KR20040014583A - Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 - Google Patents

Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

형태 V, 형태 VI, 형태 VII, 형태 VIII, 형태 IX, 형태 X, 형태 XI, 형태 XII, 형태 XIII, 형태 XIV, 형태 XV, 형태 XVI, 형태 XVII, 형태 XVIII 및 형태 XIX를 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘 염 아토르바스타틴의 신규 결정질 형태는 이들의 X-선 분말 회절, 고체-상태 NMR 및(또는) 라만 분광법을 특징으로 하고, 뿐만 아니라 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 골다공증 및 알쯔하이머병 치료를 위한 약물로서 유용한 상기 결정질 형태의 제조 방법 및 제약 조성물을 기재한다.

Description

Ｒ-(Ｒ*,Ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 {Crystalline Forms of R-(R*,R*)-2-(4-Fluorophenyl)-Beta,Delta-Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-Phenylamino)Carbonyl-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid Calcium Salt (2:1)(Atorvastatin)}
3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A (HMG-CoA)에서 메발로네이트로의 변환은 콜레스테롤 생합성 과정에서 초기 단계이고 속도 제한 단계이다. 이 단계는 효소 HMG-CoA 리덕타제로 촉매화된다. 스타틴 (Statin)은 HMG-CoA 리덕타제가 상기 변환을 촉매화하는 것을 억제한다. 상기와 같이, 스타틴은 집합적으로 효능있는 지질 저하제이다.
아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 제5,273,995호에 기재되고, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함됨)은 현재 화학명이 [R-(R*, R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염 (2:1) 삼수화물이고 하기 화학식의 화합물인 리피토 (Lipitor:등록상표)로 시판된다.
아토르바스타틴 칼슘은 HMG-CoA 리덕타제의 선택적, 경쟁적 억제제이다. 이과 같이, 아토르바스타틴 칼슘이 효능있는 지질 저하 화합물이고, 따라서 고지질혈증제 및(또는) 고콜레스테롤혈증제로서 유용하다.
미국 특허 번호 제4,681,893호 (본 명세서에 참고로 포함됨)에는 트랜스 (±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[(2-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복스아미드를 포함한 특정 트랜스-6-[2-(3- 또는 4-카르복스아미도-치환-피롤-1-일)알킬]-4-히드록시-피란-2-온이 개시되어 있다.
미국 특허 번호 제5,273,995호 (본 명세서에 참고로 포함됨)에는 트랜스-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[(2-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복스아미드의 개환 산의 R 형태를 갖는 거울상이성질체, 즉 아토르바스타틴인 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)-카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산이 개시되어 있다.
미국 특허 번호 제5,003,080호; 동 제5,097,045호; 동 제5,103,024호; 동 제5,124,482호; 동 제5,149,837호; 동 제5,155,251호; 동 제5,216,174호; 동 제5,245,047호; 동 제5,248,793호; 동 제5,280,126호; 동 제5,397,792호; 동 제5,342,952호; 동 제5,298,627호; 동 제5,446,054호; 동 제5,470,981호; 동 제5,489,690호; 동 제5,489,691호; 동 제5,510,488호; 동 제5,998,633호; 및 동 제6,087,511호 (이 문헌들은 본 명세서에 참고로 포함됨)에는 비결정질 아토르바스타틴을 제조하기 위한 다양한 방법 및 주요 중간체가 개시되어 있다. 비결정질 아토르바스타틴은 대량 생산을 위한 여과 및 건조 특성이 부적합하고, 열, 광, 산소 및 습기로부터 보호되어야만 한다.
아토르바스타틴 칼슘의 결정질 형태가 미국 특허 번호 제5,969,156호 및 동 제6,121,461호에 기재되어 있다 (이 문헌들은 본 명세서에 참고로 포함됨).
국제 특허 출원 공개 번호 WO 01/36384호에는 이른바 아토르바스타틴 칼슘다형태가 개시되어 있다.
아토르바스타틴 칼슘의 안정한 경구용 제형은 미국 특허 번호 제5,686,104호 및 동 제6,126,971호에 개시되어 있다.
아토르바스타틴은 그의 칼슘 염, 즉 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염 (2:1)으로 제조된다. 아토르바스타틴의 칼슘 염은 아토르바스타틴을 예를 들어 정제, 캡슐제, 로젠지제, 산제 등으로 편리하게 경구 투여용 제형화할 수 있으므로 칼슘 염이 바람직하다. 추가로, 정확한 제약 요구사항 및 명세서를 만족시키도록 제형화할 수 있는 순수 형태 및 결정질 형태의 아토르바스타틴을 제조할 필요가 있다.
또한, 아토르바스타틴을 제조하는 방법은 대량 생산에 적합할 필요가 있다. 추가로, 생성물이 용이하게 여과되고 쉽게 건조될 수 있는 형태여야만 바람직하다. 마지막으로, 생성물이 특정화된 저장 조건의 필요 없이 연장 기간동안 안정한 것이 경제적으로 바람직하다.
본 발명자들은 놀랍고 예상외로 아토르바스타틴의 신규 결정질 형태를 발견하였다. 따라서, 본 발명은 형태 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII 및 XIX를 나타내는 새로운 결정질 형태의 아토르바스타틴을 제공한다. 아토르바스타틴의 새로운 결정질 형태는 비결정질 생성물보다 순수하고, 보다 안정하며, 제조하기 유리한 성질을 갖는다.
<발명의 요약>
따라서, 본 발명은, 쉬마츠 (Shimadzu) 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 V 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
추가로, 2θ 값에 관하여 표현된 결정질 형태 V 아토르바스타틴의 하기 X-선분말 회절 패턴은 이넬 (Inel)(모세관) 회절계 상에서 측정하였다.
