежит в интервале от 0 (хороший - низкая хрупкость) до 1 (плохой - высокая хрупкость). Например Форма VII имеет значение ВИ 0,09, в то время как Форма I имеет значение ВИ 0,81. Таким образом, Форма VII менее хрупкая, чем Форма I. Такая более низкая хрупкость указывает на большую легкость в производстве таблеток.

Кроме того, Форма VIII содержит меньше воды, чем Форма I (дигидрат против тригидрата), и таким образом грамм Формы VIII содержит больше молекул аторвастатина.

Форма Х имеет преимущество в том, что она может быть получена из менее токсичной системы изопропанол (ИПС)/вода, таким образом избегая использования более токсичной системы метанол/вода.

Форма XII имеет наивысшую точку плавления (210,6). Поскольку высокая точка плавления коррелирует со стабильностью при высокой температуре, это означает, что данная форма наиболее стабильна при температурах вблизи точки плавления. Формы с высокой точкой плавления могут иметь преимущество, когда применяют технологические способы, использующие высокие температуры. Кроме того, Форму XII получают из менее токсичной системы тетрагидрофуран (ТНР)/вода.

Форму XIV получают с использованием менее токсичной системы ТНР/вода.

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения кристаллических Форм ν-ΧΙΧ аторвастатина, при котором осуществляют кристаллизацию аторвастатина из раствора в растворителях в условиях, которые дают кристаллические Формы ν-ΧΙΧ аторвастатина.

Точные условия, в которых образуются Формы ν-ΧΙΧ аторвастатина, могут быть определены эмпирически, и возможно только предложить ряд способов, которые, как обнаружено на практике, оказываются подходящими.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены и введены в широком разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм. Так соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством инъекции, то есть внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть введены посредством ингаляции, например интраназально. Вдобавок, соединения по настоящему изобретению могут быть введены трансдермально. Специалистам в данной области техники очевидно, что следующие далее лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соединения, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения по настоящему изобретению.

Для приготовления фармацевтических композиций из соединений по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Препараты в твердой форме включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которое кроме того может действовать как растворитель, корригент, солюбилизатор, смазывающее вещество, суспендирующий агент, связующее, консервант, разрыхлитель для таблеток или инкапсулирующий материал.

В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешивают в подходящих пропорциях с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, и прессуют до желаемых формы и размера.

Порошки и таблетки преимущественно содержат от двух или десяти до приблизительно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и им подобные. Считается, что термин «получение» включает в себя технологию приготовления препарата на основе активного соединения вместе с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающую получение капсулы, в которой активный компонент, вместе с другими носителями или без оных, окружается носителем, который таким образом оказывается ассоциированным с ним. Аналогичным образом, включенными являются облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть использованы в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.

Для изготовления суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и в них гомогенно диспергируют активный компонент, например путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, оставляют охладиться и, следовательно, отвердеть.

Жидкие формы препаратов включают в себя растворы, суспензии, удерживающие клизмы и эмульсии, например водные или воднопропиленгликолиевые растворы. Для парентеральной инъекции жидкие препараты могут быть приготовлены в виде раствора в растворе водного полиэтиленгликоля.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей, как желательно.

Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть изготовлены путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Кроме того, включенными являются твердые формы препаратов, которые предполагается превратить, незадолго до использования, в жидкую форму препаратов для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, разрыхлители, загустители, солюбилизирующие агенты и им подобные.

Фармацевтический препарат предпочтительно существует в стандартной лекарственной форме. В такой форме препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дробные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может быть представлена капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой как таковой, либо она может представлять собой соответствующее число любого из этих упакованных форм.

Количество активного компонента в препарате в стандартной дозе может изменяться или регулироваться от 0,5 мг до 100 мг, предпочтительно от 2,5 мг до 80 мг в соответствии с конкретным применением и эффективностью активного компонента. Кроме того, при желании композиция может содержать другие совместимые терапевтические агенты.

При терапевтическом использовании в качестве гиполипидемических и/или гипохолестеринемических агентов и агентов для лечения остеопороза и болезни Альцгеймера кристаллические Формы ν-ΧΙΧ аторвастатина, используемые в фармацевтическом способе по данному изобретению, вводят в первоначальной дозировке приблизительно от 2,5 мг до приблизительно 80 мг в сутки. Предпочтителен интервал суточной дозы от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг. Однако дозировки могут изменяться в зависимости от потребностей пациента, серьезности подвергаемого лечению состояния и применяемого соединения. Определение надлежащей дозы для конкретной ситуации лежит в пределах квалификации специалиста в данной области техники. Обычно лечение начинают с малых дозировок, которые меньше оптимальной дозы соединения. После этого дозировку увеличивают небольшими приращениями до тех пор, пока в этих условиях будет достигнут оптимальный эффект. При желании для удобства суммарная суточная доза может быть разделена и введена порциями в течение дня.

