JP2011195592A - 結晶性の〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸(アトルバスタチン)の製法 - Google Patents
結晶性の〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸(アトルバスタチン)の製法 Download PDFInfo
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
【解決手段】 結晶性形態Iのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、
(a)〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸の塩基性塩の水溶液をカルシウム塩で処理する工程、および
(b)結晶性形態Iのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程
を含む、結晶性形態Iのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。
【選択図】 図1
Description
第2の見地においては、本発明は、2分の粉砕後に測定したそしてCuKα放射線を使用してSiemens D-500回折計上で測定した、2θ、d−面間隔、および>20%の相対強度を有する強度によって表した次のX線粉末回折パターンを特徴とする結晶性の形態IIのアトルバスタチンおよびその水和物に関するものである。
さらに、本発明の別の実施態様は、上述した治療方法に、単位投与形態の結晶性の形態I、形態IIまたは形態IVのアトルバスタチンの有効量を投与するための医薬組成物である。最後に、本発明は、形態I、形態IIまたは形態IVのアトルバスタチンを製造する方法に関するものである。
結晶性の形態I、形態IIまたは形態IVのアトルバスタチンは、これらの化合物のX線粉末回折パターンおよび(または)これらの化合物の固体状態の核磁気共鳴スペクトル(NMR)によって特徴づけることができる。
形態I、IIおよびIVのアトルバスタチン
形態I、形態IIまたは形態IVのアトルバスタチンは、それらのX線粉末回折パターンにより特徴づけられる。したがって、形態I、形態IIおよび形態IVのアトルバスタチンのX線回折パターンを、CuKα放射線を使用してSiemens D-500回折計上で測定した。
装 置
IBM−コンパーチブルインターフェイスを具備したSiemens D-500回折計−Kristalloflex、ソアトウエアー=DIFFRAC AT (SOCABIM 1986,1992)。
CuKα放射線(20mA、40kv、 λ=1.5406Å)。Kevex Psi Peltier冷却シリコーン〔Si(Li)〕検出器によって電子的にフィルター処理した(スリット:1°でのIおよびII)(1°でのIII、および0.15°でのIV)。
方 法
シリコン標準は、毎日X線管アラインメントを検査するために実験する。
連続θ/2θカップル走査:2θにおいて4.00°〜40.00°。6°/分の走査速度:0.4秒/0.04°ステップ。
試料は、バイアルから取出しそしてアルミニウムホルダー中のゼロ−バックグランド石英上に圧縮する。試料の幅13〜15mm。
試料は、室温で貯蔵しそして実験する。
粉砕/ふるい分け
粉砕は、本明細書に記載したジフラクトグラムに対する強度変化を最小にするために使用する。しかしながら、粉砕がジフラクトグラムを有意に変化するかまたは試料の無定形含量を有意に増加する場合は、粉砕しない試料のジフラクトグラムを使用した。粉砕は、小さなめのう乳ばちおよび乳棒において実施した。乳ばちは粉砕中保持しそして軽い圧力を乳棒に適用した。
粉砕した形態IIのアトルバスタチンは、X線回折による分析の前に、230メッシュのスクリーンを通してふるい分けした。
表1は、結晶性形態Iのアトルバスタチンに対する、>20%の相対強度を有する未粉砕試料におけるすべての線の2θ、d−面間隔および相対強度を示す。表1はまた、2分の粉砕後に測定したジフラクトグラムにおける同じ線の相対強度を示す。2分間粉砕した試料の強度は、選択方位のない回折パターンの代表的なものである。またコンピューターにより得られた端数のある数字がこの表に示されていることは注目されなければならない。
方 法
すべての固体状態の13CNMR測定は、Bruker AX-250、 250MHz NMR分光計を使用して行った。高分解能スペクトルは、高電力プロトンデカップリングおよびクロス−ポーラリゼーション(CP)(約5KHzでのマジック−アングル回転(MAS)を使用)を使用して得た。マジック−アングルは、FryeおよびMaciel(Frye J.S.およびMaciel G.E., J. Mag. Res.,1982;48:125)によって記載されているようにサイドバンドを検出することによりKBrのBrシグナルを使用して調節した。カニスター−デザインローターに充填した試料約300〜450mgを、それぞれの実験に対して使用した。化学シフトは、外部テトラキス(トリメチルシリル)シラン(3.50ppmでメチルシグナル)(Muntean J.V.およびStock L.M., J. Mag.Res., 1988;76:54)を参照した。
結晶性形態Iのアトルバスタチンが形成される正確な条件は、経験的に決定することができそして実施に適当であることが見出される多数の方法を与えることができる。
形態IIの結晶性アトルバスタチンが形成される正確な条件は、経験的に決定することができそして実施に適当であることが見出される方法を与えることができる。
形態IVの結晶性アトルバスタチンが形成される正確な条件は、経験的に決定することができそして実施に適当であることが見出される方法を与えることができる。
錠剤においては、活性成分を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合し、そして所望の形状および大きさに圧縮する。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(形態Iのアトルバスタチン)
方法A
(2R−トランス)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−〔2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル〕−1H−ピロール−3−カルボキサミド(アトルバスタチンラクトン)(米国特許第5,273,995号)(75kg)、メチル第3ブチルエーテル(MTBE)(308kg)、メタノール(190L)の混合物を、48〜58℃で水酸化ナトリウムの水溶液(950L中 5.72kg)と40〜60分反応させて開環したナトリウム塩を形成させる。25〜35℃に冷却した後、有機層を捨てそして水性層を再びMTBE(230kg)で抽出する。有機層を捨て、そしてナトリウム塩のMTBE飽和水溶液を、47〜52℃に加熱する。この溶液に、水(410L)に溶解した酢酸カルシウム半水和物(11.94kg)の溶液を、少なくとも30分にわたって加える。
