KR20080070951A

KR20080070951A - 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물

Info

Publication number: KR20080070951A
Application number: KR1020070008896A
Authority: KR
Inventors: 김은숙; 장선영; 권보성; 윤상민; 서귀현; 이관순
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2007-01-29
Filing date: 2007-01-29
Publication date: 2008-08-01
Also published as: AR065070A1; AU2008211906A1; CA2675996A1; PE20081722A1; AU2008211906B2; IL200069A0; EP2121596A1; MX2009007922A; BRPI0808369A2; EP2121596A4; JP2010516756A; WO2008093951A1; NZ579339A; TW200844093A; US20100120888A1; KR100878140B1; CN101600688A; CL2008000170A1

Abstract

본 발명은 용해도가 개선된 하기 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염(atorvastatin strontium salt) 또는 이의 수화물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 고지혈증(hyperlipidemia) 및 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia) 등의 치료 및 예방에 유용하다.

<화학식 1>

Description

아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 {ATORVASTATIN STRONTIUM SALT OR HYDRATE THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME}

도 1은 본 발명에 따른 아토바스타틴 스트론튬염 I형 결정의 X-선 분말 회절분광도(X-ray powder diffraction spectrum)를 나타낸 것이고,

도 2는 본 발명에 따른 아토바스타틴 스트론튬염 II형 결정의 X-선 분말 회절분광도를 나타낸 것이고,

도 3은 본 발명에 따른 아토바스타틴 스트론튬염 III형 결정의 분말 X-선 분말 회절분광도를 나타낸 것이고,

도 4는 본 발명에 따른 아토바스타틴 스트론튬염 IV형 결정의 X-선 분말 회절분광도를 나타낸 것이고,

도 5는 본 발명에 따른 아토바스타틴 스트론튬염 무정형의 X-선 분말 회절분광도를 나타낸 것이다.

본 발명은 용해도가 개선된 아토바스타틴 스트론튬염(atorvastatin strontium salt) 또는 이의 수화물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 고지혈증(hyperlipidemia) 및 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia) 등의 치료 및 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.

화학명이 [R-(R^*, R^*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산인 하기 화학식 2의 아토바스타틴은 HMG-CoA 환원효소 억제제(HMG-CoA reductase inhibitor)로서 콜레스테롤 수치를 낮추는 물질로 미국특허 제5,273,995호에 개시되어 있다. 유리 상태의 아토바스타틴은 고형성이 부족하고 하기 화학식 3과 같은 아토바스타틴 락톤(lactone)으로 변하려는 습성을 지니고 있기 때문에 락톤이 함유되지 않은 순수한 유리상태의 아토바스타틴을 제조하거나 또는 이를 이용하여 제약학적 조성물을 제조하는 것은 매우 어렵다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 유리 상태의 아토바스타틴을 다양한 금속염 또는 유기염으로 전환하는 연구가 진행되었다. 상기 미국특허 제5,273,995호에는 아토바스타틴의 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 마그네슘염, 아연염, 알루미늄염, 이산화철염 또는 삼산화철염과 같은 금속염 및 1-디옥시-2-(메틸아미노)-D-글루시톨염, N-메틸글루카민염, 콜린염 또는 아르기닌염과 같은 유기염을 교시하고 있으며, 이중에서 가장 바람직한 것으로 하기 화학식 4의 칼슘염을 들고 있다.

이후 아토바스타틴의 t-부틸아민염 및 디시클로헥실아민염(국제특허공개 제WO 2000/017150호), 암모늄염(국제특허공개 제WO 2001/036384호), 리신염, 아르기닌염 및 오르니틴염 (국제특허공개 제WO 2003/082816호) 또는 비스무트염(국제특허공개 제WO 2005/014541호)과 같은 신규염이 개시되었으나, 흡습성과 안정성은 물론 결정성과 같은 여러 가지 제약학적 특성 면에서 칼슘염을 능가하지 못하였다.

