RS100003A - Kristalni oblici kalcijumove soli /r- (r*,r*)/-2-(4- fluorfenil) beta,delta, dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil- -4- fenilamino)karbonil/1h-pirol- heptanske kiseline (2:1)(atorvastatin) - Google Patents

Kristalni oblici kalcijumove soli /r- (r*,r*)/-2-(4- fluorfenil) beta,delta, dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil- -4- fenilamino)karbonil/1h-pirol- heptanske kiseline (2:1)(atorvastatin)

Info

Publication number
RS100003A
RS100003A YUP-1000/03A YUP100003A RS100003A RS 100003 A RS100003 A RS 100003A YU P100003 A YUP100003 A YU P100003A RS 100003 A RS100003 A RS 100003A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
atrovastatin
broad
crystalline form
wide
diffraction pattern
Prior art date
Application number
YUP-1000/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Robert Byrn
David Andrew Coates
Karen Sue Gushurst
Henry Grant II Morrison
Aeri Park
Petinka Ivanova Vlahova
Jane Li Zheng
Joseph Francis Krzyzaniak
Original Assignee
Warner-Lambert Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23166039&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS100003(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company, filed Critical Warner-Lambert Company,
Publication of RS100003A publication Critical patent/RS100003A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Opisani su novi kristalni oblici atrovastatina, hemi kalcijumove soli [R-(R*,R*)]-2-4-fluorfenil)-β,δ-hidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirol-1-heptanske kiseline, oznacen kao Oblik V, Oblik VI, Oblik VII, Oblik VIII, Oblik IX, Oblik X, Oblik XI, Oblik XII, Oblik XIII, Oblik XIV, Oblik XV, Oblik XVI, Oblik XVII, Oblik XVIII i Oblik XIX su okarakterisani rendgenskim dijagramom praha, NMR vrstog stanja i/ili Raman-ovom spektroskopijom, kao postupci za njihovo dobijanje i njihovi farmaceutski preparati, koji su korisni agensi za lečenje hiperlipidemije, hiperholesterolemije, osteoporoze i Alzheimer-ove bolesti.

Description

Kristalnioblici kalcijumove soli [R-(R*, K*)]-2-(4-fluorfenil)-p,5-hidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanske kiseline (2:1)
(Atrovastatin)
Oblast pronalaska
Ovaj pronalazak se odnosi na nove kristalne oblike atrovastatina koji je poznat pod hernijskim imenom hemi kalcijumova so [R-(R<*>, R<*>)]-2-(4-fiuorfenil)-P,8-hidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanske kiseline koja je koristan farmaceutski reagens, na postupke njihovog dobijanja i izolovanja, na farmceutske preparate koji se sastoje od ovih jedinjenja i farmceutski prihvatljivog nosača, kao i na postupke primene ovih preparata u lečenju subjekata, uključujući i ljude, obolelih od hiperlipidemije, hiperholesterolemije, osteoporoze i Alzheimer-ove bolseti.
Stanje tehnike
Konverzija 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat se odvija u ranoj fazi biosinteze holeseterola, određenom brzinom. Ova faza je katalizovana enzimom HMG-CoA reduktazom. Starini inhibiraju HMG-CoA reduktazu time što katalizuju ovu konverziju. Kao takvi, statini su snažni reagensi za snižavanje nivoa lipida.
Atrovastatin kalcijum, opisan u Patentu Sjedinih Američkih Država Br. 5,273,995 koji je inkorporiran ovde referencom, trenuto se prodaje pod imenom Liptor® čije je hernijsko ime trihidrat kalcijumove soli [R-(R<*>, R<*>)]-2-(4-fluorfenil)-P,5-hidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanske kiseline (2:1) i ima formulu:
Atrovastatin kalcijum je selektivan, kometitivan inhibitor HMG-CoA reduktaze. Kao takav, atrovastatin kalcijum je jedinjenje sa snažanim efektom snižavanja niova lipida, pa je prema tome koristan kao hipolipidemični i/ili hipoholesterolemični agens.
Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 4,681,893 koji je ovde inkorporiran referencom, opisuje određenetrans6-[2-(3-ili 4- karboksamido-supstituisan-pirol-1-il)alkil]-4-hidroksi-piran-2-one uključujući i /ra«i,(±)-5-(4-fluorfenil)-2-(l-metiletil)-N,4-difenil-1 -[(2-tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-l -pirol-3-karboksamid.
Patent Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,273,995 koji je ovde dat referencom, opisuje enantiomere sa R oblikom kiseline sa otvorenim prstenom ?rans-5-(4-fluorfenil)-2- ( 1 -metiletil)-N,4-đifenil-1 -[(2-tetrahidro-4-hidroksi-6-okso-2H-piran-2-il)etil]-1 -pirol-3- karboksamida, npr., [R-(R<*>, R<*>)]-2-(4-fluorfenil)-p,5-dihidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanske kiseline koji je atrovastatin.
Patenti Sjedinjenih Američkih Država Br.5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; 5,342,952; 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488;5,998,633; i 6,087,511 koji su ovde inkorporirani referencom, opisuju različite procese i ključne intermedijere za dobij anje amrofnog atrovastatina. Amorfni atrovastatin ima nepogodne karakteristike po pitanji filtracije i sušenja za proizvodnju na veliko i mora se zaštiti od toplote, svetlosti, kiseonika i vlage.
Kristalni oblici atrovastatina su opisani u Patentima Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,969,156 i 6,121,461 koji je ovde naveden referencom.
Objavljena Međunarodna Patentna Prijava broj WO 01/36384 opisuje polimorfne oblike kalcijum atrovastatina.
Pogodne oralne formulacije kalcijum atrovastatina su opisne u Patentima Sjedinjenih Američkih Država Br.5,686,104 i 6,126,971.
Atrovastatin je dobijen kao kalcijumova so, npr., (2:1) kalcijumova so [R-(R<*>, R*)].2-(4-fluorfenil)-p,5-hio^oksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karb^ pirol-l-heptanske kiseline. Kalcijumova soje poželjna budući da obogućava atrovastatinu da se lako formuliše u , na primer, tablete, kapsule, pastile, prah i slične oblike za oralnu administraciju. Dodatno, postoji potreba za proizvodnjom strovastatina u čistom i kristalnom obliku kako bi formulacija zadovoljila sve farmacaeutske zahteve i specifikacije.
Dalje, proces kojim se astovastatin proizvodi treba da bude takav da se može prilagoditi proizvodnji industrijskih razmera. Dalje, poželjno je da proizvod bude u obliku koji se jednostavno fitrira i lako suši. A kraju, sa ekonomskog aspekta je poželjno da proizvod bude stabilan duži vremenski period bez potrebe začuvanjem pod specijalnim uslovima.
Mi smo neočekivano i na opšte iznenađenje pronašli novi kristalni oblik atrovastatina. Tako, ovaj pronalazak opisuje atrovastatin u novim kristalnim oblicima označenim kao Oblivi, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIIII XIX. Novi kristalni oblici atrovastatina su čistiji, stabilniji i pokazuju bolje osobine za proizvodnju nego amorfni proizvod.
Opis pronalaska
Prema tome, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik V atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha čiji su podaci dati kao 29 u odnosu na relativni intenzitetet, sa relativnim intenzitetima
>10% merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuKc,:
Dalje, sledeći rendgenski difrakcioni dijagram praha kristalnog Oblika V atrovastatina izažen je u 29 vrednostima , meren je na Inel (kapilarnom) difraktometru:
Ovaj pronalazak se odnosi i na kristalni Oblik V atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih spektrom C nuklernom magnetnom rezonancom čvrstog stanja (ssNMR) gde su hemijska pomeranja izražena u milionitim delovima (ppm):
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik V atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih Ramanovim spektrom sa maksimumima (pikovima) izraženim u cm"1:
U preferentnom pristupu prvog aspekta pronalaska, kristalni Oblik V atrovastatina je trihidrat.
