EA000474B1 - Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) - Google Patents

Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) Download PDF

Info

Publication number
EA000474B1
EA000474B1 EA199800130A EA199800130A EA000474B1 EA 000474 B1 EA000474 B1 EA 000474B1 EA 199800130 A EA199800130 A EA 199800130A EA 199800130 A EA199800130 A EA 199800130A EA 000474 B1 EA000474 B1 EA 000474B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
hydrate
following
measured
Prior art date
Application number
EA199800130A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800130A1 (ru
Inventor
Кристофер Бриггс
Рекс Аллен Дженнингс
Роберт Вейд
Кикуко Харасава
Шигеру Ичикава
Казуо Минохара
Шинсуке Накагава
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696090&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000474(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800130A1 publication Critical patent/EA199800130A1/ru
Publication of EA000474B1 publication Critical patent/EA000474B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам аторвастатина, который известен под химическим названием как кислая кальциевая соль [R-(R*, R*)]-2-(4фторфенил)-в,8-дигидрокси-5-( 1 -метилэтил)-3 фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1Н-пиррол1- гептановой кислоты; эти новые кристаллические формы пригодны для использования как фармацевтически активные вещества; изобретение относится также к способу их получения и выделения, к фармацевтическим композициям, которые включают эти соединения и фармацевтически приемлемый носитель, и к фармацевтическим способам лечения. Новые кристаллические соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны в качестве ингибиторов энзима 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) и, таким образом, в качестве полезных гиполипемических и гипохолестеринемических агентов.
Патент США № 4681893, который здесь приводится как ссылка, раскрывает транс-6-[2(3- или 4-карбоксиамидозамещенные пиррол-1ил)алкил]-4-гидрокси-пиран-2-оны, включая транс -(±)-5-(4 -фторфенил)-2-( 1 -метилэтил) -N,4дифенил-1 -[(2-тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо2Н-пиран-2-ил)этил]- 1Н-пиррол-3 -карбоксиамид.
Патент США № 5273995, который здесь приводится как ссылка, раскрывает энантиомер, имеющий R-форму кислоты, полученной раскрытием цикла транс-5-(4-фторфенил)-2-(1метилэтил )-N,4 -дифенил-1 - [(2-тетрагидро -4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)этил]-1Н-пиррол3-карбоксиамида, т.е. [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфенил)-Р,8-дигидрокси-5 -(1 -метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)-карбонил] - 1Н-пиррол-1 гептановую кислоту.
Патенты США №№ 5003080, 5097045, 5103024, 5124482, 5149837, 5155251, 5216174, 5245047, 5248793, 5280126, 5397792 и 5342952, которые здесь приводятся как ссылки, раскрывают различные процессы и ключевые промежуточные соединения для получения аторвастатина.
Аторвастатин получают в виде его кальциевой соли, т.е. кальциевой соли [R-(R*, R*)]2- (4-фторфенил)-Р,8-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Нпиррол-1-гептановой кислоты (1:2). Кальциевая соль предпочтительна, поскольку она позволяет обычное приготовление лекарственных составов аторвастатина, например, в виде таблеток, капсул, лепешек, порошков и тому подобного для орального применения. Кроме этого, необходимо производить аторвастатин в чистой и кристаллической форме для возможных составов, отвечающих фармацевтическим требованиям и спецификациям.
Далее необходимо, чтобы способ, которым получают аторвастатин, позволял крупномасштабное производство. К тому же предпочтительно, чтобы продукт получался в форме, которая бы легко отделялась фильтрованием и сушилась. Наконец, экономически предпочтительно, чтобы продукт был стабилен на протяжении значительного периода времени и не требовал особых условий хранения.
По способам, раскрытым в вышеперечисленных патентах США, получают аморфный аторвастатин, который не пригоден для фильтрования, имеет характеристики высушивания, не отвечающие требованиям крупномасштабного производства, и должен быть защищен от нагревания, света, кислорода и влаги.
Неожиданно было обнаружено, что аторвастатин может быть получен в кристаллической форме. Таким образом, настоящее изобретение позволяет получать аторвастатин в новых кристаллических формах, обозначаемых как форма I, форма II и форма IV. Форма I аторвастатина представляет собой более мелкие частицы с более однородным распределением по размерам, чем ранее упомянутый аморфный продукт, и обладает лучшими способностью отфильтровываться и характеристиками сушки. К тому же форма I чище и более стабильна, чем аморфный продукт.
Существо изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической форме I аторвастатина и его гидратов, охарактеризованной следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей в форме порошка, выраженными в величинах 2θ, межплоскостного расстояния d и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью>20% после 2 мин размалывания, измеренной на дифрактометре Siemens D-500 с излучением СЖа
2θ d Относительная интенсивность (>20%) после размалывания 2 мин
9,150 9,6565 42,60
9,470 9,3311 41,94
10,266 8,6098 55,67
10,560 8,3705 29,33
11,853 7,4601 41,74
12,195 7,2518 24,62
17,075 5,1887 60,12
19,485 4,5520 73,59
21,626 4,1059 100,00
21,960 4,0442 49,44
22,748 3,9059 45,85
23,335 3,8088 44,72
23,734 3,7457 63,04
24,438 3,6394 21,10
28,915 3,0853 23,42
29,234 3,0524 23,36
Далее, настоящее изобретение относится к кристаллической форме I аторвастатина и его гидратов, охарактеризованной следующими спектрами ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии, где химический сдвиг выражается в миллионных долях и измерен на спектрометре Bruker AX-250:
Отнесение (7 кГц) Химический сдвиг
С12 или С25 1 82,8
С12 или С25 1 78,4
С16 1 66,7 (широкая) и 159,3
Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24,
С27-С32 1 37,0 1 34,9 131.1 1 29,5 1 27,6 1 23,5 1 20,9 118.2 113,8
С8, С10 73.1 70,5 68.1 64,9
Метиленовые углероды!
С6, С7, С9, С11 47,4 41 ,9 40,2
C33 26,4 25,2
С34 21,3
В предпочтительном варианте первого объекта изобретения кристаллической формой I аторвастатина является тригидрат.