酢酸カルシウム溶液の添加後直ぐに、結晶性形態Iのアトルバスタチンのスラリー(水11Lおよびメタノール5L中の1.1kg)を、種子として混合物に加える。それから、混合物を少なくとも10分51〜57℃に加熱し、そしてそれから15〜40℃に冷却する。混合物を濾過し、水(300L)およびメタノール(150L)の溶液で洗浄し、次いで水(450L)で洗浄する。固体を、真空下60〜70℃で3〜4日間乾燥して結晶性形態Iのアトルバスタチン(72.2kg)を得た。
方法B
無定形のアトルバスタチン(9g)および結晶性形態Iのアトルバスタチン(1g)を、水(170ml)およびメタノール(30ml)の混合物中において約40℃で全体で17時間撹拌する。混合物を濾過し、水ですすぎ、そして減圧下70℃で乾燥して結晶性形態Iのアトルバスタチン(9.7g)を得た。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(形態IIのアトルバスタチン)
無定形および結晶性形態Iのアトルバスタチンの混合物(100g)を、メタノール(1200ml)および水(800ml)の混合物に懸濁し、そして3日間撹拌する。この物質を濾過し、減圧下70℃で乾燥して結晶性形態IIのアトルバスタチンを得た。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(形態IVのアトルバスタチン)
(2R−トランス)−5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−〔2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)エチル〕−1H−ピロール−3−カルボキサミド(アトルバスタチンラクトン)(米国特許第5,273,995号)(12kg)、MTBE(50kg)、メタノール(30L)の混合物を、50〜55℃で水酸化ナトリウムの水溶液(150L中の1.83kg)と30〜45分反応させて開環したナトリウム塩を形成させる。20〜25℃に冷却した後、有機層を捨てそして水性層を再びMTBE(37kg)で抽出する。有機層を捨て、ナトリウム塩の水溶液を70〜80℃に加熱し、そして残留MTBEを蒸溜によって除去する。それから、溶液を60〜70℃に冷却する。この溶液に、水/メタノール(水72L+メタノール16L)に溶解した酢酸カルシウム半水和物(1.91kg)の溶液を加える。酢酸カルシウム溶液の添加後直ぐに、結晶性形態Iのアトルバスタチン(180g)を、種子として混合物に加える。混合物を、65〜75℃に少なくとも5分加熱し、そしてそれから50〜55℃に冷却する。混合物を濾過し、メタノール(約200L)中で55〜65℃でスラリー化し、そしてそれから25〜30℃に冷却して濾過する。固体を、真空下66〜70℃で乾燥して、形態IVの結晶性アトルバスタチン(約3kgを単離)を得た。
Claims (17)
- 結晶性形態Iのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、
(a)〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸の塩基性塩の水溶液をカルシウム塩で処理する工程、および
(b)結晶性形態Iのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程
を含む、結晶性形態Iのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。 - 工程(a)での処理後に、結晶性形態Iのアトルバスタチンの種結晶を加える請求項1記載の方法。
- 工程(a)において、水溶液がヒドロキシル性補助溶剤およびメチル第3ブチルエーテルを含有する請求項1または2記載の方法。
- ヒドロキシル性補助溶剤がメタノールである請求項3記載の方法。
- 工程(a)において、カルシウム塩が酢酸カルシウムである請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 工程(a)において、塩基性塩がアルカリ金属塩、アンモニアおよびアミン塩からなる群より選択される請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 塩基性塩がナトリウム塩である請求項6記載の方法。
- 結晶性形態Iのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、
(a)無定形のアトルバスタチンおよび結晶性形態Iのアトルバスタチンの混合物を、補助溶剤を含有する水に懸濁して、攪拌する工程、および
(b)結晶性形態Iのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程
を含む、結晶性形態Iのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。 - 工程(a)において、補助溶剤がメタノール、エタノール、2−プロパノールおよびアセトンからなる群より選択される請求項8記載の方法。
- 補助溶剤がメタノールである請求項9記載の方法。
- 結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、
(a)無定形のアトルバスタチンおよび結晶性形態Iのアトルバスタチンの混合物を、水を含有するメタノールに懸濁して、攪拌する工程、および
(b)結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程
を含む、結晶性形態IIのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。 - 結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物の製法であって、
(a)結晶性形態Iのアトルバスタチンをメタノールに懸濁する工程、および
(b)冷却して結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物を単離する工程
を含む結晶性形態IVのアトルバスタチンまたはその水和物の製法。 - 請求項1〜10のいずれかに記載の方法によって製造される結晶性形態Iのアトルバスタチン水和物。
- 請求項1〜10のいずれかに記載の方法によって製造される結晶性形態Iのアトルバスタチン3水和物。
- 請求項11に記載の方法によって製造される結晶性形態IIのアトルバスタチン水和物。
- 請求項12に記載の方法によって製造される結晶性形態IVのアトルバスタチン水和物。
- 活性成分としてアトルバスタチンを含有する血中脂質低下剤または血中コレステロール低下剤であって、
前記アトルバスタチンが結晶性形態Iのアトルバスタチン、その水和物、結晶性形態IIのアトルバスタチン、その水和物、結晶性形態IVのアトルバスタチンおよびその水和物からなる群より選択されることを特徴とする血中脂質低下剤または血中コレステロール低下剤。
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