U drugom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik VI atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 29 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima >10% merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK«<:>
Dalje, sledeći rendgenski difrakcioni dijagram praha kristalnog Oblika VI atrovastatina izažen je u 29 vrednostima, meren je na Inel (kapilarnom) difraktometru:
Ovaj pronalazak se odnosi i na kristalni Oblik VI atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih spektrom<13>C nuklernom magnetnom rezonancom čvrstog stanja (ssNMR) gde su hemijska pomeranja izražena u milionitim delovima (ppm):
U tećem spektu, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik VII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima >10% merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuKai
Dalje, sledeći rendgenski difrakcioni dijagram praha kristalnog Oblika VII atrovastatina izažen je u 20 vrednostima , meren je na Inel (kapilarnom) difraktometru:
Ovaj pronalazak se odnosi i na kristalni Oblik VII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih spektrom<13>C nuklernom magnetnom rezonancom čvrstog stanja (ssNMR) gde su hemijska pomeranja izražena u milionitim delovima(ppm):
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik VII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih Ramanovim spektrom sa pikovima izraženim u cm"<1>:
U preferentnom pristupu tećeg aspekta ovog pronalaska, kristalni Oblik VII atrovastatina je seskvihidrat.
U četvrtom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik VIII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima > 10% merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK«:
Dalje, sledeći rendgenski difrakcioni dijagram praha kristalnog Oblika VIII atrovastatina izažen je u 29 vrednostima, meren je na Inel (kapilarnom) difraktometru:
Ovaj pronalazak se odnosi i na kristalni Oblik VIII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih spektrom<13>C nuklernom magnetnom rezonancom čvrstog stanja (ssNMR) gde su hemijska pomeranja izražena u milionitim delovima (ppm):
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik VIII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih Ramanovim spektrom sa pikovima izraženim u cm"<1>:
U preferentnom pristupu četvrtog asepkta ovog pronalaska, kristalni Oblik VIII atrovastatina je dihidrat.
U petom aspektu,, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik IX atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 29 i relatinim intenzitetima sa relativnim intenzitetima
>10% merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuKa:
Dalje, sledeći rendgenski difrakcioni dijagram praha kristalnog Oblika IX atrovastatina izažen je u 20 vrednostima , meren je na Inel (kapilarnom) difraktometru:
U šestom aspektu ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik X atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima > 10% merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuKa:
Dalje, sledeći rendgenski difrakcioni dijagram praha kristalnog Oblika V atrovastatina izažen je u 20 vrednostima , meren je na Inel (kapilarnom) difraktometru:
Ovaj pronalazak se odnosi i na kristalni Oblik X atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih spektrom<13>C nuklernom magnetnom rezonancom čvrstog stanja (ssNMR) gde su hemijska pomeranja izražena u milionitim delovima (ppm):
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik V atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih Ramanovim spektrom sa maksimumima (pikovima) izraženim u cm"1:
U preferentnom pristupu šestog aspekta pronalaska, kristalni Oblik X atrovastatina je trihidrat.
U sedmom aspektu,, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XI atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 26 i relatinim intenzitetima sa relativnim intenzitetima
>10% merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuKa:
U osmom aspektu , ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 29 i relatinim intenzitetima sa relativnim intenzitetima
>10% merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK«:
Dalje, sledeći rendgenski difrakcioni dijagram praha kristalnog Oblika XII atrovastatina izažen je u 29 vrednostima, meren je na Inel (kapilarnom) difraktometru:
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih Ramanovim spektrom sa maksimumima (pikovima) izraženim ucm"1:
U devetom aspektu , ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XIII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima > 10% merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK«<:>
U desetom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XIV atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima > 10% merenim na Brucker D5000 difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK«:
U jedanaestom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XV atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima > 10% merenim na Brucker D5000 difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK„:
U dvanaestom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XVI atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima >10% merenim na Brucker D5000 difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK„:
Dalje, kristalni Oblik XIII atrovastatina okarakterisan je sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima , merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK„:
Dalje, sledeći rendgenski difrakcioni dijagram praha kristalnog Oblika XVI atrovastatina izažen je u 20 vrednostima , meren je na Inel (kapilarnom) difraktometru:
U trinaestom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XVII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 29 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima
>10% merenim na Brucker D5000 difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuKa:
U četrnaestom aspektu ovog pronalaska, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XVIII atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 29 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima > 10% merenim na Brucker D5000 difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK«:
Dalje, kristalni Oblik XVIII atrovastatina okarakterisan je sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima , merenim na Shimadzu difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK,,:
Dalje, sledeći rendgenski difrakcioni dijagram praha kristalnog Oblika XVIII atrovastatina izažen je u 20 vrednostima , meren je na Inel (kapilarnom) difraktometru:
U petnaestom aspektu, ovaj pronalazak se odnosi na kristalni Oblik XIX atrovastatina i njegovih hidrata okarakterisanih sledećim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha izraženim kao 20 i relativnim intenzitetima sa relativnim intenzitetima >10% merenim na Brucker D5000 difraktometru sa radijacijom koja potiče od CuK„:
Inhibitori HMG-CoA reduktaze, novi kristalni oblici atrovastatina su korisni hipolipidemski i hipeoholesterolemski agensi kao agensi za lečenje osteoporoze i Alzheimer-ove bolesti.
Sledeći pristupi ovog pronalaska kao farmaceutskog preparata za administraciju efikasne količine kristalnog Oblika V, Oblika VI, Oblika VII, Oblika, VIIII, Oblika IX , Oblika X, Oblika XI, Oblika XII, Oblika XIII, Oblika XIV, Oblika XV, Oblika XVI, Oblika XVII, Oblika XVIII ili Oblika XIX atrovastatina u jediničnom doznom obliku metoda lečenja koji su ranije pomenuti. Na kraju, ovaj pronalazak se odnosi na postupke za proivodnju Oblika V, Oblika VI, Oblika VII, Oblika, VIIII, Oblika IX, Oblika X, Oblika XI, Oblika XII, Oblika XIII, Oblika XIV, Oblika XV, Oblika XVI, Oblika XVII, Oblika XVIII ili Oblika XIX atrovastatina.
Kratak opis slika
Pronalazak je opisan sledećim primerima ,koji ne ograničavaju ovaj pronalazak, a koji su dati zajedno sa Slikama 1 do 35, čije su karkteristike date u daljem tekstu.
Slika 1
Difraktogram Oblika V atrovastatina snimljenom na Shimadzu XRD-6000 difraktometru.
Slika 2
Difraktogram Oblika VI atrovastatina snimljenom na Shimadzu XRD-6000 difraktometru.
Slika 3
Difraktogram Oblika VII atrovastatina snimljenom na Shimadzu XRD-6000 difraktometru.
Slika 4
Difraktogram Oblika VIII atrovastatina snimljenom na Shimadzu XRD-6000 difraktometru.
Slika 5
Difraktogram Oblika IX atrovastatina snimljenom na Shimadzu XRD-6000 difraktometru.
Slika 6
Difraktogram Oblika X atrovastatina snimljenom na Shimadzu XRD-6000 difraktometru.
Slika 7
Difraktogram Oblika XI atrovastatina snimljenom na Shimadzu XRD-6000 difraktometru.
Slika 8
Difraktogram Oblika XII atrovastatina snimljenom na Shimadzu XRD-6000 difraktometru.
Slika 9
Difraktogram Oblika XIII atrovastatina snimljenom na Shimadzu XRD-6000 difraktometru.
Slika 10
Difraktogram Oblika XIV atrovastatina snimljenom na Brucker D 5000 difraktometru.
Slikali
Difraktogram Oblika XV atrovastatina snimljenom na Brucker D 5000 difraktometru.
Slika 12
Difraktogram Oblika XVI atrovastatina snimljenom na Brucker D 5000 difraktometru.
Slika 13
Difraktogram Oblika XVII atrovastatina snimljenom na Brucker D 5000 difraktometru.
Slika 14
Difraktogram Oblika XVIII atrovastatina snimljenom na Brucker D 5000 difraktometru.
Slika 15
Difraktogram Oblika XIX atrovastatina snimljenom na Brucker D 5000 difraktometru.
Slika 16
Difraktogram Oblika V atrovastatina snimljenom na Inel XRG-3000 difraktometru.