한편, 상기 화학식 4의 아토바스타틴 칼슘염은 여러 가지 형태의 수화물 및 용매화물을 포함하여 매우 다양한 결정다형으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,969,156호에는 아토바스타틴 칼슘염의 I형, II형 또는 IV형의 결정형이, 미국특허 제6,121,461호에는 III형의 결정형이, 또는 미국특허 제6,605,729호에는 V형 내지 XIX형의 결정형이 개시되어 있으며, 국제특허공개 제WO 2003/070702호, 제WO 2004/043918호 및 제WO 2006/048894호 등에는 아토바스타틴 칼슘염의 다른 결정형이 개시되어 있다. 또한 국제특허공개 제WO 1997/003960호, 제WO 2000/071116호, 제WO 2001/028999호, 제WO 2001/042209호, 제WO 2003/068739호, 제WO 2005/073187호 및 제WO 2006/021969호 등에는 여러 가지 형태의 아토바스타틴 칼슘염의 무정형이 개시되어 있다. 그러나, 아토바스타틴 칼슘염의 무정형은 여과 및 건조과정에서 대량 생산에 부적합하고, 흡습성, 안정성 및 순도와 같은 물리화학적 측면에서도 결정형보다 유리하지 못하다. 더구나, 무정형의 아토바스타틴 칼슘염은 사람의 생체 내에서의 흡수속도와 흡수량이 결정형에 미치지 못하는 것으로 알려져 있다 (참조: Oishi 및 Yakuri, Chiryo, 1998, 26(8), 1241-1252).

지금까지 알려진 아토바스타틴 칼슘염의 결정형 또는 무정형 중에서 제약학적으로 가장 바람직한 것으로는 상기 미국특허 제5,969,156호에 개시된 I형 결정의 아토바스타틴 칼슘염이며, 현재 미국 화이자(Pfizer)에서 고지혈증 치료제로 시판하고 있는 리피토(Lipitor)라는 상품의 아토바스타틴 제제는 I형 결정의 아토바스타틴 칼슘염을 사용하여 제조한 것이다.

제약학적 조성물에 유효성분으로 사용되는 고형성 물질의 물리화학적 성질은 제약학적 조성물을 제조하기 위하여 통상적으로 수행하는 분쇄과정에서의 흐름성(flowability)과 정제(tablet) 제조과정에서의 압착성은 물론 수용액 상으로의 용출속도 등에 영향을 미친다. 특히, 약학 조성물이 경구로 투여되었을 때 유효성분이 혈액까지 도달하는데 있어서 유효성분이 환자의 위장관에서 위장관액으로 용출되는 속도는 치료학적으로 매우 중요하다. 따라서, 제약학적 조성물에 사용되는 유효성분의 용해도, 생체이용률, 압착성 및 안정성을 증대시키고, 정전기 현상과 같이 흐름성에 영향을 미치는 요인들을 제거하기 위하여 물리화학적 성질이 개선된 고형성 물질의 개발은 이 분야에서 매우 중요하다. 이러한 측면에서 종래의 아토바스타틴 칼슘염이 상기의 필요요건을 모두 만족시키는 최상의 고형성 물질이 아니므로 물리화학적 성질이 더욱 개선된 아토바스타틴의 새로운 고형성 물질의 개발이 필요하다.

새로운 고형성 물질의 발견은 제약종사자들에게 새로운 방출시스템 또는 새로운 특성을 갖는 조성물을 개발할 수 있도록 제형화 영역을 확장시켜 줄 뿐만 아니라 좀더 용이하게 제약조성물을 제조할 수 있는 기회를 부여한다.

이에 본 발명자들은 아토바스타틴의 신규염들을 연구한 결과, 놀랍게도 용해도가 향상된 안정한 아토바스타틴의 스트론튬염 및 이의 수화물이 특정 형태로 순수하게 제조될 수 있고, 이를 제약학적 조성물에 유용하게 사용할 수 있음을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 순수하고 안정하며, 용해도가 증가된 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물을 유효성분으로 하는, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증 등의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물을 제공한다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 순수하고 열에 안정하며, 수용해도가 증가된 것을 특징으로 한다.

본 발명의 아토바스타틴 스트론튬염은 2가의 스트론튬 이온에 2 분자의 아토 바스타틴이 결합하여 생성된 이온성 물질로서, 물이 결합된 수화물을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 여러 가지 형태의 결정형(crystal form) 또는 무정형(amorphous form)으로 존재할 수 있으며, 이중에서 바람직한 것은 결정형이다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물의 결정형은 I형 결정, II형 결정, III형 결정 및 IV형 결정의 형태 중 하나로 제공되며, 이중에서 더욱 바람직한 것은 아토바스타틴 스트론튬염에 다섯 분자의 물이 결정수로서 결합한 하기 화학식 1a의 오수화물(pentahydrate) 형태의 I형 결정이다.