Следующие далее нелимитирующие примеры иллюстрируют предпочитаемые авторами способы получения соединений по изобретению.

ПРИМЕР 1 [К.-(К*,К*)]-2-(4-Фторфенил)-в,0-дигидрокси-5 -(1 -метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты гемикальциевая соль (Формы ν-ΧΙΧ аторвастатина).

Форма ν аторвастатина.

Способ А.

Аморфную кальциевую соль аторвастатина (патент США номер 5,273,995) суспендируют в смеси ацетонитрил/вода (9:1), что позволяет получить кристаллическую Форму ν аторвастатина.

Способ Б.

Кристаллическую Форму Ι кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,969,156) суспендируют в смеси ацетонитрил/вода (9:1) при 60°С в течение ночи, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму ν аторвастатина.

Способ В.

Аморфную кальциевую соль аторвастатина (патент США номер 5,273,995) подвергают воздействию паров смеси ацетонитрил/вода (9:1), что позволяет получить кристаллическую Форму ν аторвастатина.

Способ Г.

К раствору аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси тетрагидрофуран/вода (9:1) добавляют ацетонитрил и смесь охлаждают, что позволяет получить кристаллическую Форму ν аторвастатина.

Способ Д.

К раствору аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода добавляют ацетонитрил, и быстрое выпаривание позволяет получить кристаллическую Форму ν аторвастатина.

Способ Е.

Аморфную кальциевую соль аторвастатина (патент США номер 5,273,995) распыляют в парах смеси ацетонитрил/вода (9:1), что позволяет получить кристаллическую Форму ν аторвастатина.

Кристаллическая Форма ν аторвастатина, т.пл. 171,4°С, тригидрат. Карл Фишер 4,88% (3 моль воды).

Форма νΙ аторвастатина.

Способ А.

Аморфную кальциевую соль аторвастатина (патент США номер 5,273,995) помещают в паровую банку, содержащую смесь диметилформамид/вода (9:1) на 20 суток, что позволяет получить кристаллическую Форму νΙ аторвастатина.

Способ Б.

Быстрое упаривание раствора аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода позволяет получить кристаллическую Форму νΙ аторвастатина.

Способ В.

Быстрое упаривание насыщенного раствора аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода с затравкой кристаллической Формы νΙ позволяет получить кристаллическую Форму νΙ аторвастатина.

Кристаллическая Форма νΙ аторвастатина,

т.пл. 145,9°С.

Форма VII аторвастатина.

Способ А.

Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (1:1) (5,8 мг/мл) перемешивают в течение ночи. Отфильтровывают образовавшееся твердое вещество, что позволяет получить кристаллическую Форму VII аторвастатина.

Способ Б.

Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (1:1) упаривают при 50°С, что позволяет получить кристаллическую Форму

VII аторвастатина.

Способ В.

В насыщенный раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (1:1) добавляют затравку кристаллической Формы VII аторвастатина, что позволяет получить кристаллическую Форму VII аторвастатина.

Способ Г.

Быстрое упаривание насыщенного раствора аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (1:1) с добавлением затравки кристаллической Формы VII позволяет получить кристаллическую Форму VII аторвастатина.

Кристаллическая Форма VII аторвастатина, т.пл. 195,9°С, 1,5-гидрат. Карл Фишер 2,34% (1,5 моль воды).

Форма VIII аторвастатина.

Способ А.

В насыщенный раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода (9:1) добавляют затравку кристаллической Формы

VIII и упаривают, что позволяет получить кристаллическую Форму VIII аторвастатина.

Способ Б.

Быстрое упаривание раствора аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси диметилформамид/вода (9:1) позволяет получить кристаллическую Форму VIII аторвастатина.

Кристаллическая Форма VIII аторвастатина, т.пл. 151°С, дигидрат. Карл Фишер 2,98% (2 моль воды).

Форма IX аторвастатина.

Способ А.

Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (6:4) (3,4 мг/мл) упаривают на роторном испарителе, что позволяет получить кристаллическую Форму IX аторвастатина.

Способ Б.

Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (6:4) фильтруют, добавляют затравку кристаллической Формы IX, упаривают на роторном испарителе, что позволяет получить кристаллическую Форму IX аторвастатина.

Способ В.

Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетон/вода (6:4) перемешивают в течение 0,5 часа, фильтруют, упаривают на роторном испарителе для концентрирования раствора и высушивают в вакуумном шкафу, что позволяет получить кристаллическую Форму IX аторвастатина.

Форма X аторвастатина.