Slika 17
Difraktogram Oblika VI atrovastatina snimljenom na Inel XRG-3000 difraktometru.
Slika 18
Difraktogram Oblika VII atrovastatina snimljenom na Inel XRG-3000 difraktometru.
Slika 19
Difraktogram Oblika VIII atrovastatina snimljenom na Inel XRG-3000 difraktometru.
Slika 20
Difraktogram Oblika IX atrovastatina snimljenom na Inel XRG-3000 difraktometru.
Slika 21
Difraktogram Oblika X atrovastatina snimljenom na Inel XRG-3000 difraktometru.
Slika 22
Difraktogram Oblika XII atrovastatina snimljenom na Inel XRG-3000 difraktometru.
Slika 23
Difraktogram Oblika XVI atrovastatina snimljenom na Inel XRG-3000 difraktometru.
Slika 24
Difraktogram Oblika XVIII atrovastatina snimljenom na Inel XRG-3000 difraktometru.
Slika 25
Spektar<13>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja sa spin trakama identifikovanim zvezdom u Obliku V atrovastatina.
Slika 26
Spektar C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja sa spin trakama identifikovanim zvezdom u Obliku VI atrovastatina.
Slika 27
Spektar<l3>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja sa spin trakama identifikovanim zvezdom u Obliku VII atrovastatina.
Slika 28
Spektar<l3>C nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja sa spin trakama identifikovanim zvezdom u Obliku VIII atrovastatina.
Slika 29
Spektar 1 TC nuklearne magnetne rezonance čvrstog stanja Oblika X atrovastatina.
Slika 30
Ramanov spektar Oblika V .
Slika 31
Ramanov spektar Oblika VI.
Slika 32
Ramanov spektar Oblika VII.
Slika 33
Ramanov spektar Oblika VIII.
Slika 34
Ramanov spektar Oblika X .
Slika 35
Ramanov spektar Oblika XII.
Detaljan opis pronalaska
Kristalni Oblik V, Oblik VI, Oblik VII, Oblik, VIIII, Oblik IX, Oblik X, Oblik XI, Oblik XII, Oblik XIII, Oblik XIV, Oblik XV, Oblik XVI, Oblik XVII, Oblik XVIII ili Oblik XIX atrovastatina se mogu okarakterisati rendgenskim difrakcionim dijagramom praha , nuklearnom magnetnom rezonancom čvrstog stanja (NMR) i/ili ramanov-im spektar.
Rendgenski difrakcioni dijagram praha
Oblika V. VI. VII. VIII, PC. X, XI, XII, XIII. XIV. XV, XVI. XVII, XVIII i XIX.
Oblici V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII i XIX su okarakterisani rendgenskim difrakcionim dijagramom praha . Tako, rendgenski difrakcioni dijagrami Oblika V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, ili Oblika XIII atrovastatina su snimljeni na Shimadzu XRD-6000 Rendgenski difraktometar za prah, koristeći CuK„ radijaciju . Instrument je oprernljenfino-fokusiranom cevi za rendgenske zrake. Cev je podešena na 40kV i 40mA. Divergentni i rasejavajući slit (prorezi) su podešeni na 1°, a risiving slit je podešen na 0.15 mm. Difraktovana radijacija je detektovana Nal scintilacionim detektorom. Primenjen je teta-dva teta kontinualni sken na 37min (0.4 sek/0.02° korak) od 2.5 do 40 ° 20. Silikonski standard je analiziran svaki dan da bi se proverila tačnost instrumenta. Rendgenski difrakcioni dijagrami praha Oblika XIV, XV, XVI, XVII, XVIII i XTX su snimljeni na Brker D5000 difraktometru , radijacijom bakarne cevi, fiksiranih slitova (1.0, 1.0, 0.6 mm) i Kevex detektor čvrstg stanja. Podaci su prikupljeni od 3.0 do 40.0 stepeni pri koraku 29 od 0.04 stepeni sa vremenskim pomeranjem od 1.0 sekunde. Treba napomenuti daje Brucker Instruments kupio Siemans, tako da je D 5000 instrument koji je u sušitii isti kao Siemans D 5000.
Rendgenski difrakcioni dijagram praha Oblika V, VI, VII, VIII, IX, X, XII, XVI i XVIII su snimani i na Inel difraktometru. Rendgeske difrakcione analize su rađene na Inel XRG-3000 difraktometru, opremljenim sa CPS (Curved Position Sensitive) detektorom sa opsegom 26 od 120° stepeni. Odaci su prikupljeni u realnom vremenu pomoću CuKa radijacijom polazeći od oko 4°20 pri rezoluciji od 0.03°26. Cev je podeđen na napon od 40kV i 30 mA. Uzorci su pripremljeni za analizu pakovanjem u staklene kapilare sa tankim zidovima. Svaka kapilara je postaavljena na goniometarsku glavu koja je motorizovana tako da omogućava spinovanje kapilare tokom prikupljanja podataka. Kalibracija instrumenta je obavljana dnevno, koristeći silikon referentni standard. Prikazani Inel difraktogrami za date oblike su dati bez korekcije osnovne linije. Izračunavanje intenziteta za ove difraktograme može uraditi prosečan stručnjak i podrazumeva korekciju bazne linije na račun rasejavanja pozadine (npr. rasejavanje od kapilare).
Da bi se izvela merenja rendgenskog difrakcionog dijagrama praha na Shimadzu ili Brucker instrumentu, kao merenja koja su ovde data, uzorak se obično postavi u držač sa postoljem (šupljinom). Uzorak praha se pritisne staklenom pločicom ili sličnim kako bi se obezbedila nasumična površina i odgovarajuća visina uzorka. Držač sa uzorkom, se zatim postavi u instrument (Shimadzu ili Brucker). Izvor X-zraka je postavljen iznad uzorka, prvo pod malim uglom u odnosu na površinu držača i pomera kroz luk koji konstantno povećava ugao između upadnog zraka i površine držača. Razlike u merenjima povezanim sa ovakvim rendgenskim difrakcionim dijagramom praha nastaju usled različitih faktora, uključujući: (a) greške prilikom pripremanja uzorka (npr., visina uzorka), (b) greške instrumenta, (c) kalibracione greške, (d) greške operatera (uključujući i one greške koje se javljaju prilikom određivanja položaja pika (maksimuma)) i (e) preferentne orijentacije. Kalibracione greške i greške visine uzorka često rezultuju u pomeranju svih pikova u istom pravcu i istom broju. Male razlike u veličini uzorka na ravnom držaču dovode do velikih pomeranja položaja XRPD pikova. Sistematsko proučavanje je pokazalo da korišćenjem Shimadzu XRD-6000 u tipičnoj Brag-Brentano konfiguraciji, razlika visine uzorka od 1 mm vodi do pomeranja pika čak i 1°29 (Chen,et al, J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2001, 26:63). Ova pomeranja se mogu identifikovati iz rendgenskog difrakcionog dijagrama i mogu se eliminisati kompenzacijom za pomeranje (primenom sistematskog faktora korekcije na sve vrednosti položaja pikova) ili rekalibracijom instrumenta. Na suprot tome, U Inel instrumentima, koji su ovde korišćeni, uzorak se postavlja u kapliaru koja se postavlja u centar instrumenta. Ovo minimizira grešku visine uzorka (a) i preferentne orijentacije(e). Budući da rpilikom korišćenja kapilara, visina uzorka nije podešena manuelno, položaj pikova prilikom merenja Inel-om, su obično tačniji nego oni dobijeni kod Shimadzu ili Brucker instrumenata. Kao što je ranije rečeno, moguće je poboljšati instrumente primenom sistemskog korekcionog faktora. Generalno, ovaj korekcioni faktor će dovesti položaj pika kod Shmidazu i Brucker -a u sklad sa Inel-om i biće u opsegu od 0 do O.2°20.
U Tablici 1 dati su 20 i relativni intenziteti svih linija u uzorku sa relativnim inenzitetom <10% za kristalne Oblike V-XIX atrovastatina. Brojevi dati u tabeli su zaokruženi.
Budući daje poznato 19 kristalnih oblika atrovastatina, svaki oblik se može identifikovati i razlikovati jedan od drugog ili kombinacijom linija ili rešetki rendgenskih difrakcionih dijagrama praha svakog individualnog oblika.