추가로, 본 발명은 화학 이동이 백만 당 부 (ppm)로 표현되는 하기 고체-상태13C 핵 자기 공명 (ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 V 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 피크가 cm-1로 표현되는 하기 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 V 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 제1 관점에서의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태 V 아토르바스타틴은 삼수화물이다.
제2 관점에서, 본 발명은, 쉬마츠 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 VI 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한것이다.
추가로, 2θ 값에 관하여 표현된 결정질 형태 VI 아토르바스타틴의 X-선 분말 회절 패턴은 이넬 (모세관) 회절계 상에서 측정하였다.
또한, 본 발명은 화학 이동이 ppm으로 표현되는 하기 고체-상태13C 핵 자기 공명 (ssNMR) 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 VI 아토르바스타틴 및 그의수화물에 관한 것이다.
제3 관점에서, 본 발명은, 쉬마츠 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 VII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한것이다.
추가로, 2θ 값에 관하여 표현된 결정질 형태 VII 아토르바스타틴의 X-선 분말 회절 패턴은 이넬 (모세관) 회절계 상에서 측정하였다.
또한, 본 발명은 화학 이동이 ppm으로 표현되는 하기 고체-상태13C 핵 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 VII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에관한 것이다.
추가로, 본 발명은 피크가 cm-1로 표현되는 하기 라만 스펙트럼을 특징으로하는 결정질 형태 VII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 제3 측면의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태 VII 아토르바스타틴은 세스퀴 (1.5) 수화물이다.
제4 관점에서, 본 발명은, 쉬마츠 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 VIII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한것이다.
추가로, 2θ 값에 관하여 표현된 결정질 형태 VIII 아토르바스타틴의 X-선분말 회절 패턴은 이넬 (모세관) 회절계 상에서 측정하였다.
또한, 본 발명은 화학 이동이 ppm으로 표현되는 하기 고체-상태13C 핵 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 VIII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 피크가 cm-1로 표현되는 하기 라만 스펙트럼을 특징으로하는 결정질 형태 VIII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 제4 측면의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태 VIII 아토르바스타틴은 이수화물이다.
제5 관점에서, 본 발명은, 쉬마츠 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 IX 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한것이다.
추가로, 2θ 값에 관하여 표현된 결정질 형태 IX 아토르바스타틴의 X-선 분말 회절 패턴은 이넬 (모세관) 회절계 상에서 측정하였다.
제6 관점에서, 본 발명은, 쉬마츠 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 X 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
추가로, 2θ 값에 관하여 표현된 결정질 형태 X 아토르바스타틴의 X-선 분말회절 패턴은 이넬 (모세관) 회절계 상에서 측정하였다.
또한, 본 발명은 화학 이동이 ppm으로 표현되는 하기 고체-상태13C 핵 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 형태 X 아토르바스타틴 및 그의 수화물에관한 것이다.
추가로, 본 발명은 피크가 cm-1로 표현되는 하기 라만 스펙트럼을 특징으로하는 결정질 형태 X 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
본 발명의 제6 관점의 바람직한 실시양태에서, 결정질 형태 X 아토르바스타틴은 삼수화물이다.
제7 관점에서, 본 발명은, 쉬마츠 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 XI 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한것이다.
제8 관점에서, 본 발명은, 쉬마츠 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 XII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한것이다.
추가로, 2θ 값에 관하여 표현된 결정질 형태 XII 아토르바스타틴의 X-선 분말 회절 패턴은 이넬 (모세관) 회절계 상에서 측정하였다.
추가로, 본 발명은 피크가 cm-1로 표현되는 하기 라만 스펙트럼을 특징으로하는 결정질 형태 XII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
제9 관점에서, 본 발명은, 쉬마츠 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 XIII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한것이다.
제10 관점에서, 본 발명은, 브루커 (Bruker) D5000 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 XIV 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
제11 관점에서, 본 발명은, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 XV 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
제12 관점에서, 본 발명은, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 XV 아토르바스타틴 및 그의 수화물에관한 것이다.
추가로, 2θ 값에 관하여 표현된 하기 결정질 형태 XVI 아토르바스타틴의 X-선 분말 회절 패턴은 쉬마츠 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정하였다.
또한, 2θ 값에 관하여 표현된 결정질 형태 XVI 아토르바스타틴의 X-선 분말회절 패턴은 이넬 (모세관) 회절계 상에서 측정하였다.
제13 관점에서, 본 발명은, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 XVII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
제14 관점에서, 본 발명은, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 XVIII 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
추가로, 2θ에 관해 표현된 결정질 형태 XVIII 아토르바스타틴의 하기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα방사를 사용하여 쉬마츠 회절계 상에서 측정하였다.
추가로, 2θ 값에 관하여 표현된 결정질 형태 XVIII 아토르바스타틴의 X-선 분말 회절 패턴은 이넬 (모세관) 회절계 상에서 측정하였다.
제15 관점에서, 본 발명은, 브루커 D5000 회절계 상에서 CuKα방사를 사용하여 측정된, 상대 강도가 10％ 초과인 2θ 및 상대 강도에 대해 표현된 하기 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태 XIX 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
아토르바스타틴의 신규 결정질 형태는 HMG-CoA 리덕타제의 억제제로서 고지질혈증제 및 고콜레스테롤혈증제 뿐만 아니라 골다공증 및 알쯔하이머병의 치료제로 유용하다.
여전히, 본 발명의 추가 실시양태는 상기 언급한 치료 방법에서 단위 투여 형태의 결정질 형태 V, 형태 VI, 형태 VII, 형태 VIII, 형태 IX, 형태 X, 형태 XI, 형태 XII, 형태 XIII, 형태 XIV, 형태 XV, 형태 XVI, 형태 XVII, 형태 XVIII 또는 형태 XIX 아토르바스타틴을 유효량으로 투여하기 위한 제약 조성물이다. 마지막으로, 본 발명은 형태 V, 형태 VI, 형태 VII, 형태 VIII, 형태 IX, 형태 X, 형태 XI, 형태 XII, 형태 XIII, 형태 XIV, 형태 XV, 형태 XVI, 형태 XVII, 형태 XVIII 또는 형태 XIX 아토르바스타틴의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 약제로서 유용한, 화학명 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘 염으로 공지된 아토르바스타틴 (atorvastatin)의 신규 결정질 형태, 이들의 제조 및 단리 방법, 이들 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 골다공증 및 알쯔하이머병을 앓는 인간 대상체를 포함하는 대상체를 치료하기 위한 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 하기에 주어진 짧은 설명을 동반한 도 1 내지 35를 나타내는 하기 비제한적인 실시예로 기재된다.