Способ А.

Суспензию аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси изопропанол/вода (9:1) перемешивают в течение нескольких суток, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму Х аторвастатина.

Способ Б.

Суспензию аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси изопропанол/вода (9:1) перемешивают в течение 5 суток, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму Х аторвастатина.

Способ В.

Насыщенный раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси изопропанол/вода (9:1) перемешивают в течение 2 суток, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму Х аторвастатина.

Кристаллическая Форма Х аторвастатина, т.пл. 180,1°С, тригидрат. Карл Фишер 5,5% (3,5 моль воды).

Форма XI аторвастатина.

Раствор аморфной кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,273,995) в смеси ацетонитрил/вода (9:1) фильтруют и оставляют медленно упариваться, что позволяет получить кристаллическую Форму XI аторвастатина.

Форма XII аторвастатина.

Кристаллическую Форму I кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,969,156) суспендируют в смеси тетрагидрофуран/вода (2:8) при 90°С в течение 5 суток, фильтруют и высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму XII аторвастатина.

Кристаллическая Форма XII аторвастатина, т.пл. 210,6°С.

Форма XIII аторвастатина.

Кристаллическую Форму 1 кальциевой соли аторвастатина (патент США номер 5,969,156) добавляют к 10 мл смеси вода/метанол (2:8), оставляя слой твердого вещества на дне флакона. Суспензию нагревают до приблизительно 70°С в течение 5 суток. Супернатант удаляют и твердое вещество высушивают на воздухе, что позволяет получить кристаллическую Форму XIII аторвастатина.

Форма XIV аторвастатина.

Аморфную кальциевую соль аторвастатина (патент США номер 5,273,995), 1 г, суспендируют в течение 3 недель в смеси 45 мл изопропилового спирта и 5 мл воды (9:1) при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую Форму XIV аторвастатина.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) показывает небольшую десольватацию приблизительно при 60°С (пик) с последующим плавлением приблизительно при 150°С. Анализ сжиганием показывает, что соединение является гексагидратом. Термографическая инфракрасная спектроскопия (ТОЛК) показывает, что соединение содержит воду. Анализ по Карлу Фишеру показывает, что соединение содержит 5,8% воды.

Форма XV аторвастатина.

Аморфную кальциевую соль аторвастатина (патент США номер 5,273,995), 1 г, суспендируют в течение 3 недель в смеси 45 мл ацетонитрила и 5 мл воды (9:1) при температуре окружающей среды. Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую Форму XV аторвастатина. ДСК показывает небольшую десольватацию приблизительно при 78°С (пик) с последующим плавлением приблизительно при 165°С. Анализ сжиганием показывает, что соединение является тригидратом. ТОГЕ показывает, что соединение содержит воду.

Форма XVI аторвастатина.

Аморфную кальциевую соль аторвастатина (патент США номер 5,273,995), 1 г, суспендируют в течение 1 суток в смеси ацетонитрил/вода (9:1) при комнатной температуре. Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую Форму XVI аторвастатина. ДСК показывает широкий эндотермический переход с пиком при температуре 72°С и эндотермический переход с началом при температуре 164°С. Профиль потери массы по результатам термографического анализа (ТОА) показывает общую потерю массы приблизительно 7% при температуре от 30 до 160°С. Анализ сжиганием показывает, что ТОА и анализ по Карлу Фишеру (показывает 7,1% воды) указывают на то, что соединение является тетрагидрат/ацетонитрил-сольватом.

Форма XVII аторвастатина.

Аморфную кальциевую соль аторвастатина (патент США номер 5,273,995), 0,5 г, суспендируют в течение приблизительно 2 суток в 5 мл смеси 9:1 диметилформамид (ЭМЕ)/вода, содержащей 25 мл ацетонитрила, при комнатной температуре; Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую Форму XVII аторвастатина. ДСК показывает множест венные уширенные эндотермы, указывающие на то, что соединение является сольватом.

Форма XVIII аторвастатина.

Кристаллическую Форму XVI аторвастатина, 0,5 г, высушивают в течение приблизительно 1 суток при комнатной температуре, что позволяет получить кристаллическую Форму XVIII аторвастатина. ДСК показывает уширенный эндотермический переход при низкой температуре, указывающий на то, что соединение является сольватом. Анализ по Карлу Фишеру показывает, что соединение содержит 4,4% воды.

Форма XIX аторвастатина.