Na primer, Tablica 2 daje kombinaciju 29 pikova za Oblike V do XIX atrovastatina, npr., grupa difrakcionih linija koja je svojstvena svakom obliku. Oblici I do IV atrovastatina su opisani u Patentim Sjedinjenih Američkih Država Br. 5,969,156 i 6,121,461 koji su dati radi poređenja.
Nuklearna Magnetna Rezonanca čvrstog stanja (NMR)
Metodologija
<13>C NMR spektar čvrstog stanja su dobijeni na 270 ili 360 MHz Tesmag instrumentu. Visoko-energetsko dekuplovanje protona i unakrsna polarizacija sa "magic"-uglom spinovanja na približno 4.7 i 4.2 kHz ili 4.6 i 4.0 kHz su korišćeni za prikupljanje podataka na 68MHz (<13>C frekvencija), 4.9 i 4.4 kHz su korišćeni za pikupljanje podaztaka na 91MHz (<13>C frekvencija). "Magic" ugao je podešen pomoću Br signala koji potiče od KBr, detekcijom traka. Uzorak je upakovan u 7mm Doty rotor i korišćen za svaki eksperiment. Spoljašnja referenca za hemijska pomeranja je dijamant osim za Oblik X gde su hemijska pomeranja su arbitrarna.
Tablica 3 pokazje NMR spektar čvrstog stanja za kristalne Oblike V, VI, VII, VIII i V atrovastatina. Oblici V, VI, VII, VIIIIX: ovde su dati relativni intentziteti pika 20 (4.5, 4.6, 4.7 ili 4.9 KHz CPMAS). Spketri su dobijeni korišćenjem dva različite brzine spinovanja "magic"-ugla kako bi se odredile trake spinova.
Oblim X: Prikazani su relativni intenziteti pika 20 (5.0 kHz CPMAS).
Tablica 4 prikazuje karakteristične pikove NMR spektra čvrstog stanja za Oblike V, VI, VII, VIII i X atrovastatina, npr., pikovi unutar ± l.Oppm. Oblici I do IV atrovastatina su dati radi poređenja.
Raman-ova Spektroskopija
Metodologija
Raman-ov spektar je sniman na Raman-ovom uređaju interfejsovanom sa infracrvenim spektormetrom Nicolet Magna 860 transform. Uređaj koristi pobuđenu talasnu dužinu od 1064nm i itrijum aluminium granatlaser obogaćena meodimijumom (Nd:YAG) jačine približno od 0.45W. Spekat predstavlja 64 ili 128 dodatih skenova snimljenih pri rezoluciji od 4cm_<1>. Uzorak je pripremljen za analizu postavljenjem određene količine u staklenu cev prečnika 5 mm i postavljanjem cevi u spektrofotometar. Spektrofotometar je kalibirsan (talasna dužina) sumporom i cikloheksanom neposredno pre upotebe.
Tablica 5 prikazuje Ramanove spektre za Oblike V, VI, VII, VIII, X i XII atrovastatina.
Relativan intenzitet pikova iznad 20 nije prikazan.
U Tablici 6 dati su Raman-ovi pikovi za Oblike V; VI, VII, VIII, X i XII atrovastatina, npr., samo jedan drugi oblik ima pik na ±4cm"'. Za Oblike VI i X, postoji jedinstvena kombinacija pikova. Oblici I i IV atrovastatina su dati radi poređenja.
Kristalni Oblici V do XIX atrovastatina ovog pronalaska mogu se javljati u anhidrovanim oblicima i kao solvati. Generalno, hidrati su ekvivalentni nehidratisanim oblicima i obuhvaćeni su ovim pronalaskom. Kristalni Oblici XIV sadrže oko 6 mola vode. Poželjno, Oblik XIV sadrži6 mola vode. Kristalni Oblici V, X i XV atrovastatina sadrže 3 mola vode.
Kristalni Oblici VII sadrže oko 1.5 mol vode. Poželjno je da Oblik VII atrovastatina sadrži 1.5 mol vode. Kristalni Oblik VIII sadrži oko 2mola vode. Poželjno je da Oblik VIII atrovastatina sadrži 2 mol vode.
Kristalni Oblici XVI-XIX mogu da se jave kao solvati.
Kristalni oblici atrovastatina ovog pronalaska, bez obzira na stepen hidratacije i/ili solvatacije sa ekvivalentnim rendgenskim difrakcionim dijagramima praha, ssNMR-a ili Ramanovim spektrima su obuhvaćeni ovim pronalaskom
Kristalni oblici, generalno, mogu da imaju korsine osobine. Polimorf, solvat ili hidrat je definisan svojom kristlanom strukturom i osobinama. Kristalna struktura se može dobiti od podataka rendgenske difrakcije ili pretpostavljena od drugih podataka. Osobine su određene testiranjem. Hemijska formula i hemijska struktura ne opisuju i ne upućuju na kristalnu strukturu bilo kog posebnog polimorfnog ili kristalnog oblika hidrata. Ne može se odrediti poseban kristalni Oblik iz hemijske formule niti hemijska formula upućuje na identifikaciju posebnog kristalnog čvrstog oblika niti opisuje njegove osobine. Kako hemijska jedinjenja mogu da se jave u tri stanja-čvrsto, tečno i gasovitrom, kristalni oblici se mogu javiti samo u čvrstom stanju. Kad se jednom hemijsko jedinjenj e rastvori ili istopi, kristalni oblik je uništen i kao takav više ne postoji (Wells J.I., Aulton M.E.Pharmaceutics. The Science of Dos age Form Design.Reformulation, Aulton M.E. ed., Churchill Livingstone, 1988; 13:237).
Novi kristalni oblici atroavstatina koji su ovde opisai imaju korisne osobine. Oblik VII pokazuje dobru hemijsku stabilnost, koja se može porediti sa Oblikom I (opisan u Patentnu Sjedinjenih Amerričkih Država Br. 5,969,156). Budući da ne-kristalni oblici atrovastatina nisu hemijski stabilni, ovo predstavlja značajno poboljšanje, koje se odražava na produžen rok trajanja i dužinu čuvanja. Oblik VII se može propremiti iz aceton/vode, dok je Oblik I dobijen iz toksičnijeg sistema metanol/voda.
Oblik VII je seskvihidrat i sadrži manje vode, što znači da jedinična težina Oblika VII sadrži više molekula atrovastatina, što samim tim znači i veću jačinu.
Sposobnost materijala da formira dobre tablete na komercijalnoj skali zavisi od različitih fizičkih karakteristika leka, kao stoje recimo Indeksi Tablctiranja opisani u Heistand H. i Smith D., Indices of Tableting Performance, Powder Technologv, 1984; 38: 145-159. Ovi indeksi se mogu koristiti za identifikaciju oblika kalcijum atrovastatina koji se izuzetno lako tabletiraju. Jedan od ovih indeksa je Brittle Fracture Index (BFI) koji odražava krhkost i to u opsegu od 0 (dobro-mala lomljivost) do 1 (slabo- visoka lomljivost). Na primer , Oblik I ima BFI vrednost od 0.09, dok Oblik I ima BFI vrednost od 0.81. Prema tome, Oblik I je manje lomljiv nego Oblik I. Manja lomljivost upućuje na veću lakoću proizbodnje tableta.
Oblik VIII takođe sadrži manje vode nego Oblik I (dihidrat u odnosu na trihidrat) i prema tome gram Oblika VII sadrži više astovastatina.
Prednost Oblika X leži u tome što se može dobiti iz manje toksičnog izopropanola (IPA): voda sistema izbegavajući na taj način toksičniji sistem metanokvoda.
Oblik XII ima najvišu tačku topljenja (210.6). Budući daje visoka tačka topljenja u korelaciji sa stabilnošći na visokim temperaturama, ovo znači daje ovaj oblik najstabilniji na temperaturama blizu tačke topljenja. Oblici sa visokim tačkama topljenja imaju prednost kada metode obrade podrazumevaju visoke temperature. Oblik XII se takođe lako dobija iz manje toksičnog sistema tetrahidrofuran (THF): voda.