도 1
쉬마츠 XRD-6000 회절계 상에서 측정되는 형태 V 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 2
쉬마츠 XRD-6000 회절계 상에서 측정되는 형태 VI 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 3
쉬마츠 XRD-6000 회절계 상에서 측정되는 형태 VII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 4
쉬마츠 XRD-6000 회절계 상에서 측정되는 형태 VIII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 5
쉬마츠 XRD-6000 회절계 상에서 측정되는 형태 IX 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 6
쉬마츠 XRD-6000 회절계 상에서 측정되는 형태 X 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 7
쉬마츠 XRD-6000 회절계 상에서 측정되는 형태 XI 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 8
쉬마츠 XRD-6000 회절계 상에서 측정되는 형태 XII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 9
쉬마츠 XRD-6000 회절계 상에서 측정되는 형태 XIII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 10
브루커 D 5000 회절계 상에서 측정되는 형태 XIV 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 11
브루커 D 5000 회절계 상에서 측정되는 형태 XV 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 12
브루커 D 5000 회절계 상에서 측정되는 형태 XVI 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 13
브루커 D 5000 회절계 상에서 측정되는 형태 XVII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 14
브루커 D 5000 회절계 상에서 측정되는 형태 XVIII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 15
브루커 D 5000 회절계 상에서 측정되는 형태 XIX 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 16
이넬 XRG-3000 회절계 상에서 측정되는 형태 V 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 17
이넬 XRG-3000 회절계 상에서 측정되는 형태 VI 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 18
이넬 XRG-3000 회절계 상에서 측정되는 형태 VII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 19
이넬 XRG-3000 회절계 상에서 측정되는 형태 VIII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 20
이넬 XRG-3000 회절계 상에서 수행되는 형태 IX 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 21
이넬 XRG-3000 회절계 상에서 측정되는 형태 X 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 22
이넬 XRG-3000 회절계 상에서 수행되는 형태 XII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 23
이넬 XRG-3000 회절계 상에서 수행되는 형태 XVI 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 24
이넬 XRG-3000 회절계 상에서 수행되는 형태 XVIII 아토르바스타틴의 회절기록도.
도 25
별표로 확인된 회전 측밴드가 존재하는 형태 V 아토르바스타틴의 고체-상태13C 핵 자기 공명 스펙트럼.
도 26
별표로 확인된 회전 측밴드가 존재하는 형태 VI 아토르바스타틴의 고체-상태13C 핵 자기 공명 스펙트럼.
도 27
별표로 확인된 회전 측밴드가 존재하는 형태 VII 아토르바스타틴의 고체-상태13C 핵 자기 공명 스펙트럼.
도 28
별표로 확인되는 회전 측밴드가 존재하는 형태 VIII 아토르바스타틴의 고체-상태13C 핵 자기 공명 스펙트럼.
도 29
형태 X 아토르바스타틴의 고체-상태13C 핵 자기 공명 스펙트럼.
도 30
형태 V의 라만 스펙트럼.
도 31
형태 VI의 라만 스펙트럼.
도 32
형태 VII의 라만 스펙트럼.
도 33
형태 VIII의 라만 스펙트럼.
도 34
형태 X의 라만 스펙트럼.
도 35
형태 XII의 라만 스펙트럼.
결정질 형태 V, 형태 VI, 형태 VII, 형태 VIII, 형태 IX, 형태 X, 형태 XI, 형태 XII, 형태 XIII, 형태 XIV, 형태 XV, 형태 XVI, 형태 XVII, 형태 XVIII 및 형태 XIX 아토르바스타틴은 이들의 X-선 분말 회절 패턴, 이들의 고체-상태 핵 자기 공명 스펙트럼 (NMR) 및(또는) 이들의 라만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
X-선 분말 회절
형태 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII 및 XIX
형태 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII 또는 XIX 아토르바스타틴은 이들의 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하였다. 예를 들어, 형태 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII 또는 형태 XIII 아토르바스타틴의 X-선 회절 패턴은 쉬마츠 XRD-6000 X-선 분말 회절계 상에서 CuKα 방사를 사용하여 측정하였다. 상기 기구에는 미세초점 X-선 튜브가 장착되었다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1 °로 설정하고, 수신 슬릿은 0.15 mm로 설정하였다. 회절 방사는 NaI 신틸레이션 검출기로 검출하였다. 2.5 내지 40°의 2θ에서 3°/분 (0.4 초/0.02° 단계)에서의 쎄타-2 쎄타 연속 스캔을 사용하였다. 규소 표준을 각 일에 분석하여 기기 정렬을 점검하였다. 형태 XIV, XV, XVI, XVII, XVIII 및 XIX의 X-선 회절 패턴을 구리 방사, 고정 슬릿 (1.0, 1.0, 0.6 mm) 및 케복스 (Kevex) 고체 상태 검출기를 이용하여 브루커 D5000 회절계로 측정하였다. 단계 크기 0.04도 및 단계 시간 1.0 초를 이용하여 3.0 내지 40.0도의 2θ에서 데이타를 수집하였다. 브루커 기기를 시에맨스 (Siemans)에서 구입하므로, 브루커 D 5000 기구가 시에맨스 D 5000와 본질적으로 동일함을 인지해야 한다.