Вторым объектом настоящего изобретения является кристаллическая форма II аторвастатина и его гидратов, охарактеризованная следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей в форме порошка, выраженными в величинах 2θ, межплоскостного расстояния d и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью>20% после 2 мин размалывания, измеренной на дифрактометре Siemens D500 с излучением СпКУ
2θ d Относительная интенсивность (>20%) после размалывания 2 мин
5,582 15,8180 42,00
7,384 11,9620 38,63
8,533 10,3534 100,00
9,040 9,7741 92,06
12,440 (широкий) 7,1094 30,69
15,771 (широкий) 5,6146 38,78
17,120-17,360 (широкий) 5,1750- 5,1040 63,66-55,11
19,490 4,5507 56,64
20,502 4,3283 67,20
22,702-23,159 (широкий) 3,9129- 3,8375 49,20-48,00
25,697 (широкий) 3,4639 38,93
29,504 3,0250 37,86
Далее, вторым объектом настоящего изобретения является кристаллическая форма II аторвастатина и его гидратов, охарактеризованная следующими спектрами ядерного магнитного резонанса С1 3 в твердом состоянии, где химический сдвиг выражается в миллионных долях и измерен на спектрометре Bruker AX-250:
Отнесение Химический сдвиг
Боковая полоса при вращении 209,1
Боковая полоса при вращении 206,8
С1 или С25 181 (широкая)
С1 2 или С25 163 (широкая)
С1 6 161 (широкая)
Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24,
С27-С32 1 40,5 1 34,8 133,3 1 29,0 1 22,9 1 21 ,4 I 20,3 119,0 II 7,1 115,7 11 4,7
С8, С10 70,6 69,0 68,0 67,3
Боковая полоса при вращении 49,4
Боковая полоса при вращении 48,9
Метиленовые углероды
С6, С7, С9, С11 43,4 42,3 41 ,7 40,2
С33 27,5
С34 22,8 (широкая)
Третьим объектом настоящего изобретения является кристаллическая форма IV аторвастатина и его гидратов, охарактеризованная следующими параметрами дифракции рентгеновских лучей в форме порошка, выраженными в величинах 2θ, межплоскостного расстояния d и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью>20% после 2 мин размалывания, измеренной на дифрактометре Siemens D500 с излучением СпКа:
2θ d Относительная интенсивность^ 15%)
4,889 18,605 38,45
5,424 16,2804 20,12
5,940 14,8660 17,29
7,997 11,0465 100,00
9,680 9,1295 67,31
10,416 8,4859 20,00
12,355 7,1584 19,15
17,662 5,0175 18,57
18,367 4,8265 23,50
19,200 4,6189 18,14
19,569 4,5327 54,79
21,723 4,0879 17,99
23,021 3,8602 28,89
23,651 3,7587 33,39
24,143 3,6832 17,23
Кристаллическая форма IV аторвастатина и его гидратов может быть охарактеризована следующими спектрами ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии, где химический сдвиг выражается в миллионных долях и измерен на спектрометре Bruker AX-250:
Отнесение Химический сдвиг
С12 или С25 186,4 1 84,9
С12 или С25 181,4 1 78,4
C16 1 66,1 (широкая) и 159,0 (широкая)
Ароматические углероды!
С2-С5, С13-С18, С19-С24, 138,1
С27-С32 (широкая) 1 34,7 1 29,2 1 27,1 1 22,7 119,8 115,7
С8, С10 71 ,5 67,9 66,3 63,5
Метиленовые углероды!
С6, С7, С9, С11 46.1 43,4 42.1 40,0
С33 25,9
С34 20.3 19.4 1 7,9
Как ингибиторы ГМГ-КоА, новые кристаллические формы аторвастатина являются полезными веществами с гиполипемическими и гипохолестеринемическими свойствами.
Ещё одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для назначения эффективного количества кристаллических формы I, формы II или формы IV аторвастатина в виде разовой дозы в методах лечения, упомянутых выше.
Краткое описание фигур
Изобретение далее поясняется следующими примерами, которые не ограничивают его объём и сопровождаются фигурами с 1 по 6, краткие характеристики которых приведены ниже.
Фиг. 1 - дифрактограмма формы I аторвастатина, размолотого 2 мин (по оси Y 0 относится к максимальной интенсивности 3767,50 импульсов в секунду);
фиг. 2 - дифрактограмма формы II аторвастатина, размолотого 2 мин (по оси Y 0 относится к максимальной интенсивности 1500 импульсов в секунду);
фиг. 3 - дифрактограмма формы IV аторвастатина (по оси Y 0 относится к максимальной интенсивности 8212,5 импульсов в секунду);
фиг. 4 - спектр ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии с боковыми полосами при вращении, отмеченными звездочкой, формы I аторвастатина;
фиг. 5 - спектр ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии с боковыми полосами при вращении, отмеченными звездочкой, формы II аторвастатина;
фиг. 6 - спектр ядерного магнитного резонанса С13 в твердом состоянии с боковыми полосами при вращении, отмеченными звездочкой, формы IV аторвастатина.
Детальное описание изобретения
Кристаллические форма I, форма II и форма IV аторвастатина могут быть охарактеризованы их параметрами дифракции рентгеновских лучей в форме порошка и/или их спектрами ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в твердом состоянии.
Порошковая дифракция рентгеновских лучей
Формы I, II и IV аторвастатина
Формы I, II или форма IV аторвастатина были охарактеризованы параметрами их дифракции рентгеновских лучей в форме порошка. Параметры дифракции рентгеновских лучей форм I, II или формы IV были измерены на дифрактометре Siemens D-500 с излучением СиК/.
Оборудование
Дифрактометр-кристаллофлекс Siemens D500 с IBM-совместимым интерфейсом, программное обеспечение - DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
Излучение CuKa (20 мА, 40 кВ, λ= 1,5406 А), щели I и II шириной 1 °, электронный кремниевый детектор [Si(Li)] с охлаждаемой ячейкой Пелтье Кевекс Пси (щели: III шириной 1° и IV шириной 0,15°).
Методология
Использовали кремниевый стандарт для ежедневной проверки юстировки трубки.
Непрерывный скан θ/2θ от 4,00 до 40,00° в 2θ, скорость сканирования 6°/мин, шаг 0,4 с/0,04°.
Образец приклеивали снаружи стеклянного пузырька и вдавливали в кварц с нулевым рассеянием в алюминиевом держателе. Ширина образца 13-15 мм.
Образцы сохраняли и использовали при комнатной температуре.