Аморфную кальциевую соль аторвастатина (патент США номер 5,273,995), 0,4 г, суспендируют в течение приблизительно 7 суток в 4 мл метилэтилкетона при комнатной температуре. Смесь фильтруют, что позволяет получить после высушивания при температуре окружающей среды кристаллическую Форму XIX аторвастатина. ДСК показывает небольшую десольватацию приблизительно при 50°С (пик) с последующим плавлением приблизительно при 125°С. ТОА-анализ показывает, что соединение является сольватом, который десольватируется при низкой температуре.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Кристаллическая Форма V аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 4.9 (уширенный), 6.0, 7.0, 8.0 (уширенный), 8.6, 9.9, 16.6, 19.0 и 21.1.

2. Кристаллическая Форма VI аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 7.2, 8.3, 11.0, 12.4, 13.8,

16.8, 18.5, 19.7 (уширенный), 20.9 и 25.0.

3. Кристаллическая Форма VII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием Си1<_(/-излучения: 8.6, 10.2, 12.4 (уширенный), 12.8 (уширенный), 17.6, 18.3 (уширенный), 19.3, 22.2 (уширенный), 23.4 (уширенный), 23.8 (уширенный) и 25.5 (уширенный).

4. Кристаллическая Форма VIII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 7.5, 9.2, 10.0, 12.1, 12.8,

5. Кристаллическая Форма IX аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использо37 ванием СиК_а-излучения: 8.8, 9.4 (уширенный), 11.2-11.7 (уширенный), 16.7, 17.5 (уширенный),

19.3 (уширенный), 21.4 (уширенный), 22.4 (уширенный), 23.2 (уширенный) и 29.0 (уширенный).

6. Кристаллическая Форма Х аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 4.7, 5.2, 5.8, 6.9, 7.9,

7. Кристаллическая Форма XI аторваста- тина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 10.8 (уширенный),

8. Кристаллическая Форма XII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 5.4, 7.7, 8.0, 8.6, 8.9, 9.9, 10.4 (уширенный), 12.5, 13.9 (уширенный),

16.2, 17.8, 19.4, 20.8, 21.7, 22.4-22.6 (уширенный), 24.3, 25.5, 26.2 и 27.1.

9. Кристаллическая Форма XIII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 8.4, 8.9, 15.7 (уширенный), 16.4 (уширенный), 17.6 (уширенный), 18.1 (уширенный), 19.7 (уширенный), 20.8 (уширенный) и 23.8 (уширенный).

9.2, 9.5, 10.3 (уширенный), 11.8, 16.1, 16.9, 19.1, 19.8, 21.4, 22.3 (уширенный), 23.7 (уширенный),

24.4 и 28.7.

10. Кристаллическая Форма XIV аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 5.4, 6.7, 7.7, 8.1, 9.0,

16.5 (уширенный), 17.6 (уширенный), 18.0-18.7 (уширенный) и 19.5 (уширенный).

11. Кристаллическая Форма XV аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 5.7, 6.1, 6.8, 7.5, 8.1, 8.5, 9.5, 10.5 (уширенный) и 19.1-19.6 (уширенный).

12. Кристаллическая Форма XVI аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 5.2, 6.4, 7.5, 8.7, 10.5 (уширенный), 12.0 (уширенный), 12.7 (уширенный), 16.7, 18.3 (уширенный), 19.5, 20.1-20.4 (уширенный), 21.2-21.9 (уширенный), 22.9-23.3 (уширенный) и 24.4-25.0 (уширенный).

12.0, 13.5, 16.5, 17.6-18.0 (уширенный), 19.7,

22.3, 23.2, 24.4, 25.8, 26.5, 27.3, 28.7, 29.5, 30.9 (уширенный), 32.8 (уширенный), 33.6 (уширенный), 36.0 (уширенный) и 38.5 (уширенный).

13. Кристаллическая Форма XVII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 5.0, 6.1, 7.3, 7.9, 8.5, 9.1, 10.0, 12.1 (уширенный), 14.8, 16.0-16.5 (уширенный), 17.5 (уширенный), 19.0 (уширенный), 19.5, 20.2 (уширенный), 21.3, 21.6 и 22.0.

13.8, 15.1, 16.7 (уширенный), 18.6 (уширенный),

20.3 (уширенный), 21.2, 21.9, 22.4, 25.8, 26.5,

27.4 (уширенный) и 30.5.

14. Кристаллическая Форма XVIII аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 8.0, 9.2 (уширенный), 9.7 (уширенный), 12.1, 16.6 (уширенный) и 18.5.

15. Кристаллическая Форма XIX аторвастатина или его гидрата, дающая дифракцию рентгеновских лучей на порошке, содержащую следующие значения 2Θ, измеренные с использованием СиК_а-излучения: 5.2, 6.3, 7.0, 8.6, 10.5, 11.6 (уширенный), 12.7 (уширенный), 14.0, 16.7 (уширенный), 18.9, 20.8, 23.6 (уширенный) и 25.5 (уширенный).