형태 V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XVI 및 XVIII의 X-선 회절 패턴은 또한 이넬 회절계 상에서 측정되었다. 120도의 2θ 범위를 갖는 곡선 위치 민감형 (Curved Position Sensitive)(CPS) 검출기가 장착된 이넬 XRG-3000 회절계 상에서 X-선 회절 분석을 수행하였다. 0.03°인 2θ의 해상도에서 대략 4°의 2θ에서 출발하는 CuKα 방사를 사용하여 실시간 데이타를 수집하였다. 튜브 전압 및 전류는 각각 40 kV 및 30 mA로 설정하였다. 샘플을 박벽 유리 모세관에 패킹하여 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 각 모세관을 데이타 취득 동안 모세관 회전을 허용하도록 동력화하는 측각기 헤드에 올렸다. 기기의 검정을 규소 기준물질 표준을 이용하여 매일 행하였다. 사용가능한 형태에 대한 이넬 회절기록도를 기저선 삭감없이 도면에 나타내었다. 이들 회절기록도로부터 강도를 계산하는 것은 당업계의 기술이고, 배경 산란 (예를 들어, 모세관으로부터의 산란)를 설명하기 위해 기저선 삭감을 이용하는 것을 포함한다.
본원에서 보고한 측정에 사용한 기기와 같은 쉬마츠 또는 브루커 기기 상에서 X-선 분말 회절 측정을 수행하기 위하여, 전형적으로 샘플을 공동이 있는 홀더에 위치시킨다. 샘플 분말을 유리 슬라이드 또는 그 등가물로 압착하여 랜덤 표면 및 적절한 샘플 높이를 확보한다. 샘플 홀더를 이어서 (쉬마츠 또는 브루커) 기기에 위치시킨다. X-선 빔 (beam)의 공급원을 먼저 홀더의 면에 대해 작은 각으로 샘플 상에 위치시키고, 입사 빔과 홀더 면 사이의 각을 계속적으로 증가시키는 원호를 통하여 이동시켰다. 상기 X-선 분말 분석과 관련한 측정 차이는 (a) 샘플 제조에서의 오차 (예를 들어, 샘플 높이), (b) 기기의 오차 (예를 들어, 평탄한 샘플 오차), (c) 검정 오차, (d) 작동 오차 (피크 위치 결정 시 존재하는 오차를 포함함) 및 (e) 바람직한 배향을 포함하는 다양한 인자에 기인한다. 검정 오차 및 샘플 높이 오차는 흔히 동일 방향에서 및 동량으로 모든 피크를 이동시킨다. 평탄한 홀더 상의 샘플 높이에서의 작은 차이는 XRPD 피크 위치에서 큰 이동을 야기한다. 조직적 연구에서는 전형적 브래그-브렌타노 (Bragg-Brentano) 배열에서 쉬마츠 XRD-6000을 이용하여, 1 mm의 샘플 높이 차이가 1°의 2θ만큼 높이 피크를 이동시킨다는 것을 나타내었다 (문헌[Chen, et al., J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26: 63]). 상기 이동은 X-선 회절기록도로부터 확인할 수 있고, 이동에 대한 보정 (모든 피크 위치 값에 조직적 정정 인자를 적용함) 또는 기기의 재보정에 의해 제거될 수 있다. 반대로, 본 명세서에서 이용된 이넬 기기는 기기 중앙에 위치한 모세관에 샘플을 놓는다. 이것은 샘플 높이 오차 (a)를 최소화하고 배향 (e)를 바람직하게 한다. 모세관을 이용하는 경우, 샘플 높이가 수동으로 달성되지 않으므로, 이넬 측정으로부터의 피크 위치는 전형적으로 쉬마츠 또는 브루커 기기로부터의 피크보다 정확하다. 상기 언급한 바와 같이, 조직적 정정 인자를 적용함으로써 다양한 기계로부터 측정을 교정하여 피크 위치를 일치시키는 것이 가능하다. 일반적으로, 이 정정 인자는 쉬마츠 및 브루커로부터의 피크 위치를 이넬과 일치시킬 것이고, 이는 0 내지 0.2˚인 2θ범위 내일 것이다.
표 1은 결정질 형태 V 내지 XIX 아토르바스타틴에 대한 상대 강도가 10％ 초과인 샘플에서 모든 라인의 2θ 및 상대 강도를 열거한다. 이 표에 열거된 수는 반올림수 (rounded number)이다.
단 19개의 아토르바스타틴 결정질 형태가 공지되어 있기 때문에, 다른 형태의 X-선 분말 회절과 상이한 선 조합 또는 패턴 조합에 의해 각 형태를 다른 결정질 형태로부터 확인하고 구별할 수 있다.
예를 들어, 표 2에는 형태 V 내지 XIX 아토르바스타틴에 대한 2θ 피크의 조합, 즉 각 형태에 대해 특이한 X-선 회절선 세트가 열거되어 있다. 형태 I 내지 IV 아토르바스타틴은 미국 특허 번호 제 5,969,156호에 개시되어 있고, 동 제6,121,461호는 비교로 포함된다.
고체 상태 핵 자기 공명 (NMR)
방법
고체-상태13C NMR 스펙트럼은 270 또는 360 MHz 텍마그 (Tecmag) 기에서 얻어졌다. 대략 4.7 및 4.2 kHz 또는 4.6 및 4.0 kHz를 사용한 매직-각 회전으로 고출력 양성자 짝풀림 및 가교-분극화는 68 MHz (13C 주파수) 데이타 취득을 위해 사용되고, 4.9 및 4.4 kHz는 91 MHz (13C 주파수) 데이타 취득을 위해 사용되었다. 매직 각은 측밴드 검출에 의한 KBr의 Br 신호를 이용하여 조정하였다. 샘플을 7 mm 도티 로터 (Doty rotor)에 패킹하고 각 실험에 사용하였다. 화학 이동이 임의적인 형태 X를 제외하고, 화학 이동은 외부 아다만틴을 기준으로 하였다.