Размалывание/просеивание
Размалывание использовали для минимизации изменений интенсивности описываемой здесь дифрактограммы. Однако, если размалывание существенно изменяло дифрактограмму или повышало содержание аморфной части в образце, тогда использовали дифрактограмму неразмолотого образца. Размалывание проводили в маленькой агатовой ступке соответствующим пестиком. Ступку удерживали во время размалывания и использовали легкое давление на пестик.
Размолотую форму II аторвастатина просеивали через экран 230 меш перед анализом дифракции рентгеновских лучей.
В табл. 1 приведены углы 2θ, межплоскостные расстояния d и относительные интенсивности всех линий в неразмолотом образце с относительной интенсивностью>20% для кристаллической формы I аторвастатина. В табл. 1 также приведены относительные интенсивности тех же линий на дифрактограмме, измеренные после 2 мин размалывания. Интенсивности образца, размолотого 2 мин, более характерны для параметров дифракции без предварительной ориентации. Необходимо также отметить, что в этой таблице приведены вычисленные на компьютере неокругленные значения.
Таблица 1
Интенсивность и расположение пиков всех дифракционных линий с относительной интенсивностью больше 20% для формы I аторвастатина
2θ d Относительная интенсивность (>20%) без размалывания Относительная интенсивность (>20%)* после размалывания 2 мин
9,150 9,6565 37,42 42,60
9,470 9,3311 46,81 41,94
10,266 8,6098 75,61 55,67
10,560 8,3705 24,03 29,33
11,853 7,4601 55,16 41,74
12,195 7,2518 20,03 24,62
17,075 5,1887 25,95 60,12
19,485 4,5520 89,93 73,59
21,626 4,1059 100,00 100,00
21,960 4,0442 58,64 49,44
22,748 3,9059 36,95 45,85
23,335 3,8088 31,76 44,72
23,734 3,7457 87,55 63,04
24,438 3,6394 23,14 21,10
28,915 3,0853 21,59 23,42
29,234 3,0524 20,45 23,36
* Вторая колонка относительных интенсивностей дает относительные интенсивности дифракционных линий на исходной дифрактограмме после двух минут размалывания.
В табл. 2 приведены углы 2θ, межплоскостные расстояния d и относительные интенсивности всех линий в размолотом и просеянном образце с относительной интенсивностью>20% для кристаллической формы II аторвастатина. Необходимо также отметить, что в этой таблице приведены вычисленные на компьютере неокругленные значения.
Таблица 2
Интенсивность и расположение пиков всех дифракционных линий с относительной интенсивностью больше 20% для формы II аторвастатина
2θ d Относительная интенсивность (>20%)
5,582 15,8180 42,00
7,384 11,9620 38,63
8,533 10,3534 100,00
9,040 9,7741 92,06
12,440 (широкий) 7,1094 30,69
15,771 (широкий) 5,6146 38,78
17,120-17,360 (широкий) 5,1750-5,1040 63,66-55,11
19,490 4,5507 56,64
20,502 4,3283 67,20
22,702-23,159 (широкий) 3,9129-3,8375 49,20-48,00
25,697 (широкий) 3,4639 38,93
29,504 3,0250 37,86
В табл. 3 приведены углы 2θ, межплоскостные расстояния d и относительные интенсивности всех линий в неразмолотом образце с относительной интенсивностью>15% для кристаллической формы IV аторвастатина. Необходимо также отметить, что в этой таблице приведены вычисленные на компьютере неокругленные значения.
Таблица 3
Интенсивность и расположение пиков всех дифракционных линий с относительной интенсивностью больше 1 5% для формы IV аторвастатина
2θ d Относительная интенсивность (>15%)
4,889 18,605 38,45
5,424 16,2804 20,12
5,940 14,8660 17,29
7,997 11,0465 100,00
9,680 9,1295 67,31
10,416 8,4859 20,00
12,355 7,1584 19,15
17,662 5,0175 18,57
18,367 4,8265 23,50
19,200 4,6189 18,14
19,569 4,5327 54,79
21,723 4,0879 17,99
23,021 3,8602 28,89
23,651 3,7587 33,39
24,143 3,6832 17,23
Ядерный магнитный резонанс в твердом состоянии (ЯМР)
Методология
Все измерения ЯМР С13 в твердом состоянии выполняли на ЯМР спектрометре Bruker AX-250 с частотой 250 мГц. Спектры высокого разрешения получали с использованием развяз9 ки протонов высокой энергии и перекрестной поляризацией с вращением под магическим углом с частотой приблизительно 5 кГц. Магический угол устанавливали с использованием сигнала брома бромида калия определением боковых полос, как описано Фраем и Мейсиэлем (Frye J.S. and Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982 г., т. 48, стр. 125). Приблизительно от 300 до 450 мг образца помещали в ротор контейнерной конструкции, использованный в каждом эксперименте. Химические сдвиги соотносили с внешним стандартом тетракис-(триметилсилил)-силаном (сигнал метильной группы 3,50 млн. доли) (Muntean J.V. and Stock L.M., J. Mag. Res., 1988 г., т. 76, стр. 54).
Табл. 4 показывает спектр ЯМР в твердом состоянии для кристаллической формы I атор-
Таблица 4
Отнесение атомов углерода и химический сдвиг для формы I аторвастатина
Отнесение (7 кГц) Химический сдвиг
С12 или С25 182,8
С12 или С25 178,4
С16 166,7 (широкая) и 159,3
Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24,
С27-С32 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 113,8
С8, С10 73.1 70,5 68.1 64,9
Метиленовые углероды
С6, С7, С9, С11 47,4 41,9 40,2
C33 26,4 25,2
С34 21,3
Табл. 5 показывает спектр ЯМР в твердом состоянии для кристаллической формы II аторвастатина.
Таблица 5
Отнесение атомов углерода и химический сдвиг для формы II аторвастатина
Отнесение Химический сдвиг
Боковая полоса при вращении 209,1
Боковая полоса при вращении 206,8
С12 или С25 181 (широкая)
С12 или С25 163 (широкая)
С16 161 (широкая)
Ароматические углероды
С2-С5, С13-С18, С19-С24, 140,5
С27-С32 134.8 133.3 129,0 122.9 121.4 120,3 119,0 117,1 115.7 114.7
С8, С10 70,6 69,0 68,0 67,3
Боковая полоса при вращении 49,4
Боковая полоса при вращении 48,9
Метиленовые углероды
С6, С7, С9, С11 43,4 42,3 41,7 40,2
С33 27,5
С34 22,8 (широкая)
Табл. 6 показывает спектр ЯМР в твердом состоянии для кристаллической формы IV аторвастатина.