Oblik IV je dobijen primenom manje toksičnog sistema THF/voda.
Ovaj pronalazak obuhvata procese za dobij anje kristalnih Oblika V do XIX atrovastatina koji se sastoji od kristalizacije atrovastatina iz rastvora u rastvaračima pod uslovima koji daju kristalne oblike V do XIX atrovastatina.
Tačni uslovi pod kojima se obrazuju kristalni Oblici V do XIX atrovastatina mogu se empirijski odrediti i moguće je dati samo broj postupaka za koje je nađeno da su prigodne za primenu u praksi.
Jedinjenja ovog pronaaska se mogu pripremiti i administrirati putem različitih oralnih i parenteralnih doznih oblika. Tako, jednjenja ovog pronalaska se mogu administrirati injekcijom, i to intravenozno, intramuskularno, intrakutalno, subkutalno, intarduodenalno ili intraperitonelano. Takođe, jedinjenj a ovog pronalaska se mogu administrirati inhaliranjem, na primer, intranazalno. Dalje, jedinjenja ovog pronalaska se mogu administrirati transdeermalno. Prošsečan stručnjak će videti da sledeći dozni oblici mogu da sadrže aktivnu komponentu, jedinjeneja ili odgovarajuću farmaceutski prihvatljivu so jedinjenja ovog pronalaska.
Za dobijanje faramceutskih preparata iz jedinjenja ovog pronalaska, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Čvrsti oblik preparata obuhvata praove, tablete, pilule, kapsule, kaše, supozitorije i disperzione granule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci koje se mogu ponašati kao razblaživači, aromati, agensi koji pospešuju rastvaranje, sredstva za podmazivanje, reagense za suspendovanje, vezivna sredstva, konzervanse, reagense za dezintegraciju tableta ili materija za kapsuliranje.
U prahu, nosač je čvrsta supstanca koja je u smeši sa aktinosm komponmentom.
U tabletama, aktivna komponenta je pomešana sa nosačem koji ima neophodne vezivne sobine u odgovarajućim proporcijama i koja se komprimuje u željeni oblik i veličinu.
Prahovi i tablete preferentnom sadrže od dva ili deset do oko sedamdeset procenata aktivnog jedinjenja. Pogodni nosači su magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragakant, metilceluloza, natrijum kerboksimetilceluloza, meki vosak, kakaovo ulje i slično. Izraz "preparat" se odnosi na fromulacije aktivne komponente sa materijalom zakapsuliranje kao nosačem, pri čemu se dobijaju kapsule u kojima aktivna je komponenta, sa ili bez drugih nosača, okružena nosačem, koji je prema tome sa njom u asocijaciji. Slično, obuvaćene su i kaše i pastile. Tablete, prahovi, kapsule, pulule, kaše i pastile se mogu koristiti kao čvrsti dozni oblici prilagođeni za oralnu administraciju.
Za dobijanje supozitorija, prvo se istopi meki vosak, kao što je smeša glicerida masnih kiselina ili kakao-ulja, pa se uz mešanje homogeno disperguje aktivna komponenta. Homogena smeša se zatim sipa u kalupe odgovarajuće veličine, ostavi da se ohladi pri čemu očvršćava.
Tečni oblik preparata obuhvata raastvore, suspenzije, retencione klizme, i emzulzije, na primer, vode ili vodenih rastvora propilen glikola. Za parenteralnu injekciju, tečni preparati se mogu formulisati u rastvoru u vodenom polietilen glikolnom rastvoru.
Vodeni rastvori za oralnu primenu se mogu pripremiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem odgovarajuće boje, aromata, stabilizatora i reagenasa za zgušnjavanje, po potrebi.
Vodene suspenzije pogodne za oralno davanje se mogu dobiti dispergovanjem komponente u vodi sa viskoznim materijalmo, kao što su sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetil celuloza i drugi poznati reagensi za suspendovanje.
Takođe su obuhvaćeni i čvrsti oblici preparata koji se konvertuju, neposredno pre primene, u tečni oblik preparata za oralnu administraciju. Ovi tečni oblici su rastvori, suspenzije i emulzije. Ovi preparati mogu da sadrže, pored aktivne komponente , i boje, aromate, stabilizatore, pufere, prirodne i veštačke zaslađivače, sredstva za dispergovanje, regense za zgušnjavanje, eragense za rastvaranje i slično.
Poželjno je daje farmaceutski preparat ujediničnom doznom obliku. Ovom prilikom, preparat je podeljen u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični dozni oblik može biti u vidu pakovanja, pri čemu pakovanje sadrži određenu količinu preparata, kao što su pakovane talete, kapsule i prahovi u ampulama . Takođe, jedinični dozni oblik može biti kapsula, tableta, kaša ili pastila kao takva ili pak određeni broj ovih može predstavljati jedinični dozni oblik.
Količina aktivne komponente u jediničnoj dozi praparata može varirati ili se može podesiti da bude od 0.5mg do lOOmg, a bolje 2.5mg do 80mg perma datoj primeni i jačini aktivne komponente. Preparat moež, po potrebi, takođe da sadrži i druge kompatibilne terapeutske agense.
U terapeutskoj primeni hipolipidemski i/ili hipohloesterolemski agensi i agensi za lečenje osteoporoze i Alzheimer-ove bolest, kristalni Oblici V do XIX atravastatina se mogu primeniti u faramceutskom postupku pronalaska, administrirani su u početnoj dozi od oko 2.5mg do oko 80mg na dan. Preferentan je dnevni dozni oblik od oko 2.5mg do oko 20mg.Dozni oblici, dakako, mogu varirati u zavisnosti od potebe pacijenta, stanja u kojem se nalazi i jedinjenja koje se primenjuje. Prosečan strukčnjak će odrediti odgovarajuću dozu za svaku posebnu situaciju. Generalno, tretman otpočinje sa manjom količinom koja je manja od optimalne doze jedinjenja. Nakon tog, malo po malo doza se povećava dok se ne postigne optimalni efekat pod datim uslovima. Po potrebi, ukupna dnevna doza se može podeliti i administrirati u porcijama u toku dana.
Slede šprimeri koji ilustruju pronalazačeve preferentne metode za dobijanje jedinjenja pronalaska, a koji ni na koji način ne ograničavaju ovaj pronalazak.
PRIMER 1
Hemi kalcijumova so [R-(R<*>, R<*>)]-2-(4-fluorfenil)-p,5-hidroksi-5-(l-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-lH-pirol-l-heptanske kiseline (Oblici V-XIX)
OblikVAtrovastatina
Postupak A
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) je razmućen u smeši acetonitril/voda (9:1) pri čemu se dobija kristalni Oblik V atrovastatina.
Postupak B
Kristalni Oblik I kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) je izložen pari acetonitril/voda (9:1) na 60°C preko noći, profiltriran i osušen na vazduhu, pri čemu se dobija kristalni Oblik V atrovastatina.
Postupad C
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) je izložen pari acetonitril/voda (9:1), pri čemu se dobija kristalni Oblik V atrovastatina.
Postupak D
Acetonitril je dodat u rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u tetrahidrofuran/vodi (9:1) i ohlađen pri čemu se dobija kristalni Oblik V atrovastatina.
Postupak E
Acetonitril je dodat u rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u diemtilformamid/vodi i brzo uparen, pri čemu se dobija kristalni Oblik V atrovastatina.
Postupak F
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) difundiran je u pari acetonitril/voda (9:1), pri čemu se dobija kristalni Oblik V atrovastatina.
Kristalni Oblik V atrovastatina, t.t. 171.4°C, trihidrat
Karl Fischer 4.88% (3 mola vode).
OblikVI atovastatina
Postupak A
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) stvaljen je u sud za isparavanje koji sadrži u dimetilformamid/vodu (9:1) i čuvan 20 dana, pri čemu se dobija kristalni Oblik VI atrovastatina.
Postupak B
Brzim uparavanjem dimetilformamid/vodenog rastvora amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) dobijen je kristalni Oblik VI atrovastatina.
Postupak C
Brzim uparavanjem (zasićenog) dimetilformamid/vodenog rastvora amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) , zasejavanjem sa kristalnim Oblikom VI, dobija se kristalni Oblik VI atrovastatina.