표 3은 결정질 형태 V, VI, VII, VIII 및 X 아토르바스타틴에 대한 고체-상태 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
표 4는 형태 V, VI, VII, VIII 및 X 아토르바스타틴에 대해 특이한 고체-상태 NMR 피크, 즉 ±1.0 ppm 이내의 피크를 나타낸다. 형태 I 내지 IV 아토르바스타틴은 비교를 위해 포함된다.
라만 분광법
방법
라만 스펙트럼은 니콜 마그나 (Nicolet Magna) 860 푸리에 (Fourier) 변환 적외선 분광계에 접한 라만 보조기 상에서 얻었다. 상기 보조기는 여기 파장 1064 nm 및 대략 0.45 W의 네오디뮴-도핑된 이트륨 알루미늄 가닛 (Nd:YAG) 레이저 동력을 사용한다. 스펙트럼은 4 cm-1해상도에서 취한 64 또는 128회 공동 부가 스캔을 나타낸다. 5-mm 직경 유리 튜브안에 한 부분을 넣고 이 튜브를 분광계 내에 위치시킴으로써 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 분광계 사용시 황 및 시클로헥산으로 (파장) 검정하였다.
표 5는 형태 V, VI, VII, VIII, X 및 XII 아토르바스타틴에 대한 라만 스펙트럼을 나타낸다.
표 6은 형태 V, VI, VII, VIII, X 및 XII 아토르바스타틴의 특이한 라만 피크, 즉 단 하나의 다른 형태가 ±4 cm-1의 피크를 가짐을 열거한다. 형태 VI 및 X의 경우, 피크 조합이 특이하다. 형태 I 내지 IV 아토르비스타틴은 비교를 위해 포함된다.
본 발명의 결정질 형태 V 내지 XIX 아토르바스타틴은 무수 형태 뿐만 아니라 수화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화 형태는 비수화 형태와 동등하고 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 결정질 형태 XIV는 약 6 몰의 물을 함유한다. 바람직하게는, 형태 XIV가 6 몰의 물을 함유한다. 결정질 형태 V, X 및 XV 아토르바스타틴은 약 3 몰의 물을 함유한다. 바람직하게는, 형태 V, X 및 XV 아토르바스타틴이 3 몰의 물을 함유한다.
결정질 형태 VII은 약 1.5 몰의 물을 함유한다. 바람직하게는, 형태 VII 아토르바스타틴은 1.5 몰의 물을 함유한다. 결정질 형태 VIII은 약 2 몰의 물을 함유한다. 바람직하게는, 형태 VIII 아토르바스타틴은 2 몰의 물을 함유한다.
결정질 형태 XVI 내지 XIX는 용매화물로서 존재할 수 있다.
수화 및(또는) 용매화의 함량에 상관없이, x-선 분말 회절기록도, ssNMR 또는 라만 스펙트럼이 동일한 본 발명의 아토르바스타틴의 결정질 형태는 본 발명의 범주 내에 있다.
일반적으로, 결정질 형태는 유리한 성질을 가질 수 있다. 다형체, 용매화물 또는 수화물이 그의 결정 구조 및 성질로 확인된다. 결정 구조는 X-선 데이타로부터 얻거나 다른 데이타로부터 근접할 수 있다. 검사로 성질을 측정한다. 화학식 및 화학 구조는 임의의 특정 다형체 또는 결정질 수화물 형태의 결정 구조를 기재하거나 제안하지 않는다. 화학식으로부터 특정 결정질 형태를 확인할 수 없고, 화학식으로부터 임의의 특정 결정질 고체 형태를 확인하거나 그의 성질을 기재하는 방법을 확인할 수 없다. 화학 화합물은 세가지 상태-고체, 용액 및 기체-로 존재할 수 있지만, 결정질 고체 형태는 오직 고체 상태에서만 존재한다. 일단 화학 화합물이 용해되거나 용융되면, 결정질 고체 형태가 파괴되어 더 이상 존재하지 않는다 (문헌[Wells J. I., Aulton M. E. Pharmaceutics. The Science of Dosage FormDesign. Reformulation, Aulton M. E. ed. , Churchill Livingstone, 1988; 13: 237]).
본 명세서에 기재된 아토르바스타틴의 새로운 결정질 형태는 유리한 성질을 갖는다. 형태 VII은 형태 I에 비하여 양호한 화학 안정성을 갖는다 (미국 특허 번호 제5,969,156호에 기재됨). 아토르바스타틴의 비결정질 형태가 화학적으로 안정하지 않기 때문에, 상기 성질은 상당한 잇점이 되어, 저장 수명을 증진시키고 만료일을 보다 연장할 것이다. 형태 VII은 아세톤/물로부터 제조될 수 있는 반면, 형태 I은 보다 독성인 메탄올/물 시스템으로부터 제조된다. 형태 VII은 세스퀴(1.5) 수화물이고 보다 적은 물을 함유하여, 형태 VII이 단위 중량에 보다 많은 아토르바스타틴 분자를 함유하고 보다 효능있음을 의미한다.
양호한 정제를 상업 규모로 형성하기 위한 물질의 능력은 다양한 약물의 물리적 성질, 예를 들어 문헌[Hiestand H. and Smith D. , Indices of Tableting Performance, Powder Technology, 1984; 38: 145-159]에 기재되어 있는 정제화 지수에 따라 좌우된다. 이러한 지수는 정제화를 우수하게 수행하는 아토르바스타틴 칼슘의 형태를 확인하는데 사용될 수 있다. 상기 지수 중 하나는 취약성을 반영하는 취약 파괴 지수 (BFI)이고, 0 (양호-낮은 취약성) 내지 1 (불량-높은 취약성)의 범위이다. 예를 들어, 형태 VII의 BFI 값이 0.09인 반면, 형태 I의 BFI 값은 0.81이다. 따라서, 형태 VII이 형태 I보다 덜 취약하다. 이러한 보다 낮은 취약성은 정제의 제조가 보다 용이함을 나타낸다.