Таблица 6
Отнесение атомов углерода и химический сдвиг для формы IV аторвастатина
Отнесение Химический сдвиг
С12 или С25 186,4 184,9
С12 или С25 181.4 178.4
С16 Ароматические углероды С2-С5, С13-С18, С19-С24, 166,1 (широкая) и 1 59,0 (широкая)
С27-С32 138.1 (широкая) 134.7 129.2 127,1 122.7 119.8 115,7
С8, С10 71,5
67,9
66.3 63,5
Метиленовые углероды
С6, С7, С9, С11 46,1
43.4 42,1 40,0
С33 25,9
С34 20,3
19.4 1 7,9
Кристаллические форма I, форма II и форма IV аторвастатина согласно настоящему изобретению могут существовать в безводной форме, а также в форме гидратов. Обычно формы гидратов эквивалентны негидратированным формам, и по существу настоящего изобретения охватываются его объёмом. Кристаллическая форма I аторвастатина содержит от 1 до 8 молей воды. Предпочтительно форма I аторвастатина содержит 3 моля воды.
Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы I аторвастатина, которая представляет собой аторвастатин, выкристаллизовавшийся из раствора в растворителях в тех условиях, которые дают кристаллическую форму I аторвастатина.
Наилучшие условия, при которых образуется кристаллическая форма I аторвастатина, могут быть определены эмпирически, и можно только указать ряд способов, которые, как было обнаружено, подходят на практике.
Так например, кристаллическая форма I аторвастатина может быть получена кристаллизацией в контролируемых условиях. В первую очередь, она может быть получена либо из водного раствора соответствующей основной соли, такой как соль щелочного металла, например, лития, калия, натрия и других; аммония или соли с амином; предпочтительно натриевой соли, добавкой соли кальция, такой как, например, ацетат кальция и тому подобной, или суспендированием аморфного аторвастатина в воде. Обычно использование гидроксилсодержащих сорастворителей, таких как, например, метанол и подобных предпочтительно.
Когда исходным веществом для получения целевой кристаллической формы I аторвастатина является раствор соответствующей натриевой соли, предпочтительный способ получения включает обработку раствора натриевой соли в воде, содержащей не менее 5 об.% метанола, предпочтительно от 5 до 33 об.% метанола, особенно предпочтительно от 10 до 15 об.% метанола, водным раствором ацетата кальция, предпочтительно при повышенной температуре до приблизительно 70°С, так например, приблизительно 45-60°С, особенно предпочтительно приблизительно 47-52°С. Предпочтительно использовать ацетат кальция, обычно 1 моль ацетата кальция на 2 моля натриевой соли аторвастатина. В этих условиях образование кальциевой соли, а также кристаллизацию нужно предпочтительно проводить при повышенной температуре, например, в пределах вышеупомянутых интервалов температур. Нашли, что преимуществом может быть включение в исходный раствор небольшого количества метилтрет.бутилового эфира (МТБЭ), так например, около 7 вес.%. Часто находили, что желательно добавлять затравку кристаллической формы I аторвастатина к кристаллизационному раствору, чтобы уверенно получать кристаллическую форму I аторвастатина.
Когда исходным веществом является аморфный аторвастатин или смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина, целевая кристаллическая форма I аторвастатина может быть получена суспендированием твердого вещества в воде, содержащей до 40 об.%, например, от 0 до 20 об.%, особенно предпочтительно от 5 до 15 об.% сорастворителя, такого как, например, метанол, этанол, 2-пропанол, ацетон и тому подобные, до полного превращения в требуемую форму с последующей фильтрацией. Часто находили, что желательно добавить затравку кристаллической формы I аторвастатина к суспензии, чтобы обеспечить полное превращение в кристаллическую форму I аторвастатина. По другому способу увлажненный водой брикет, содержащий, в основном, аморфный аторвастатин, можно нагревать при повышенной температуре, такой как, например, до 75°С, особенно предпочтительно около 6570°С до получения существенного количества кристаллической формы I аторвастатина, затем смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина можно суспендировать, как описано выше.
Кристаллическую форму I аторвастатина существенно легче выделять, чем аморфный аторвастатин, и она может быть отфильтрована из кристаллизационной среды после охлаждения, промыта и высушена. Например, фильтрование 50 мл суспензии кристаллической формы I аторвастатина завершалось в течение 1 0 с. Сходный по размерам образец аморфного аторвастатина требовал для фильтрования более часа.
Способ получения кристаллической формы II аторвастатина включает суспендирование аторвастатина в растворителях в условиях, которые дают кристаллическую форму II аторвастатина.
Наилучшие условия, при которых образуется кристаллическая форма II аторвастатина, могут быть определены эмпирически, и можно только указать способ, который, как было обнаружено, подходит на практике.
Так, например, когда исходное вещество аморфно, является смесью аморфного и формы I или только кристаллической формой I аторва13 статина, целевая форма II кристаллического аторвастатина может быть получена суспендированием твердого вещества в метаноле, содержащем приблизительно от 40 до 50% воды, до полного превращения в требуемую форму с последующей фильтрацией.
Способ получения кристаллической формы IV аторвастатина включает кристаллизацию аторвастатина из его раствора в растворителях в условиях, при которых получают кристаллическую форму IV аторвастатина.
Наилучшие условия, при которых образуется кристаллическая форма IV аторвастатина, могут быть определены эмпирически, и можно только указать способ, который, как было обнаружено, подходит на практике.
Так, например, когда исходным веществом является форма I кристаллического аторвастатина, целевая форма IV кристаллического аторвастатина может быть получена растворением твердого вещества в метаноле, после чего осаждается кристаллическая форма IV аторвастатина.
Вещества согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены и назначены в виде широкого ряда форм для орального и парентерального применения. Так, вещества согласно настоящему изобретению могут быть назначены для инъекций, а именно, внутривенных, внутримышечных, внутрикожных, подкожных, интрадуоденальных или внутрибрюшинных. Также вещества согласно настоящему изобретению могут быть назначены в виде ингаляций, например, в нос. Кроме того, вещества согласно настоящему изобретению могут быть назначены через кожу. Таким образом, их можно назначать в соответствии с квалификацией врача так, что следующие дозировочные формы могут содержать в качестве активного компонента соединения либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения согласно настоящему изобретению.