OblikVII Atrovastatina
Postupak A
Rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u aceton/vodi (1:1) (5.8mg/ml) je mešan preko noći. Dobijen talogje profitriran , pri čemu se dobija kristalni Oblik VII atrovastatina.
Postupak B
Rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u aceton/vodi (1:1) je uparen na 50°C, pri čemu se dobija kristalni Oblik VII atrovastatina.
Postupak C
Zasićen rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u aceton/vodi (1:1) je zasejan kristalnim Oblikom VII atrovastatina , pri čemu se dobija kristalni Oblik VII atrovastatina.
Postupak D
Brzim uparavanjem rastvora amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u aceton/vodi (1:1), zasejavanjem sa kristalnim Oblikom VII dobijen je kristalni Oblik VII atrovastatina.
Kristalni Oblik VII atrovastatina, t.t. 159.9°C, 1.5 hidrat
Karl Fischer 2.34 (1.5 mol vode).
Oblik VIII Atrovastatina
Postupak A
Rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u dimetilformamid/vodi (zasićen)(9:l) je zasejan kristalnim Oblikom VII i uparen , pri čemu se dobija kristalni Oblik VIII atrovastatina.
Postupak B
Brzim uparavanjem rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u dimetilformamid/vodi (9:1) dobija se kristalni Oblik VIII atrovastatina.
Kristalni Oblik VIII atrovastatina , t.t. 151°C, dihidrat
Karl Fischer 2.98% (2 mola vode).
Oblik IX Atrovastatina
Postupak A
Rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u aceton/vodi (6:4) (3.4mg/ml) je uparen na uaprivaču, pri čemu se dobija kristalni Oblik DC atrovastatina.
Postupak B
Rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u aceton/vodi (6:4) je profitriran, zasejan kristalnim Oblikom IX , uparen na uparivaču tako da se dobija kristalni Oblik IX atrovastatina.
Postupak C
Rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u aceton/vodi (6:4) je mešan 0.5 sati, profitriran, uparen na uparivaču da bi se rastvor koncentrovao i zatim osušen u vakuum sušnici, pri čemu se dobija kristalni Oblik FX atrovastatina.
OblikX Atrovastatina
Postupak A
Gusti rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u isopropanol/vodi (9:1) je mešan nekoliko dana, profitriran i osušen na vazduhu, pri čemu se dobija kristalni Oblik X atrovastatina.
Postupak B
Gusti rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u isopropanol/vodi (9:1) je mešan n5 dana, profitriran i osušen na vazduhu, pri čemu se dobija kristalni Oblik X atrovastatina.
Postupak C
Zasićeni rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u isopropanol/vodi (9:1) je mešan 2 dana, profitriran i osušen na vazduhu, pri čemu se dobija kristalni Oblik X atrovastatina.
Kristalni Oblik X atrovastatina, t.t. 180.1°C, trihidrat.
Karl Fischer 5.5 % (5.3 mola vode).
OblikXI atrovastatina
Rastvor amorfnog kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995) u isopropanol/vodi (9:1) je profitriran i ostavljen da polako isparava, pri čemu se dobija kristalni Oblik XI atrovastatina.
Oblik XIIatrovastatina
Kristalni Oblik I kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,969,156) je razmućen u tetrahidrofuran /vodi (2:8) na 90°C, 5 dana, profitriran i osušen na vazduhu, pri čemu se dobija kristalni Oblik XII atrovastatina.
Kristalni Oblik XII atrovastatina, t.t. 210.6C.
OblikXIII atrovastatina
Kristalni Oblik I kalcijum atrovastatina (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,969,156) je dodat u lOml 2:8 voda:metanol, ostavljajući sloj čvrste supstance na dnu suda. Gusta smeša je zagrevana 5 dana na oko 70C. Supernatnant je uklonjen i čvrsti ostatak osušen na vazduhu, pri čemu se dobija kristalni Oblik XIII atrovastatina.
Oblik XIV atrovastatina
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995), lg, je razmućen u 45 ml izopropil alkohola/5ml vode (9:1) na sobnoj temperaturi, 3 nedelje. Smeša je profiltrirana pri čemu se dobija kristalni oblik XIV atrovastatina posle sušenja na sobnoj temperaturi.
Difenrencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) ukazuje na malu desolvataciju na oko 60°C (pik), nakon čega sledi topljenje na oko 150°C. Analizom sagorevanja je utvrđeno daje jedinjenje heksahidrat. Termografska infracrvena spektroskopija (TG-IR) pokazuje da jedinjenje sadrži vodu. Karl Fischer pokazuje da jedinjenje sadrži 5.8% vode.
Oblik XV atrovastatina
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995), lg, je razmućen u 45 ml acetonitrila/5ml vode (9:1) na sobnoj temperaturi, 3 nedelje. Smeša je profiltrirana pri čemu se dobija kristalni oblik XV atrovastatina posle sušenja na sobnoj temperaturi. DSC ukazuje na malu desolvataciju na oko 78°C (pik), a tačka topljenja je na oko 165°C. Analiza sagorevanja ukazuje da je jedinjenje trihidrat. TG-IR pokazuje da jedinjenje sadrži vodu.
Oblik XVI atrovastatina
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995), lg, je razmućen u 9:1 acetonitril/ vodi, na sobnoj temperaturi, ldan. Smeša je profiltrirana pri čemu se dobija kristalni oblik XVI atrovastatina posle sušenja na sobnoj temperaturi. DSC pokazuje širok endotermni pik na temperaturi od 78°C, i endotermni početak na 164°C. Analiza gubitka težine termografskom analizom (TGA) pokazuje daje ukupan gubitak težine od oko 7% na 30°C do 160°C. Analiza sagorevanja ukazuje da TGA i Karl Fischer analiza (pokazuje daje sadržaj vode 7.1%), jedinjenje tetrahidrat/acetonitril solvat.
Oblik XVII atrovastatina
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995), 0.5g, je razmućen u 5ml 9:1 Dimetilformamid(DMF)/ vodi koja sadrži 25ml acetonitrila na sobnoj temperaturi, 2 dana. Smeša je profiltrirana pri čemu se dobija kristalni Oblik XVII atrovastatina posle sušenja na sobnoj temperaturi. DSC pokazuje višestruke endoterme što ukazuje na to daje jedinjenje, solvat
Oblik XVIII atrovastatina
Kristalni Oblik XVI atrovastatina 0.5g, je sušen oko 1 dan na sobnoj temperaturi pri čemu je dobijen kristalni Oblik XVIII atrovastatina. DSC pokazuje široku endotermu na niskoj temperaturi što govori da je jedinejnja solvat. Karl Fischer analiza je pokazala da jedinjenje sadrži 4.4% vode.
Oblik XIX atrovastatina
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995), 0.4g, je razmućen u 4ml metil etil ketona, na sobnoj temperaturi, 7 dana. Smeša je profiltrirana pri čemu se dobija kristalni oblik XTX atrovastatina posle sušenja na sobnoj temperaturi. DSC ukazuje na malu desolvataciju na oko 50°C (pik), a tačka topljenja je na oko 125°C. TGA analiza ukazuje na to da je jedinjenje solvat koji se desolvatiše na niskim temperaturama.
termografskom analizom (TGA) pokazuje daje ukupan gubitak težine od oko 7% na 30°C do 160°C. Analiza sagorevanja ukazuje da TGA i Karl Fischer analiza (pokazuje daje sadržaj vode 7.1%), jedinjenje tetrahidrat/acetonitril solvat.
Oblik XVII atrovastatina
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995), 0.5g, je razmućen u 5ml 9:1 Dimetilformamid(DMF)/ vodi koja sadrži 25ml acetonitrila na sobnoj temperaturi, 2 dana. Smeša je profiltrirana pri čemu se dobija kristalni Oblik XVII atrovastatina posle sušenja na sobnoj temperaturi. DSC pokazuje višestruke endoterme što ukazuje na to daje jedinjenje, solvat
Oblik XVIII atrovastatina
Kristalni Oblik XVI atrovastatina 0.5g, je sušen oko 1 dan na sobnoj temperaturi pri čemu je dobijen kristalni Oblik XVIII atrovastatina. DSC pokazuje široku endotermu na niskoj temperaturi što govori da je jedinejnja solvat. Karl Fischer analiza je pokazala da jedinjenje sadrži 4.4% vode.