형태 VIII은 또한 형태 I보다 적은 물을 가지므로 (이수화물 대 삼수화물),형태 VIII이 그램 당 더 많은 아토르바스타틴 분자를 함유한다.
형태 X은 덜 독성인 이소프로판올 (IPA):물 시스템에서 제조될 수 있어서, 보다 독성인 메탄올:물 시스템을 피할 수 있다는 점에서 유리하다.
형태 XII는 가장 높은 융점 (210.6)을 갖는다. 높은 융점이 고온에서의 안정성과 관련되므로, 이것은 상기 형태 XII가 융점 부근의 온도에서 가장 안정하다는 것을 의미한다. 고 용융 형태는 고온을 포함하는 가공 방법이 이용되는 경우 유리할 수 있다. 형태 XII는 또한 덜 독성인 테트라히드로푸란 (THF):물 시스템으로부터 제조될 수 있다.
형태 XIV는 덜 독성인 THF/물 시스템을 사용하여 제조된다.
본 발명은 결정질 형태 V 내지 XIX 아토르바스타틴을 수득하는 조건 하에서 용매 중 용액으로부터 아토르바스타틴을 결정화시키는 것을 포함하는, 결정질 형태 V 내지 XIX 아토르바스타틴의 제조 방법을 제공한다.
결정질 형태 V 내지 XIX 아토르바스타틴이 형성되는 명확한 조건은 실험적으로 결정될 수 있고, 수행상 적합하다고 밝혀진 몇몇 방법에만 적용가능하다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사로 투여될 수 있는데, 즉 정맥내, 근육내, 피부내, 피하, 십이지장내 또는 복막내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어 비강내로 흡입 투여될 수도 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피 투여될 수도 있다. 하기 투여 형태가 본 발명의 화합물 또는 상응하는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다는 것은당업자들에게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제형에는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌약제 및 분산가능한 과립제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 용매화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 1 종 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합물을 이루는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 성질을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 목적하는 외형 및 크기로 압축된다.
산제 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 2 또는 10 내지 약 70％로 함유한다. 적합한 담체에는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거컨스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저 용융 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 용어 "제제"는 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이 담체에 의해 둘러싸여서 담체와 연관되는 활성 성분을 캡슐제 중에 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물과의 제형을 포함하는 것을 의도한다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지제가 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌약제 제조를 위하여, 저 용융 왁스, 예를 들어 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고, 활성 성분을 그 안에 교반하여 균질하게분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시킴으로써 고체화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 체류 관장액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 용액 중에 제형화될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수용액은 물 중 활성 성분을 용해시키고 목적하는 바에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
경구 사용에 적합한 수현탁액은 활성 성분을 물 중에 점성 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 기타 잘 공지된 현탁제와 함께 현탁시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 변환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 상기 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이들 제제에는 활성 성분 외에도, 착색제, 향미제, 안정제, 버터, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용매화제 등이 포함될 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 이 포장은 분리된 양의 제제, 예를 들어 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐제, 및 산제를 포함할 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로젠지제 그 자체일 수 있거나, 적절한 수의 상기 포장된 형태일 수 있다.
단위 투여 제제에서 활성 성분의 양은 특정 응용 및 활성 성분의 효능에 따라 0.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 2.5 mg 내지 80 mg로 다양해지거나 조정될 수 있다. 원한다면, 조성물은 또한 다른 융화성 치료제도 함유할 수 있다.
고지질혈증제 및(또는) 고콜레스테롤혈증제로서 및 골다공증 및 알쯔하이머병의 치료제로서의 치료 용도에서, 본 발명의 제약 방법에서 사용되는 결정질 형태 V 내지 XIX 아토르바스타틴은 초기에 일일 약 2.5 mg 내지 약 80 mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여량 범위는 약 2.5 mg 내지 약 20 mg이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료해야 하는 증상의 심각성 및 사용되는 화합물에 따라 다양해 질 수 있다. 특정 상태에 대한 적합한 투여량은 종래 기술로 결정한다. 일반적으로, 화합물의 최적 투여량보다 소량의 투여량으로 치료를 시작한다. 이후에, 주어진 환경하에 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 편의를 위하여, 총 일일 투여량을 분할할 수 있고, 필요하다면 하루 동안 한번에 투여할 수 있다.
본 발명이 화합물을 제조하는 발명자들의 바람직한 방법이 하기에 기재되어 있으나 이 실시예에 제한되지는 않는다.
실시예 1
[R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘 염 (형태 V 내지 XIX 아토르바스타틴)
형태 V 아토르바스타틴
방법 A
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)을 아세토니트릴/물 (9:1)의 혼합물 중에 슬러리화하여 결정질 형태 V 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 B
결정질 형태 I 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,969,156호)를 아세토니트릴/물 (9:1)의 혼합물 중에 60℃에서 밤새 슬러리화하고 여과하고 통풍 건조시켜 결정질 형태 V 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 C
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)을 아세토니트릴/물 (9:1)의 증기 하에 응력을 가하여 결정질 형태 V 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 D
아세토니트릴을 테트라히드로푸란/물 (9:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 용액에 가하고 냉각시켜 결정질 형태 V 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 E
아세토니트릴을 디메틸포름아미드/물 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 용액에 가하고 신속히 증발시켜 결정질 형태 V 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 F
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)을 아세토니트릴/물 (9:1)의 증기 중에 확산시켜 결정질 형태 V 아토르바스타틴을 수득하였다.
결정질 형태 V 아토르바스타틴, mp 171.4℃, 삼수화물
카를 피셔 (Karl Fischer) 4.88％ (물 3 몰).