Применяемые для получения фармацевтических композиций на основе веществ согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми либо жидкими. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые могут действовать также как разбавители, отдушки, улучшающие растворимость агенты, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие вещества, консерванты, агенты, облегчающие расщепление таблеток, или капсулирующие материалы.
В порошках носитель является тонко измельченным твердым веществом, которое смешано с тонко измельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, в подходящей пропорции, и смесь спрессована в желательной форме и желательном размере.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от двух или десяти до, приблизительно, семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Предполагается, что термин получение включает технологию приготовления лекарственного средства из активного соединения с капсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего капсулу, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружается носителем, который таким образом объединяется с ним. Также включаются лепешки и крахмальные капсулы. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки могут быть использованы как твердые формы, пригодные для орального применения.
Для получения суппозиториев легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сперва расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в обычные мерные формы, где она охлаждается и отверждается.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии, удерживающие клизмы и эмульсии, например, водные или воднопропиленгликолевые растворы. Для парентеральных инъекций жидкие препараты можно готовить в виде водного полиэтиленгликолевого раствора.
Водные растворы, пригодные для орального использования, готовят растворением активного компонента в воде и добавлением подходящего красителя, отдушки, стабилизирующего и загущающего агентов по желанию.
Водные суспензии, пригодные для орального использования, могут быть изготовлены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как натуральные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие агенты.
В объём изобретения включаются также твердые препараты, которые, как предполагается, должны превращаться перед использованием в жидкие препараты для орального применения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, отдушки, стабилизаторы, дисперга15 торы, загустители, улучшающие растворимость агенты и тому подобные вещества.
Фармацевтический препарат предпочтителен в форме разовой дозировки. В такой форме препарат подразделяют на разовые дозы, содержащие подходящее количество активного компонента. Форма разовой дозировки может быть упакованным препаратом, эта упаковка содержит раздельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в стеклянных пузырьках или ампулах. Формой разовой дозировки может быть также капсула, таблетка, крахмальная капсула или лепешка сама по себе, либо разовая дозировка может быть подходящим числом этих упакованных форм.
Количество активного компонента в разовой дозе препарата может изменяться или подбираться в интервале от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 80 мг согласно особенностям применения и потенциальной активности компонента. Состав может, если желательно, также содержать другие совместимые терапевтические агенты.
При терапевтическом использовании в качестве гиполипемических и/или гипохолестеринемических агентов кристаллические формы I, II или форма IV аторвастатина, используемые в фармацевтическом способе настоящего изобретения, назначаются в начальной дозировке от 2,5 до приблизительно 80 мг ежедневно. Предпочтительная ежедневная доза в интервале от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг. Дозировка, однако, может варьироваться в зависимости от индивидуальности пациента, тяжести состояния и используемого соединения. Определение подходящей дозировки для особой ситуации находится в рамках квалификации врача. Обычно лечение начинают меньшими дозами, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем дозировку повышают небольшими порциями до достижения оптимального эффекта по обстоятельствам. Как обычно, общая ежедневная дозировка может делиться и назначаться порциями в течение дня, если это желательно.
Следующие, не ограничивающие изобретение примеры иллюстрируют предпочтительные варианты способов получения веществ согласно изобретению.
Пример 1. Кислая кальциевая соль [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил] 1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма I аторвастатина).
Способ А
Проводят реакцию смеси (2R-транс)-5-(4фторфенил)-2-( 1 -метилэтил)-Ы,4-дифенил-1 -[(2тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2ил)этил] - 1Н-пиррол-3 -карбоксиамида (лактона аторвастатина) (патент США № 5273955) (75 кг), метил-трет.бутилового эфира (МТБЭ) (308 кг), метанола (190 л) с водным раствором гидроокиси натрия (5,72 кг в 950 л) при 48-58°С в течение от 40 до 60 мин для получения натриевой соли с раскрытием цикла. После охлаждения до 25-35°С органический слой отделяют и водный слой вновь экстрагируют МТБЭ (230 кг). Органический слой отделяют и насыщенный МТБЭ водный раствор натриевой соли нагревают до 47-52°С. К этому раствору добавляют раствор полугидрата ацетата кальция (11,94 кг) в воде (410 л) за, по меньшей мере, 30 мин. В смесь вносят как затравку суспензию кристаллической формы I аторвастатина (1,1 кг в 11 л воды и 5 л метанола) вскоре после добавки раствора ацетата кальция. Смесь затем нагревают до 51-57°С за, по меньшей мере, 10 мин и потом охлаждают до 15-40°С. Смесь отфильтровывают, осадок промывают раствором 150 л метанола в 300 л воды и затем водой (450 л). Твердое вещество сушат при 60-70°С в вакууме от 3 до 4 дней, получая кристаллическую форму аторвастатина (72,2 кг).
Способ Б
Аморфный аторвастатин (9 г) и кристаллическую форму I аторвастатина (1 г) суспендируют при приблизительно 40°С в смеси воды (170 мл) и метанола (30 мл) в течение всего 17 ч. Смесь отфильтровывают, промывают водой и сушат при 70°С и пониженном давлении, получая кристаллическую форму I аторвастатина (9,7 г).
Пример 2. Кислая кальциевая соль [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма II аторвастатина).
Смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина (1 00 г) суспендируют в смеси метанола (1200 мл) и воды (800 мл) и перемешивают 3 дня. Материал отфильтровывают, сушат при 70°С и пониженном давлении, получая кристаллическую форму II аторвастатина.
Пример 3. Кислая кальциевая соль [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма IV аторвастатина).
Проводят реакцию смеси (2R-транс)-5-(4фторфенил)-2-(1-метилэтил)-П,4-дифенил-1-[(2тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2ил)этил] - 1Н-пиррол-3 -карбоксиамида (лактона аторвастатина) (патент США № 5273955) (12 кг), (МТБЭ) (50 кг), метанола (30 л) с водным раствором гидроксида натрия (1,83 кг в 150 л) при 50-55°С в течение 30-45 мин для получения натриевой соли с раскрытием цикла. После охлаждения до 20-25°С органический слой отделяют и водный слой вновь экстрагируют МТБЭ (37 кг). Органический слой отделяют, водный раствор натриевой соли нагревают до 70-80°С и остатки МТБЭ удаляют дистилляцией. Раствор затем охлаждают до 60-70°С. К этому раствору добавляют раствор полугидрата ацетата кальция (1,91 кг) в смеси воды и метанола (72 л воды + 16 л метанола). В смесь вносят затравку кристаллической формы I аторвастатина (180 г) вскоре после добавки раствора ацетата кальция. Смесь нагревают при 67-75°С в течение, по меньшей мере, 5 мин и затем охлаждают до 5055°С. Смесь отфильтровывают и осадок суспендируют в метаноле (около 200 л) при 55-65°С, затем охлаждают до 25-30°С и отфильтровывают. Твердое вещество сушат при 66-70°С в вакууме, получая кристаллическую форму IV аторвастатина (выделено около 3 кг).