본 발명에 따른 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물의 결정형 또는 무정형은 CuK_α 광원으로 조사(irradiation)된 X-선 분말 회절분광도(X-ray powder diffraction spectrum)에서 나타난 특징적인 2쎄타(2theta, 2θ) 회절각 피크 및 각 회절각에 따른 상대적인 피크 강도(peak intensity)와 결정면간의 거리를 통해 구분할 수 있다.

구체적으로, 본 발명의 한 가지 구체예에 따라 I형 결정으로 정의되는 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 4.0, 4.8, 5.9, 6.5, 7.3, 7.8, 8.8, 9.5, 9.8, 10.2, 11.6, 14.7, 17.5, 18.9, 19.5, 19.8, 20.2, 21.3, 22.7, 23.1, 24.3, 25.6 및 26.3의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다 (도 1 참조).

본 발명의 다른 구체예에 따라 II형 결정으로 정의된 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 4.0, 5.0, 6.4, 8.0, 10.0, 10.3, 12.7, 13.0, 16.6, 18.6, 19.1, 20.0, 21.8 및 22.2의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다 (도 2 참조).

본 발명의 또 다른 구체예에 따라 III형 결정으로 정의된 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 3.8, 5.2, 6.2, 7.9, 10.7, 19.7 및 24.0의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다 (도 3 참조).

본 발명의 또 다른 구체예에 따라 IV형 결정으로 정의된 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대강도(I/I_o; I 는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 3.8, 5.2, 5.8, 6.2, 7.6, 8.1, 9.2, 10.3, 11.9, 15.5, 18.1, 19.8, 20.7, 21.1, 22.1, 23.2, 24.3 및 26.3의 회절각(2θ±0.2)에서 특징적으로 나타나는 결정구조를 갖는다 (도 4 참조).

한편, 본 발명에 따른 무정형의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 도 5에 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절도에서 특징적인 회절각 피크를 갖지 않는다.

본 발명에 따른 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 순수한 형태로 수득될 수 있으며 약학적으로 요구되는 안정성의 조건을 충분히 유지한다. 예를 들어, 오수화물의 아토바스타틴 스트론튬염 I형 결정은 임의의 가혹조건(60℃, 75%)에서 4주 이상 노출시킨 후에도 초기의 아토바스타틴 함량을 거의 유지한다.

또한, 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 종래의 약학 조성물에 유효성분으로 사용되어 왔던 아토바스타틴 칼슘염 삼수화물(I형 결정)에 비해 수용해도가 2배 이상 증가된 것으로 확인되었다. 따라서, 아토바스타틴 또는 그의 염을 포함한 약학 조성물로부터 아토바스타틴을 용출시키는 데 있어서, 본 발명의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물이 더 유리하다.

또한, 본 발명은 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물을 제조하는 방법을 제공한다.

상기와 같은 특징을 갖는 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 i) 화학식 2의 아토바스타틴 또는 화학식 3의 아토바스타틴 락톤을 수산화스트론튬과 반응시킴으로써 직접 제조하거나, ii) 아토바스타틴 나트륨염 또는 칼륨염에 반응성 스트론튬을 가하여 염을 변환시켜 제조하거나, iii) 이미 제조된 하나의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물을 다른 결정 형태로 전환시켜 제조할 수 있다.

예를 들어, I형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염의 오수화물은 유기용매와 물의 혼합용매에 용해된 아토바스타틴 나트륨염을 염화스트론튬, 브롬화스트론튬, 황산스트론튬, 질산스트론튬, 과염소산스트론튬, 초산스트론튬, 탄산스트론튬 및 옥살산스트론튬 중에서 선택된, 바람직하게는 염화스트론튬 및 초산스트론튬 중에서 선택된 반응성 스트론튬염을 첨가하고, 0℃ 내지 용매의 비등점 온도에서 30분 내지 24시간 동안 교반한 다음, 생성된 결정을 통상적인 방법에 따라 여과하고, 건조하여 제조할 수 있다.