형태 VI 아토르바스타틴
방법 A
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)을 디메틸포름아미드/물 (9:1)을 함유하는 증기 용기 내에 20 일동안 두어 결정질 형태 VI 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 B
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)의 디메틸포름아미드/물 용액을 신속히 증발시켜 결정질 형태 VI 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 C
결정질 형태 VI로 시딩한 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)의 디메틸포름아미드/물 (포화) 용액을 신속히 증발시켜 결정질 형태 VI 아토르바스타틴을 수득하였다.
결정질 형태 VI 아토르바스타틴, mp 145.9℃.
형태 VII 아토르바스타틴
방법 A
아세톤/물 (1:1)(5.8 mg/mL) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 용액을 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과하여 결정질 형태 VII 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 B
아세톤/물 (1:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 용액을 50℃에서 증발시켜 결정질 형태 VII 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 C
아세톤/물 (1:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)의 포화 용액을 결정질 형태 VII 아토르바스타틴으로 시딩하여 결정질 형태 VII 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 D
아세톤/물 (1:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)의 포화 용액을 신속히 증발시키고 결정질 형태 VII로 시딩하여 결정질 형태 VII 아토르바스타틴을 수득하였다.
결정질 형태 VII 아토르바스타틴, mp 195.9℃, 1.5 수화물
카를 피셔 2.34％ (물 1.5 몰).
형태 VIII 아토르바스타틴
방법 A
디메틸포름아미드/물 (포화)(9:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 용액을 결정질 형태 VII로 시딩하고 증발시켜 결정질 형태 VIII 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 B
디메틸포름아미드/물 (9:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 용액을 신속히 증발시켜 결정질 형태 VIII 아토르바스타틴을 수득하였다.
결정질 형태 VIII 아토르바스타틴, mp 151℃, 이수화물
카를 피셔 2.98％ (물 2 몰).
형태 IX 아토르바스타틴
방법 A
아세톤/물 (6:4) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)(3.4 mg/mL) 용액을 회전 증발기에서 증발시켜 결정질 형태 IX 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 B
아세톤/물 (6:4) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 용액을 여과하고 결정질 형태 IX로 시딩하고 회전 증발기에서 증발시켜 결정질 형태 IX 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 C
아세톤/물 (6:4) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 용액을 0.5 시간동안 교반하고 여과하고 회전 증발기에서 증발시켜 용액을 농축하고, 진공 오븐에서 건조시켜 결정질 형태 IX 아토르바스타틴을 수득하였다.
형태 X 아토르바스타틴
방법 A
이소프로판올/물 (9:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)의 슬러리를 몇일 동안 교반하고 여과하고 통풍 건조시켜 결정질 형태 X 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 B
이소프로판올/물 (9:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995)의 슬러리를 5 일동안 교반하고 여과하고 통풍 건조시켜 결정질 형태 X 아토르바스타틴을 수득하였다.
방법 C
이소프로판올/물 (9:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)의 포화 용액을 2 일동안 교반하고 여과하고 통풍 건조시켜 결정질 형태 X 아토르바스타틴을 수득하였다.
결정질 형태 X 아토르바스타틴, mp 180.1℃, 삼수화물
카를 피셔 5.5％ (물 3.5 몰).
형태 XI 아토르바스타틴
아세토니트릴/물 (9:1) 중 비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호)의 용액을 여과하고 서서히 증발시켜 결정질 형태 XI 아토르바스타틴을 수득하였다.
형태 XII 아토르바스타틴
결정질 형태 I 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,969,156호)을 테트라히드로푸란/물 (2:8) 중에 90℃에서 5 일동안 슬러리화시키고 여과하고 통풍 건조시켜 결정질 형태 XII 아토르바스타틴을 수득하였다.
결정질 형태 XII 아토르바스타틴, mp 210.6℃.
형태 XIII 아토르바스타틴
결정질 형태 I 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,969,156호)을 2:8 물:메탄올 10 mL에 가하여 바이알 기저부에 고체층을 정치시켰다. 슬러리를 약 70℃에서 5 일동안 가열하였다. 상청액을 제거하고, 고체를 통풍 건조시켜 결정질 형태 XIII 아토르바스타틴을 수득하였다.
형태 XIV 아토르바스타틴
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 1 g을 이소프로필 알콜 45 mL/물 5 mL (9:1) 중에 주위 온도에서 3 주 동안 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하여 주위 온도에서 건조시킨 후 결정질 형태 XIV 아토르바스타틴을 수득하였다.
시차 주사 열량계 (DSC)는 약 60℃ (피크)에서의 낮은 탈용매화 현상 후 약150℃에서의 용융을 나타낸다. 연소 분석은 화합물이 육수화물임을 나타낸다. 온도기록 자외선 분광법 (TG-1R)은 화합물이 물을 함유함을 나타낸다. 카를 피셔는 화합물이 물 5.8％를 함유함을 나타낸다.
형태 XV 아토르바스타틴
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 1 g을 아세토니트릴 45 mL/물 5 mL (9:1) 중에 주위 온도에서 3 주동안 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하여 주위 온도에서 건조시킨 후 결정질 형태 XV 아토르바스타틴을 수득하였다. DSC는 약 78℃ (피크)에서의 낮은 탈용매화 현상 후 약 165℃에서의 용융을 나타낸다. 연소 분석은 화합물이 삼수화물임을 나타낸다. TG-1R는 화합물이 물을 함유함을 나타낸다.
형태 XVI 아토르바스타틴
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 1 g을 9:1 아세토니트릴/물 중에 실온에서 약 1 일동안 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하여 주위 온도에서 건조시킨 후 결정질 형태 XVI 아토르바스타틴을 수득하였다. DSC는 약 72℃의 피크 온도에서 넓은 흡열 및 164℃의 개시 온도와 함께 흡열을 나타낸다. 열기록 분석 (TGA)에 의한 중량 손실 프로파일은 30℃ 내지 160℃에서 약 7％의 총 중량 손실을 나타낸다. 연소 분석은 TGA를 나타내고, 카를 피셔 분석 (물 7.1％ 나타냄)이 화합물이 사수화물/아세토니트릴 용매화물임을 나타낸다.