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую в качестве основного пика следующую величину 2θ, измеренную с использованием излучения СиК„: 21,6.
  2. 2. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата согласно п.1, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения СиКа: 17,1, 19,5 и 23,7.
  3. 3. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата согласно п.2, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения СиКа: 9,2,
    9,5, 10,3, 11,9, 22,0, 22,7 и 23,3.
  4. 4. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения СиKα: 9,2, 9,5, 10,3, 11,9,
    17.1, 19,5, 21,6, 22,0, 22,7, 23,3, 23,7, 24,4, 28,9 и
    29.2,
  5. 5. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую, по меньшей мере, следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения 0Τ.ιΙ<α: 11,9 или 22,0.
  6. 6. Кристаллическая форма I аторвастатина или его гидрата, характеризующаяся в твердом состоянии ядерным магнитным резонансом С13 со следующими химическими сдвигами, выраженными в миллионных долях: 21,3, 25,2, 26,4,
    40.2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8,
    118.2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (широкий), 178,4 и 182,8.
  7. 7. Кристаллическая форма I аторвастатина согласно любому из предыдущих пунктов, содержащая от 1 до 8 молей воды.
  8. 8. Кристаллическая форма I аторвастатина согласно любому из предыдущих пунктов, содержащая 3 моля воды.
  9. 9. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую в качестве основного пика следующую величину 2θ, измеренную с использованием излучения СиKα: 8,5.
  10. 1 0. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата согласно п.9, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения СиKα: 9,0 и 20,5.
  11. 11. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата согласно п.10, характеризующаяся также следующими величинами 2θ, измеренными с использованием излучения OiK,/ 5,6, 17,1-17,4 (широкий), 19,5 и 22,7-23,2 (широкий).
  12. 1 2. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения СиKи: 5,6, 7,4, 8,5, 9,0, 12,4 (широкий), 15,8 (широкий), 17,1-17,4 (широкий)
    19.5, 20,5, 22,7-23,2 (широкий), 25,7 (широкий) и 29,5.
  13. 1 3. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата, содержащая следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения СиKα: 9,0 и 20,5.
  14. 1 4. Кристаллическая форма II аторвастатина или его гидрата, характеризующаяся в твердом состоянии ядерным магнитным резонансом С13 со следующими химическими сдвигами, выраженными в миллионных долях: 22,8 (широкий), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 1 22,9, 1 29,0, 1 33,3, 1 34,8, 1 40,5, 1 61 (широкий), 163 (широкий) и 181 (широкий).
  15. 1 5. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую в качестве основного пика следующую величину 2θ, измеренную с использованием излучения СиKα: 8,0.
  16. 1 6. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата согласно п.15, характеризующаяся также следующей величиной 2θ, измеренной с использованием излучения СиKи: 9,7.
  17. 1 7. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата согласно п.16, характеризующаяся также следующей величиной 2θ, измеренной с использованием излучения СиKα:
    19.6.
  18. 1 8. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую следующие величины 2θ, измеренные с использованием излучения СиKα: 4,9, 5,4, 5,9, 8,0, 9,7, 10,4, 12,4, 17,7, 18,4, 19,2, 19,6, 21,7, 23,0, 23,7 и 24,1.
  19. 19. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую, по меньшей мере, одну из следующих величин 2θ, измеренных с использованием излучения СиКа: 8,0 или 9,7.
  20. 20. Кристаллическая форма IV аторвастатина или его гидрата, характеризующаяся в твердом состоянии ядерным магнитным резонансом С13 со следующими химическими сдвигами, выраженными в миллионных долях: 1 7,9, 19,4, 20,3, 25,9, 40,0, 42,1, 43,4, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7,
    138,1 (широкий), 159,0 (широкий), 166,1 (широкий), 179,3, 181,4, 184,9 и 186,4.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму I, форму II или форму IV аторвастатина или его гидрата согласно любому из предыдущих пунктов в смеси, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем.
  22. 22. Фармацевтическая композиция согласно п.21 в форме таблеток, пилюль, диспергируемых гранул, крахмальных капсул, капсул, порошков, лепешек, суппозиториев или удерживающих клизм.
EA199800130A 1995-07-17 1996-07-08 Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин) EA000474B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145295P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800130A1 EA199800130A1 (ru) 1998-08-27
EA000474B1 true EA000474B1 (ru) 1999-08-26

Family

ID=21696090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800130A EA000474B1 (ru) 1995-07-17 1996-07-08 Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин)

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5969156A (ru)
EP (2) EP1148049B1 (ru)
JP (4) JP3296564B2 (ru)
KR (2) KR100389518B1 (ru)
CN (1) CN1087288C (ru)
AR (2) AR003458A1 (ru)
AT (3) ATE284868T1 (ru)
AU (1) AU725424B2 (ru)
BG (1) BG63630B1 (ru)
BR (1) BR9609872A (ru)
CA (1) CA2220018C (ru)
CO (1) CO4700443A1 (ru)
CY (1) CY2358B1 (ru)
CZ (3) CZ294108B6 (ru)
DE (2) DE69616808T2 (ru)
DK (2) DK0848705T3 (ru)
EA (1) EA000474B1 (ru)
EE (1) EE03606B1 (ru)
ES (2) ES2233526T3 (ru)
GE (1) GEP20002029B (ru)
HK (1) HK1018052A1 (ru)
HR (1) HRP960339B1 (ru)
HU (1) HU223599B1 (ru)
IL (7) IL128862A (ru)
MX (1) MX9709099A (ru)
NO (1) NO309898B1 (ru)
NZ (1) NZ312907A (ru)
PE (1) PE1898A1 (ru)
PL (1) PL193479B1 (ru)
PT (2) PT848705E (ru)
RO (1) RO120070B1 (ru)
SI (2) SI0848705T1 (ru)
SK (1) SK284202B6 (ru)
TW (1) TW486467B (ru)
UA (1) UA51661C2 (ru)
UY (2) UY24285A1 (ru)
WO (1) WO1997003959A1 (ru)
ZA (1) ZA966044B (ru)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
SI0848705T1 (en) * 1995-07-17 2002-04-30 Warner-Lambert Company Crystalline r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (ru) 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
ES2349364T3 (es) * 1999-11-17 2010-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Procedimiento para la preparación de una forma polimórfica de atorvastatina cálcica.