이때 사용되는 유기용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 이들 중 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올이 바람직하다.

순수하고 열에 안정하며 용해도가 개선된 것을 특징으로 하는 본 발명의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 등의 치료 및 예방용 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 추가로 유효성분으로서 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 경구용, 직장용, 주사용 및 기타 다른 방식용 등의 다양한 형태로 투여가능하며, 가장 바람직한 형태로는 경구투여용 조성물을 들 수 있고, 구체적으로 정제, 캡슐제, 과립제 등을 예로 들 수 있다.

이러한 경구투여용 조성물은 본 발명의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 등과 혼합한 다음 제조할 수 있으며, 이때 사용되는 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 실례로는 전분, 당, 및 만니톨과 같은 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 카복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유, 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스, 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸 (cetyl) 알코올, 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 첨가제 없이 또는 첨가제와 함께 특정량의 유효성분을 포함하는 다양한 약학 조성물은 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19^th Edition, 1995] 참조).

본 발명의 경구투여용 약학 조성물은 유효성분으로 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 70 중량%의 양으로 함유할 수 있다.

유효성분으로서 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 0.5 내지 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 150 ㎎/㎏ 체중의 양으로 1일 1회 이상, 한번에 또는 분할하여 투여할 수 있다.

이하, 하기 비교예 및 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : I형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염의 제조

t-부틸 메틸 에테르 150㎖와 아세톤 100㎖의 혼합용매에 아토바스타틴 락톤 50.0g을 현탁시킨 후, 수산화나트륨 3.7g을 물 200㎖에 용해시켜 제조한 수산화나트륨 수용액을 30분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 실온에서 약 3시간 동안 교반하고 유기 층을 분리한 후 물 층에 t-부틸 메틸 에테르 150㎖를 가하였다. 혼합액을 실온에서 10여 분간 교반한 다음 유기 층을 다시 분리하고, 물 층에 아세톤 200㎖을 가하였다. 이 용액을 50℃로 유지시키면서 초산스트론튬 10.2g을 물 250㎖에 용해시킨 용액을 2시간에 걸쳐 천천히 적가하고 같은 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 생성된 고체를 여과하고 아세톤 60㎖와 물 90㎖의 혼합용액으로 세척하였다. 여과된 고체를 대기 중에서 건조하여 백색 결정성 분말의 표제 화합물 50.7g (수율 85％)을 얻었다. 함유된 수분의 함량으로 계산하였을 때 이 분말은 오수화물 형태의 아토바스타틴 스트론튬염으로 판명되었다.

수분함량 (K-F 수분측정기): 약 6.9%

상기 오수화물 형태의 아토바스타틴 스트론튬염을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 10% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 하기 표 1과 같은 결과를 얻었다. 본 발명자들은 하기 표 1과 같은 특징적인 회절각을 갖는 아토바스타틴 스트론튬염 결정을 "I형 결정"이라 명명하였다.

실시예 2 : II형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염의 제조

실시예 1에서 수득한 아토바스타틴 스트론튬염 I형 결정 10.0g을 수분함량이 2% 이하가 될 때까지 감압 건조하여 백색 결정성 분말의 표제 화합물 9.3g (수율: 100％)을 얻었다.

수분함량 (K-F 수분측정기): 약 1.5%

상기 결정성 분말을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 10% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 하기 표 2와 같은 결과를 얻었다. 본 발명자들은 하기 표 2와 같은 특징적인 회절각을 갖는 아토바스타틴 스트론튬염 결정을 "II형 결정"이라 명명하였다.

실시예 3: III형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염의 제조

아토바스타틴 락톤 50.0g을 t-부틸 메틸 에테르 200㎖와 메탄올 200㎖의 혼합용매에 현탁시킨 후, 수산화나트륨 3.7g을 물 200㎖에 용해시켜 제조한 수산화나트륨 용액을 30분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 실온에서 약 3시간 동안 교반하고 유기 층을 분리한 다음 물 층에 t-부틸 메틸 에테르 150㎖를 가하였다. 혼합액을 실온에서 10여 분간 교반한 다음 유기 층을 다시 분리하고, 물 층에 메탄올 50㎖, MTBE 150㎖ 및 증류수 650㎖를 차례로 가하였다. 이 용액의 온도를 50℃로 유지시키면서 초산스트론튬 10.2g을 물 250㎖에 녹인 용액을 2시간에 걸쳐 천천히 적가하고 같은 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 다음 생성된 고체를 여과하고 메탄올 100㎖과 물 50㎖의 혼합용액으로 세척하였다. 여과된 고체를 대기 중에서 건조하여 백색 결정성 분말의 표제 화합물 43g (수율: 77％)을 얻었다.

수분 함량 (K-F 수분측정기) : 약 5.5%

상기 결정성 분말을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 10% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 하기 표 3과 같은 결과를 얻었다. 본 발명자들은 하기 표 3과 같은 특징적인 회절각을 갖는 아토바스타틴 스트론튬염 결정을 "III형 결정"이라 명명하였다.

실시예 4: IV형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염의 제조

아세토니트릴 72㎖와 증류수 18㎖, t-부틸 메틸 에테르 9㎖의 혼합용매에 실시예 3에서 수득한 III형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염 4.5g을 현탁시키고 55 내지 60℃에서 약 17시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과하여 수득한 고체를 다시 아세토니트릴 30㎖와 증류수 30㎖의 혼합용매에 현탁시키고 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과된 고체를 대기 중에서 건조하여 백색 결정성 분말의 목적 화합물 2.5g을 얻었다.

수분 함량 (K-F 수분측정기) : 약 4.2%

상기 결정성 분말을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 10% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 하기 표 4와 같은 결과를 얻었다. 본 발명자들은 하기 표 4와 같은 특징적인 회절각을 갖는 아토바스타틴 스트론튬염 결정을 "IV형 결정"이라 명명하였다.

실시예 5: 무정형의 아토바스타틴 스트론튬염의 제조

아세톤 100㎖와 메탄올 50㎖의 혼합용액에 실시예 3에서 수득한 III형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염 50.0g을 50℃로 가온하여 용해시켰다. 부유물을 여과하여 제거하고, 여과액에 t-부틸 메틸 에테르 1000㎖와 이소프로필 에테르 500㎖의 혼합용액을 한번에 가하였다. 혼합액을 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하였다. 여과된 고체를 대기 중에서 건조하여 백색 분말의 표제 화합물 45g (수율 90％)을 얻었다.

수분 함량 (K-F 수분측정기) : 약 3.1%

상기 분말을 X-선 분말 회절분광도(XRPD)를 통해 10% 이상의 상대강도(I/I_o; I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크를 확인한 결과, 특징적인 회절각을 갖지 않는 무정형으로 확인되었다.

실시예 6 : I형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염의 제조

MeOH 100㎖와 물 100㎖의 혼합용액에 실시예 3에서 수득한 III형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염 10.0g을 현탁시키고 약 50℃에서 약 17시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고 MeOH 10㎖와 물 10㎖의 혼합용액으로 세척한 다음 대기 중에서 건조하여 백색 결정성 분말의 표제 화합물 9.2g (수율 86％)을 얻었다.

수분함량 (K-F 수분측정기): 약 7.2%

상기 결정성 분말의 X-선 분말 회절분광도(XRPD)는 실시예 1에서 수득한 결정의 X-선 분말 회절분광도와 동일하였다.

실시예 7 내지 11 : I형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염의 제조

실시예 3에서 수득한 III형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염 10.0g을 하기 표 5에 나타낸 유기용매와 물에 현탁시킨 후, 실시예 6의 방법과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 각각 수득하였다.

상기 결정성 분말들의 X-선 분말 회절분광도(XRPD)는 실시예 1에서 수득한 결정의 X-선 분말 회절분광도와 동일하였다.

실시예 12 : I형 결정의 아토바스타틴 스트론튬염의 제조

실시예 2에서 수득한 아토바스타틴 스트론튬염 II형 결정 2.0g을 상대습도 60%로 유지된 챔버(chamber)에 하루 이상 보관하여 백색 결정성 분말의 표제 화합물 2.1g 을 얻었다.