형태 XVII 아토르바스타틴
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 0.5 g을 아세토니트릴 25 mL를 함유하는 9:1 디메틸포름아미드 (DMF)/물 5 mL 중에 실온에서 약 2 일동안 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하여 주위 온도에서 건조시킨 후 결정질 형태 XVII 아토르바스타틴을 수득하였다. DSC는 화합물이 수화물임을 나타내는 넓은 다중 흡열을 나타냈다.
형태 XVIII 아토르바스타틴
결정질 형태 XVI 아토르바스타틴 0.5 g을 실온에서 약 1 일동안 건조시켜 결정질 형태 XVIII 아토르바스타틴을 수득하였다. DSC는 화합물이 용매화물임을 나타내는, 저온에서의 넓은 흡열을 나타내었다. 카를 피셔 분석은 화합물이 물 4.4％를 함유함을 나타내었다.
형태 XIX 아토르바스타틴
비결정질 아토르바스타틴 칼슘 (미국 특허 번호 제5,273,995호) 0.4 g을 메틸 에틸 케톤 4 mL 중에 실온에서 7 일동안 슬러리화시켰다. 혼합물을 여과하여 주위 온도에서 건조시킨 후 결정질 형태 XIX 아토르바스타틴을 수득하였다. DSC는 약 50℃ (피크)에서의 낮은 탈용매화 현상 후 약 125℃에서의 용융을 나타내었다. TGA 분석은 화합물이 저온에서 탈용매화되는 용매화물임을 나타낸다.

Claims (15)

  1. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 4.9 (넓음), 6.0, 7.0, 8.0 (넓음), 8.6, 9.9, 16.6, 19.0 및 21.1의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 V 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  2. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 7.2, 8.3, 11.0, 12.4, 13.8, 16.8, 18.5, 19.7 (넓음), 20.9 및 25.0의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 VI 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  3. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 8.6, 10.2, 12.4 (넓음), 12.8 (넓음), 17.6, 18.3 (넓음), 19.3, 22.2 (넓음), 23.4 (넓음), 23.8 (넓음) 및 25.5 (넓음)의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 VII 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  4. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 7.5, 9.2, 10.0, 12.1, 12.8, 13.8, 15.1, 16.7 (넓음), 18.6 (넓음), 20.3 (넓음), 21.2, 21.9, 22.4, 25.8, 26.5, 27.4 (넓음) 및 30.5의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 VIII 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  5. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 8.8, 9.4 (넓음), 11.2 내지 11.7 (넓음), 16.7, 17.5 (넓음), 19.3 (넓음), 21.4 (넓음), 22.4 (넓음), 23.2 (넓음) 및 29.0 (넓음)의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 IX 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  6. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 4.7, 5.2, 5.8, 6.9, 7.9, 9.2, 9.5, 10.3 (넓음), 11.8, 16.1, 16.9, 19.1, 19.8, 21.4, 22.3 (넓음), 23.7 (넓음), 24.4 및 28.7의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 X 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  7. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 2θ 값 10.8 (넓음), 12.0, 13.5, 16.5, 17.6 내지 18.0 (넓음), 19.7, 22.3, 23.2, 24.4, 25.8, 26.5, 27.3, 28.7, 29.5, 30.9 (넓음), 32.8 (넓음), 33.6 (넓음), 36.0 (넓음) 및 38.5 (넓음)의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 XI 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  8. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 5.4, 7.7, 8.0, 8.6, 8.9, 9.9, 10.4 (넓음), 12.5, 13.9 (넓음), 16.2, 17.8, 19.4, 20.8, 21.7, 22.4 내지 22.6 (넓음), 24.3, 25.5, 26.2 및 27.1의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 XII 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  9. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 8.4, 8.9, 15.7 (넓음), 16.4 (넓음), 17.6 (넓음), 18.1 (넓음), 19.7 (넓음), 20.8 (넓음) 및 23.8 (넓음)의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 XIII 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  10. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 5.4, 6.7, 7.7, 8.1, 9.0, 16.5 (넓음), 17.6 (넓음), 18.0 내지 18.7 (넓음) 및 19.5 (넓음)의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 XIV 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  11. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 5.7, 6.1, 6.8, 7.5, 8.1, 8.5, 9.5, 10.5 (넓음) 및 19.1 내지 19.6 (넓음)의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 XV 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  12. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 5.2, 6.4, 7.5, 8.7, 10.5 (넓음), 12.0 (넓음), 12.7 (넓음), 16.7, 18.3 (넓음), 19.5, 20.1 내지 20.4 (넓음), 21.2 내지 21.9 (넓음), 22.9 내지 23.3 (넓음) 및 24.4 내지 25.0 (넓음)의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 XVI 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  13. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 5.0, 6.1, 7.3, 7.9, 8.5, 9.1, 10.0, 12.1 (넓음), 14.8, 16.0 내지 16.5 (넓음), 17.5 (넓음), 19.0 (넓음), 19.5, 20.2 (넓음), 21.3, 21.6 및 22.0의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태XVII 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  14. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 8.0, 9.2 (넓음), 9.7 (넓음), 12.1, 16.6 (넓음), 및 18.5의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 XVIII 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
  15. X-선 분말 회절이 CuKα 방사를 사용하여 측정된 5.2, 6.3, 7.0, 8.6, 10.5, 11.6 (넓음), 12.7 (넓음), 14.0, 16.7 (넓음), 18.9, 20.8, 23.6 (넓음) 및 25.5 (넓음)의 2θ 값을 포함하는 결정질 형태 XIX 아토르바스타틴 또는 그의 수화물.
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