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
ES2252088T3 (es) * 1999-12-17 2006-05-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.
AU780247B2 (en) * 1999-12-17 2005-03-10 Pfizer Science And Technology Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6258767B1 (en) * 2000-04-26 2001-07-10 Colgate-Palmolive Co. Spherical compacted unit dose softener
US6531507B1 (en) * 2000-06-09 2003-03-11 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
EP1332130A4 (en) * 2000-11-03 2004-01-21 Teva Pharma HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US20060014674A1 (en) * 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
KR20080036661A (ko) * 2000-12-18 2008-04-28 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 정제된 리포펩티드의 제조 방법
HUP0302519A3 (en) 2000-12-27 2008-10-28 Teva Pharma Crystalline forms of atorvastatin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
EP1724256A3 (en) 2001-01-09 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
AUPR255401A0 (en) * 2001-01-16 2001-02-08 Novogen Research Pty Ltd Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
UA74075C2 (en) * 2001-06-29 2005-10-17 Warner Lambert Co NOVEL CRYSTALLINE FORMS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-b, d-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1??-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)(ATORVASTATIN) (VARIANTS)
PL367417A1 (en) * 2001-07-19 2005-02-21 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an hmg coa reductase inhibitor
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
JP2005500351A (ja) * 2001-07-30 2005-01-06 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
NZ529913A (en) * 2001-08-16 2005-03-24 Teva Pharma Processes for preparing calcium salt forms of statins
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
EP1480950A4 (en) * 2002-02-15 2005-05-18 Teva Pharma NOVEL HEMI-CALCIUM CRYSTALLINE FORMS OF ATORVASTATIN AND METHODS FOR THEIR PREPARATION, AS WELL AS NEW METHODS FOR THE PREPARATION OF FORORVASTATIN HEMI-CALCIUM FORMS I, VIII AND IX
CA2475123A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
HUP0201083A2 (hu) * 2002-03-28 2004-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
RS20050105A (en) * 2002-08-06 2007-11-15 Warner-Lambert Company Llc., Process for preparing 5-(4-(54) fluorophenyl)-1-(2-((2r,4r)-4- hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl)- 2-isopropyl-4- phenyl-1h-pyrrole-3- carboxylic acid phenylamide
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1572643A2 (en) * 2002-11-28 2005-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
MXPA05009976A (es) * 2003-03-17 2005-11-04 Japan Tobacco Inc Metodo para incrementar la biodisponibilidad oral del 2-metilpropantioato de s-[2-([[1- 2-etilbutil) ciclohexil] carbonil] amino) fenilo].
RS20050760A (sr) * 2003-04-14 2008-04-04 Warner-Lambert Company Llc., Postupak za izradu fenilamida 5-(4- fluorofenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
EP1636183A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-22 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040242670A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Sonny Sebastian Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
CN101318923A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005077916A1 (en) * 2004-01-19 2005-08-25 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
CA2547573A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
CA2627940A1 (en) 2004-03-17 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
WO2005090301A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
MXPA06011987A (es) * 2004-04-16 2007-01-16 Pfizer Prod Inc Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa.
EA200601678A1 (ru) * 2004-04-16 2007-04-27 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Новые имидазолы
ES2739493T3 (es) 2004-05-05 2020-01-31 Pfizer Prod Inc Formas de sal de de atorvastatina con benetamina
AU2005263550C1 (en) * 2004-07-16 2013-01-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
EP1771412A2 (en) 2004-07-20 2007-04-11 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
CA2575243A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
JP2008510798A (ja) 2004-08-27 2008-04-10 バイオコン・リミテッド 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法
TWI321132B (en) * 2004-09-28 2010-03-01 Teva Pharma Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
MX2007004425A (es) 2004-10-18 2007-06-07 Teva Pharma Proceso para preparar hemi-calcio de atorvastatina amorfo disolviendo la sal en un solvente organico que es una mezcla de un alcohol y una cetona y/o un ester y removiendo el solvente.
CN101048141A (zh) 2004-10-28 2007-10-03 沃尼尔·朗伯有限责任公司 形成非晶形的阿托伐他汀的方法
WO2006048888A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Jubilant Organosys Limited Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
AU2005305460B2 (en) 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
KR20070084455A (ko) * 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
WO2006059210A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
WO2006106372A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form
US20070021379A1 (en) 2005-07-11 2007-01-25 Pharmena North America Inc. Methylnicotinamide derivatives and formulations for treatment of lipoprotein abnormalities
EP2719384B1 (en) 2005-07-27 2018-08-08 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Novel 1-naphthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
US20070032665A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Srinivasulu Gudipati Preparation of atorvastatin calcium form i
CN101268047B (zh) 2005-08-15 2012-11-07 箭锋国际有限公司 结晶和无定形阿托伐他汀钠
CA2619486C (en) 2005-08-15 2015-05-12 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
US20070048351A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
CA2547216A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
TW200745026A (en) * 2005-12-13 2007-12-16 Teva Pharma Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1986997A4 (en) * 2006-02-22 2010-09-15 Matrix Lab Ltd NEW CRYSTALLINE HEMI-CALCIUM FORM OF ATORVASTATIN
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
EP2452683A3 (en) 2006-06-26 2012-08-22 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
BRPI0702900A2 (pt) * 2006-06-28 2011-03-15 Teva Pharma formas cristalinas da atorvastatina
EP2066788B1 (en) 2006-10-02 2014-07-23 Codexis, Inc. Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US7834195B2 (en) 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
EP2132171A4 (en) * 2007-03-02 2010-11-17 Dong A Pharm Co Ltd NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF PYRROLYLHEPTANOIC ACID DERIVATIVES
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
KR20090127904A (ko) * 2007-04-09 2009-12-14 싸이도우스 엘엘씨. 스타틴과 항비만제의 복합물
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
EP2167083B1 (en) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
UA103304C2 (ru) 2007-07-26 2013-10-10 Эмджен Инк. Модифицированный белок лецитин-холестерин ацилтрансферазы (lcat)
CA2700227A1 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Epiphany Biosciences, Inc. Valomaciclovir polymorphs
KR100813666B1 (ko) * 2007-10-23 2008-03-14 (주)에이에스텍 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭
DE102007052071A1 (de) * 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
US20110064816A1 (en) * 2008-05-13 2011-03-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2010113175A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
AU2011308911B2 (en) * 2010-09-30 2014-10-02 Wisconsin Alumni Research Foundation (20R,25S)-2-methylene-19,26-dinor-1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 in crystalline form
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
US20120165386A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CN103702982A (zh) * 2011-07-01 2014-04-02 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 阿托伐他汀半钙的超细晶体
EP2779999A2 (en) 2011-11-15 2014-09-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
CN104220460A (zh) 2011-12-08 2014-12-17 安姆根有限公司 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途
CN104244946A (zh) 2012-04-30 2014-12-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新制剂
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
EP3808367A3 (en) 2014-09-15 2021-07-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
EP4218812A1 (en) 2015-02-27 2023-08-02 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
KR101723783B1 (ko) * 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
KR20210001641U (ko) 2020-01-08 2021-07-16 주식회사 다마가산업 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456753A (en) 1983-02-07 1984-06-26 Pfizer Inc. Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
DE4235133A1 (de) 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
CA2150372C (en) * 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
JP3623531B2 (ja) 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
SI0848705T1 (en) * 1995-07-17 2002-04-30 Warner-Lambert Company Crystalline r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
AU780247B2 (en) 1999-12-17 2005-03-10 Pfizer Science And Technology Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
ES2252088T3 (es) 1999-12-17 2006-05-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.