수분함량 (K-F 수분측정기): 약 7.0%

시험예 1 : 물에 대한 용해도 측정

본 발명에 따른 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물과 종래에 경구투여용 약학 조성물의 유효성분으로 사용되는 아토바스타틴 칼슘염 삼수화물(I형 결정) 각각을 비이온수 또는 pH 6.8 인산완충액에 포화상태에 도달하도록 용해시킨 후, 용해되지 않은 용질은 여과하여 분리하고 여액을 아토바스타틴의 함량 측정 조건에 따라 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)로 분석하여 아토바스타틴을 기준으로 용해된 양을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

상기 표 6에서 알 수 있듯이, 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 공지의 아토바스타틴 칼슘염 삼수화물에 비하여 약 2배 이상 향상된 물에 대한 용해도를 나타낸다. 따라서, 아토바스타틴 또는 그의 염을 포함한 약학 조성물로부터 아토바스타틴을 용출시키는 데 있어서 본 발명의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물이 더 유리함을 알 수 있다.

본 발명의 결정성 또는 무정형의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물은 순수하고, 열에 안정하며, 여과성 및 건조성이 좋기 때문에 약학적으로 허용가능한 담체와 고지혈증 및 고콜레스테롤 혈증 등, HMG-CoA 환원 효소와 관련된 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물.

<화학식 1>
제 1 항에 있어서,

결정형인 것을 특징으로 하는, 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물.
제 2 항에 있어서,

X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대 강도 (I/I_o: I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 4.0, 4.8, 5.9, 6.5, 7.3, 7.8, 8.8, 9.5, 9.8, 10.2, 11.6, 14.7, 17.5, 18.9, 19.5, 19.8, 20.2, 21.3, 22.7, 23.1, 24.3, 25.6 및 26.3의 회절각(2θ±0.2)에서 나타나는 것을 특징으로 하는, 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물.
제 3 항에 있어서,

상기 아토바스타틴 스트론튬염이 하기 화학식 1a를 갖는 것을 특징으로 하는, 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물.

<화학식 1a>
제 2 항에 있어서,

X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대 강도 (I/I_o: I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 4.0, 5.0, 6.4, 8.0, 10.0, 10.3, 12.7, 13.0, 16.6, 18.6, 19.1, 20.0, 21.8 및 22.2의 회절각(2θ±0.2)에서 나타나는 것을 특징으로 하는, 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물.
제 2 항에 있어서,

X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대 강도 (I/I_o: I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 3.8, 5.2, 6.2, 7.9, 10.7, 19.7 및 24.0의 회절각(2θ±0.2)에서 나타나는 것을 특징으로 하는, 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물.
제 2 항에 있어서,

X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대 강도 (I/I_o: I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 3.8, 5.2, 5.8, 6.2, 7.6, 8.1, 9.2, 10.3, 11.9, 15.5, 18.1, 19.8, 20.7, 21.1, 22.1, 23.2, 24.3 및 26.3의 회절각(2θ±0.2)에서 나타나는 것을 특징으로 하는, 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물.
제 1 항에 있어서,

X-선 분말 회절분광도에서 10% 이상의 상대 강도 (I/I_o: I는 각 피크의 강도; I_o는 가장 큰 피크의 강도)를 갖는 피크가 나타나지 않는 무정형인 것을 특징으로 하는, 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물.
i) 화학식 2의 아토바스타틴 또는 화학식 3의 아토바스타틴 락톤을 수산화스트론튬과 반응시키거나,

ii) 아토바스타틴 나트륨염 또는 칼륨염과 반응성 스트론튬을 반응시키거나,

iii) 미리 제조된 하나의 형태의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물을 다 른 결정 형태로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물의 제조방법.

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>
제 9 항에 있어서,

반응성 스트론튬염이 염화스트론튬, 브롬화스트론튬, 황산스트론튬, 질산스트론튬, 과염소산스트론튬, 초산스트론튬, 탄산스트론튬, 옥살산스트론튬 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
유효성분으로 제1항의 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물을 포함하는, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료 및 예방용 약학 조성물.
제 11 항에 있어서,

경구투여 제제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 12 항에 있어서,

상기 경구투여 제제에서 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물이 조성물의 총량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 13 항에 있어서,

상기 경구투여 제제에서 아토바스타틴 스트론튬염 또는 이의 수화물이 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 70 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.