Oblik XIX atrovastatina
Amorfni kalcijum atrovastatin (Patent Sjedinjenih Američkih Država 5,273,995), 0.4g, je razmućen u 4ml metil etil ketona, na sobnoj temperaturi, 7 dana. Smeša je profiltrirana pri čemu se dobija kristalni oblik XIX atrovastatina posle sušenja na sobnoj temperaturi. DSC ukazuje na malu desolvataciju na oko 50°C (pik), a tačka topljenja je na oko 125°C. TGA analiza ukazuje na to da je jedinjenje solvat koji se desolvatiše na niskim temperaturama.

Claims (1)

1. Kristalni Oblik V atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 2G, izmererene CuKa zračenjem: 4.9 (širok), 6.0, 7.0, 8.0 (širok), 8.6, 9.9, 16.6, 19.0 i21.1.
2. Kristalni Oblik VI atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 7.2, 8.3, 11.0, 12.4, 13.8, 16.8, 18.5, 19.7 (širok), 20.9 i 25.0.
3. Kristalni Oblik VII atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 8.6, 10.2, 12.4 (širok), 12.8 (širok), 17.6, 18.3 (širok), 19.3, 22.2 (širok), 23.4 (širok), 23.8 (širok) i 25.5 (širok).
4. Kristalni Oblik VIII atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 7.5, 9.2,
10.0, 12.1, 12.8, 13.8, 15.1, 16.7 (širok), 18.6 (širok), 20.3 (širok), 21.2, 21.9, 22.4, 25.8, 26.5, 27.4 (širok) i 30.5.
5. Kristalni Oblik IX atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 8.8, 9.4 (širok), 11.2-11.7 (širok), 16.7, 17.5 (širok), 19.3 (širok), 21.4 (širok), 22.4 (širok), 23.2 (širok), i 29.0 (širok).
6. Kristalni Oblik X atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 4.7, 5.2,
5.8, 6.9,7.9, 9.2, 9.5,10.3 (širok), 11.8,16.1,16.9,19.1,19.8,21.4,22.3 (širok), 23.7 (širok), 24.4 i 28.7.
7. Kristalni Oblik XI atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 29, izmererene CuKa zračenjem: 10.8 (širok), 12.0, 13.5, 16.5,17.6-18.0 (širok), 19.7, 22.3, 23.2, 24.4, 25.8, 26.5, 27.3, 28.7, 29.5, 30.9 (širok), 32.8 (širok), 33.6 (širok), 36.0 (širok) i 38.5 (širok).
8. Kristalni Oblik XII atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 5.4, 7.7,
8.0, 8.6, 8.9, 9.9, 10.4 (širok), 12.5, 13.9 (širok), 16.2, 17.8, 19.4, 20.8, 21.7, 22.4-22.6 (širok), 24.3, 25.5, 26.2 i 27.1.
9. Kristalni Oblik XIII atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 29, izmererene CuKa zračenjem: 8.4, 8.9, 15.7 (širok), 16.4 (širok), 17.6 (širok), 18.1 (širok), 19.7 (širok), 20.8 (širok) i 23.8 (širok).
10. Kristalni Oblik XIV atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 29, izmererene CuKa zračenjem: 5.4, 6.7, 7.7, 8.1,9.0,16.5 (širok), 17.6 (širok), 18.0-18.7 (širok) i 19.5 (širok).
11. Kristalni Oblik XV atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 29, izmererene CuKa zračenjem: 5.7, 6.1, 6.8, 7.5, 8.1, 8.5, 9.5,10.5 (širok) i 19.1-19.6 (širok).
12. Kristalni Oblik XVI atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 5.2, 6.4, 7.5, 8.7, 10.5 (širok), 12.0 (širok), 12.7 (širok), 16.7, 18.3 (širok), 19.5, 20.1-20.4 (širok), 21.1-21.9 (širok), 22.9-23.3 (širok) i 24.4-25.0 (širok).
13. Kristalni Oblik XVII atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 5.0,
6.1, 7.3, 7.9, 8.5, 9.1, 10.0, 21.1 (širok), 14.8, 16.0-16.5 (širok), 17.5 (širok), 19.0 (širok), 19.5, 20.2 (širok), 21.3, 21.6 i 22.0.
14. Kristalni Oblik XVIII atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 8.0, 9.2 (širok), 9.7 (širok), 12.1, 16.6 (širok) i 18.5.
15. Kristalni Oblik XIX atrovastatina ili njegov hidrat, naznačen time što ima rendgenski difrakcioni dijagram praha sa sledećim vrednostima za 20, izmererene CuKa zračenjem: 5.2, 6.3, 7.0, 8.6, 10.5,11.6 (širok), 12.7 (širok), 14.0, 16.7 (širok), 18.9, 20.8, 23.6 (širok) i 25.5 (širok).
YUP-1000/03A 2001-06-29 2002-05-21 Kristalni oblici kalcijumove soli /r- (r*,r*)/-2-(4- fluorfenil) beta,delta, dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil- -4- fenilamino)karbonil/1h-pirol- heptanske kiseline (2:1)(atorvastatin) RS100003A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30204901P 2001-06-29 2001-06-29
PCT/IB2002/001796 WO2003004470A1 (en) 2001-06-29 2002-05-21 Crystalline forms of 'r-(r*,r*)!-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl!-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS100003A true RS100003A (sr) 2007-02-05

Family

ID=23166039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-1000/03A RS100003A (sr) 2001-06-29 2002-05-21 Kristalni oblici kalcijumove soli /r- (r*,r*)/-2-(4- fluorfenil) beta,delta, dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil- -4- fenilamino)karbonil/1h-pirol- heptanske kiseline (2:1)(atorvastatin)

Country Status (41)

Country Link
US (5) US6605729B1 (sr)
EP (2) EP3009423A3 (sr)
JP (2) JP3965155B2 (sr)
KR (1) KR100609371B1 (sr)
CN (2) CN1524073A (sr)
AP (1) AP1571A (sr)
AR (1) AR036118A1 (sr)
AU (1) AU2002258092B2 (sr)
BG (1) BG108393A (sr)
BR (1) BR0210666A (sr)
CA (1) CA2450111C (sr)
CR (2) CR7170A (sr)
CZ (1) CZ20033478A3 (sr)
DO (1) DOP2002000413A (sr)
EA (1) EA005317B1 (sr)
EC (1) ECSP034928A (sr)
EE (1) EE200300597A (sr)
ES (1) ES2558565T3 (sr)
GE (1) GEP20053546B (sr)
HR (1) HRP20031039A2 (sr)
HU (1) HUP0400381A2 (sr)
IL (1) IL158790A0 (sr)
MA (1) MA27044A1 (sr)
MX (1) MXPA03010266A (sr)
MY (1) MY122907A (sr)
NO (1) NO326170B1 (sr)
NZ (1) NZ529557A (sr)
OA (1) OA12636A (sr)
PA (1) PA8549501A1 (sr)
PE (1) PE20030124A1 (sr)
PL (1) PL367943A1 (sr)
PY (1) PY0213405A (sr)
RS (1) RS100003A (sr)
SK (1) SK16002003A3 (sr)
SV (1) SV2003001144A (sr)
TN (1) TNSN03147A1 (sr)
TW (1) TWI319396B (sr)
UA (1) UA74075C2 (sr)
UY (1) UY27359A1 (sr)
WO (1) WO2003004470A1 (sr)
ZA (1) ZA200308731B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
SI1148049T1 (en) 1995-07-17 2005-02-28 Warner-Lambert Company Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US20080275104A1 (en) * 1997-11-25 2008-11-06 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
WO1999026657A1 (en) * 1997-11-25 1999-06-03 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of nitric oxide synthase
US20040072138A1 (en) * 1997-11-25 2004-04-15 Medical University Of South Carolina Attenuation of ischemia/reperfusion injury
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
IL155734A0 (en) * 2000-11-03 2003-11-23 Teve Pharmaceutical Ind Ltd Atorvastatin hemi-calcium form vii
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
ES2319870T3 (es) * 2000-12-27 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Limited Formas cristalinas de atorvastatina.