UA74075C2 (en) 2001-06-29 2005-10-17 Warner Lambert Co NOVEL CRYSTALLINE FORMS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-b, d-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1??-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)(ATORVASTATIN) (VARIANTS)

Also Published As

Publication number Publication date
EE9800015A (et) 1998-08-17
MX9709099A (es) 1998-02-28
TW486467B (en) 2002-05-11
WO1997003959A1 (en) 1997-02-06
CO4700443A1 (es) 1998-12-29
CZ294740B6 (cs) 2005-03-16
PL193479B1 (pl) 2007-02-28
CN1087288C (zh) 2002-07-10
HK1018052A1 (en) 1999-12-10
IL128864A0 (en) 2000-01-31
BG102187A (en) 1998-10-30
NO980207L (no) 1998-01-16
IL128862A (en) 2007-12-03
US5969156A (en) 1999-10-19
HU223599B1 (hu) 2004-10-28
ES2233526T3 (es) 2005-06-16
CZ12198A3 (cs) 1998-10-14
IL177376A0 (en) 2006-12-10
PT1148049E (pt) 2005-02-28
UY24985A1 (es) 2001-03-16
UA51661C2 (ru) 2002-12-16
HUP9900678A2 (hu) 1999-07-28
JP2003073353A (ja) 2003-03-12
ES2167587T3 (es) 2002-05-16
JP2014051533A (ja) 2014-03-20
EP0848705B1 (en) 2001-11-07
KR20030097628A (ko) 2003-12-31
NO309898B1 (no) 2001-04-17
DE69634054D1 (de) 2005-01-20
JP4790194B2 (ja) 2011-10-12
ZA966044B (en) 1997-02-03
HUP9900678A3 (en) 2000-04-28
HRP960339B1 (en) 2002-06-30
CA2220018C (en) 2001-04-17
AR003458A1 (es) 1998-08-05
DE69616808T2 (de) 2002-05-29
IL122118A (en) 1999-07-14
IL128862A0 (en) 2000-01-31
DE69616808D1 (en) 2001-12-13
EP1148049A1 (en) 2001-10-24
ATE284868T1 (de) 2005-01-15
PL324496A1 (en) 1998-05-25
ATE208375T1 (de) 2001-11-15
JP2011195592A (ja) 2011-10-06
BG63630B1 (bg) 2002-07-31
EE03606B1 (et) 2002-02-15
EA199800130A1 (ru) 1998-08-27
AR003459A1 (es) 1998-08-05
CY2358B1 (en) 2004-06-04
SI1148049T1 (en) 2005-02-28
JP3296564B2 (ja) 2002-07-02
SI0848705T1 (en) 2002-04-30
NZ312907A (en) 2000-12-22
JPH11509230A (ja) 1999-08-17
SK284202B6 (sk) 2004-10-05
AT8453U1 (de) 2006-08-15
UY24285A1 (es) 1997-01-17
DK1148049T3 (da) 2005-03-29
IL203847A0 (en) 2011-08-01
EP0848705A1 (en) 1998-06-24
AU725424B2 (en) 2000-10-12
BR9609872A (pt) 1999-03-23
DE69634054T2 (de) 2005-12-08
DK0848705T3 (da) 2002-02-04
CZ294695B6 (cs) 2005-02-16
KR100389518B1 (ko) 2003-11-15
IL122118A0 (en) 1998-04-05
GEP20002029B (en) 2000-04-10
HRP960339A2 (en) 1998-04-30
EP1148049B1 (en) 2004-12-15
PE1898A1 (es) 1998-03-04
NO980207D0 (no) 1998-01-16
KR100431038B1 (ko) 2004-05-12
IL128864A (en) 2007-10-31
AU6484296A (en) 1997-02-18
IL177377A0 (en) 2006-12-10
RO120070B1 (ro) 2005-08-30
IL128865A0 (en) 2000-01-31
PT848705E (pt) 2002-02-28
SK6298A3 (en) 1998-10-07
CA2220018A1 (en) 1997-02-06
CZ294108B6 (cs) 2004-10-13
CN1190955A (zh) 1998-08-19
IL128865A (en) 2006-04-10
KR19990029043A (ko) 1999-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000474B1 (ru) Кристаллическая кислая кальциевая соль [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин)
KR100431039B1 (ko) 결정질ⅲ형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
EP0848704B2 (en) Form iii crystalline ¬r-(r*,r*) -2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-¬(phenylamino)carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
ND4A Extension of term of a eurasian patent
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
ND4A Extension of term of a eurasian patent
MK4A Patent expired

Designated state(s): KZ

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MK4A Patent expired

Designated state(s): BY