HUP0400381A2 (hu) * 2001-06-29 2004-09-28 Warner-Lambert Company Llc [R-(R*,R*)]-2-(4fluorfenil)-béta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirrol-1-heptánsav 2:1 arányú kalciumsójának (atorvasztatin) kristályos formái
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
AU2003217653A1 (en) * 2002-02-15 2003-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
KR20090045420A (ko) * 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
AU2002330735A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-29 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
EP1572643A2 (en) * 2002-11-28 2005-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
AU2004308966A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Musc Foundaton For Research Development Methods and compositions for the prevention and treatment of inflammatory diseases or conditions
CA2666359A1 (en) 2004-03-17 2005-10-06 Yatendra Kumar Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
CA2560282A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
US7875731B2 (en) 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
CA2672554C (en) 2004-07-20 2012-01-03 Warner-Lambert Company Llc Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl).beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
TWI321132B (en) * 2004-09-28 2010-03-01 Teva Pharma Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
EP1807055A1 (en) * 2004-10-28 2007-07-18 Warner-Lambert Company LLC Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
AU2005305460B2 (en) * 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
EP1688850A1 (en) 2005-02-07 2006-08-09 Sony Ericsson Mobile Communications AB Generic parser for electronic devices
US8506646B2 (en) * 2005-04-29 2013-08-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Multi-purpose medical implant devices
US8092464B2 (en) * 2005-04-30 2012-01-10 Warsaw Orthopedic, Inc. Syringe devices and methods useful for delivering osteogenic material
DK1957452T3 (da) 2005-11-21 2010-07-26 Warner Lambert Co Nye former af [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorphenyl)-B,B-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyre- magnesium
EP1923057A1 (en) * 2005-11-21 2008-05-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Atorvastatin pharmaceutical formulation
US20070116758A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-24 Dafna Dlugatch Atorvastatin formulation
CA2633268A1 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
US7915302B2 (en) * 2007-03-02 2011-03-29 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives
WO2008112887A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Musc Foundation For Research Development Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus
WO2008123953A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compound
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
CN102976996B (zh) * 2009-05-27 2015-08-19 峡江和美药业有限公司 阿伐他汀半锶盐多晶型物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用
WO2011028309A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 University Of Toledo PROCESSES FOR PRODUCING OPTICALLY PURE β-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS PRODUCED THEREBY
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
WO2013004591A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂
US10450957B2 (en) 2017-01-23 2019-10-22 United Technologies Corporation Gas turbine engine with heat pipe system
IL269884B2 (en) 2017-04-18 2023-09-01 Gemphire Therapeutics Inc Gamkaban its accepted pharmaceutical salts, their compositions and methods of their use
JPWO2020013330A1 (ja) * 2018-07-13 2021-06-24 協和発酵バイオ株式会社 ユーコミン酸の非溶媒和物結晶及びその製造方法
WO2025147589A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Osanni Bio, Inc. Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5248793A (en) 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
WO1994016693A1 (en) 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
HRP960312B1 (en) * 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
SI1148049T1 (en) 1995-07-17 2005-02-28 Warner-Lambert Company Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US6087511A (en) 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
CN1093126C (zh) 1996-07-29 2002-10-23 沃尼尔·朗伯公司 合成被保护的(s)－3,4－二羟基丁酸酯的改进方法
IN191236B (sr) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) * 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
DE60018100T2 (de) * 1999-11-17 2005-09-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphe form von atorvastatin-calcium
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
ES2252088T3 (es) * 1999-12-17 2006-05-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.
CA2391357C (en) * 1999-12-17 2009-01-06 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
IL155734A0 (en) * 2000-11-03 2003-11-23 Teve Pharmaceutical Ind Ltd Atorvastatin hemi-calcium form vii
IL155890A0 (en) 2000-11-16 2003-12-23 Teva Pharma HYDROLYSIS OF [R(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-beta,delta-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID ESTERS WITH CALCIUM HYDROXIDE
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
ES2319870T3 (es) * 2000-12-27 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Limited Formas cristalinas de atorvastatina.
WO2002057228A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
WO2002057229A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
IN190564B (sr) 2001-04-11 2003-08-09 Cadila Heathcare Ltd
GB0111077D0 (en) 2001-05-04 2001-06-27 Biochemie Gmbh Organic compounds
HUP0400381A2 (hu) * 2001-06-29 2004-09-28 Warner-Lambert Company Llc [R-(R*,R*)]-2-(4fluorfenil)-béta, delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)karbonil]-1H-pirrol-1-heptánsav 2:1 arányú kalciumsójának (atorvasztatin) kristályos formái
US7074818B2 (en) * 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
CA2633268A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP034928A (es) 2004-02-26
NO20035675D0 (no) 2003-12-18
PE20030124A1 (es) 2003-02-12
SV2003001144A (es) 2003-03-18
AP1571A (en) 2006-02-10
TWI319396B (en) 2010-01-11
EP1423364B1 (en) 2015-11-04
MY122907A (en) 2006-05-31
GEP20053546B (en) 2005-06-10
NZ529557A (en) 2005-05-27
SK16002003A3 (sk) 2004-12-01
BG108393A (bg) 2004-12-30
HRP20031039A2 (en) 2005-10-31
KR100609371B1 (ko) 2006-08-08
US20080287521A1 (en) 2008-11-20
IL158790A0 (en) 2004-05-12
DOP2002000413A (es) 2003-07-15
HUP0400381A2 (hu) 2004-09-28
CN101215253A (zh) 2008-07-09
AR036118A1 (es) 2004-08-11
ES2558565T3 (es) 2016-02-05
UY27359A1 (es) 2003-04-30
CA2450111A1 (en) 2003-01-16
AU2002258092C1 (en) 2003-01-21
CN1524073A (zh) 2004-08-25
US20040054193A1 (en) 2004-03-18
EA200301243A1 (ru) 2004-06-24
CR9741A (es) 2008-10-31
EA005317B1 (ru) 2004-12-30
AU2002258092B2 (en) 2007-05-17
PY0213405A (es) 2004-07-01
AP2003002936A0 (en) 2003-12-31
KR20040014583A (ko) 2004-02-14
CZ20033478A3 (cs) 2004-10-13
US20080214651A1 (en) 2008-09-04
NO326170B1 (no) 2008-10-13
BR0210666A (pt) 2004-10-05
JP2005501032A (ja) 2005-01-13
MA27044A1 (fr) 2004-12-20
JP3965155B2 (ja) 2007-08-29
WO2003004470A1 (en) 2003-01-16
CA2450111C (en) 2006-02-07
ZA200308731B (en) 2004-11-10
UA74075C2 (en) 2005-10-17
EP1423364A1 (en) 2004-06-02
CR7170A (es) 2004-02-23
PL367943A1 (en) 2005-03-07
JP2007182460A (ja) 2007-07-19
EP3009423A2 (en) 2016-04-20
EP3009423A3 (en) 2016-12-28
US20060241169A1 (en) 2006-10-26
OA12636A (en) 2006-06-15
PA8549501A1 (es) 2003-09-05
EE200300597A (et) 2004-02-16
MXPA03010266A (es) 2004-03-10
US6605729B1 (en) 2003-08-12
US7144915B2 (en) 2006-12-05
TNSN03147A1 (en) 2005-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS100003A (sr) Kristalni oblici kalcijumove soli /r- (r*,r*)/-2-(4- fluorfenil) beta,delta, dihidroksi-5-(1-metiletil)-3-fenil- -4- fenilamino)karbonil/1h-pirol- heptanske kiseline (2:1)(atorvastatin)
AU2002258092A1 (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-BETA, DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-Phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)
EA000505B1 (ru) Форма iii кристаллической кислой кальциевой соли [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета-дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин)
HRP960339A2 (en) Crystalline /r- (r*, r*)/-2-(4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-/(phenylamino) carbonyl/-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt
BG63631B1 (bg) Нов метод за получаване на аморфна калциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси- 5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н- пирол-1-хептанова киселина (2:1)
KR20080070951A (ko) 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
CA2754932C (en) Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
CA2521833C (en) Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin)