DE05810535T1 - Verfahren zur herstellung von amorphem atorvastatin-hemi-calcium durch lösen des salzes in einem organischen lösungsmittel, bei dem es sich um eine mischung enes alkohols und eines ketons und/oder eines esters handelt, und entfernen des lösungsmittels - Google Patents

Verfahren zur herstellung von amorphem atorvastatin-hemi-calcium durch lösen des salzes in einem organischen lösungsmittel, bei dem es sich um eine mischung enes alkohols und eines ketons und/oder eines esters handelt, und entfernen des lösungsmittels Download PDF

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz, welches folgendes umfaßt:
a) Lösen von Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz in einem organischen Lösungsmittel, welches ein Gemisch aus einem ersten hydroxylhaltigen Lösungsmittel mit einem zweiten Lösungsmittel, ausgewählt unter Keton, Ester oder einem Gemisch davon, ist, und
b) Entfernen des organischen Lösungsmittels unter Erhalt von amorphem Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz.

Claims (34)

  1. Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz, welches folgendes umfaßt: a) Lösen von Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz in einem organischen Lösungsmittel, welches ein Gemisch aus einem ersten hydroxylhaltigen Lösungsmittel mit einem zweiten Lösungsmittel, ausgewählt unter Keton, Ester oder einem Gemisch davon, ist, und b) Entfernen des organischen Lösungsmittels unter Erhalt von amorphem Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das hydroxylhaltige Lösungsmittel ein C1-C4-Alkohol ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das hydroxylhaltige Lösungsmittel Methanol ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das zweite Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Aceton, Methylethylketon, Methylbutylketon und Kombinationen davon.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das zweite Lösungsmittel Aceton ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das zweite Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Ethylacetat, Methylacetat, Isobutylacetat und Kombinationen davon.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das zweite Lösungsmittel Ethylacetat ist.
  8. Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz, welches folgendes umfaßt: a) Lösen von Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ketonen, Estern und Gemischen davon, in einer Konzentration von weniger als etwa 25% oder mehr als etwa 40% und b) Entfernen des Lösungsmittels unter Erhalt von amorphem Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Aceton, Methylethylketon, Methylbutylketon und Kombinationen davon.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das organische Lösungsmittel Aceton ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 8, wobei das organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Ethylacetat, Methylacetat, Isobutylacetat und Kombinationen davon.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
  13. Verfahren zur Herstellung von amorphem Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz, welches folgendes umfaßt: a) Lösen einer kristallinen Form, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: V, VI, VII, XI, XII, XV, XVIII und XIX, von Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz in einem organischen Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ketonen, Estern, Gemischen davon oder ihrem Gemisch mit hydroxylhaltigen Lösungsmitteln und b) Entfernen des organischen Lösungsmittels unter Erhalt von amorphem Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Aceton, Methylethylketon, Methylbutylketon und Kombinationen davon.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei das organische Lösungsmittel Aceton ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Ethylacetat, Methylacetat, Isobutylacetat und Kombinationen davon.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist.
  18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8 und 13, wobei die Stufe des Auflösens das Erhitzen des Gemischs von Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz in dem organischen Lösungsmittel umfaßt.
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Stufe des Auflösens bei einer Temperatur von etwa 40°C bis etwa 100°C durchgeführt wird.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Stufe des Auflösens bei einer Temperatur von etwa 80°C durchgeführt wird.
  21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8 und 13, wobei das Verhältnis von Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz zu dem organischen Lösungsmittel etwa 1 g/1 ml bis etwa 1 g/10 ml beträgt.
  22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das Verhältnis von Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz zu dem organischen Lösungsmittel etwa 1 g/5 ml bis etwa 1 g/10 ml beträgt.
  23. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das organische Lösungsmittel Ethylacetat ist und das Verhältnis von Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz zu dem organischen Lösungsmittel etwa 1 g/5 ml beträgt.
  24. Verfahren nach Anspruch 22, wobei das organische Lösungsmittel Aceton ist und das Verhältnis von Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz zu dem organischen Lösungsmittel etwa 1 g/10 ml beträgt.
  25. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das organische Lösungsmittel ein Gemisch eines Esters und eines hydroxylhaltigen Lösungsmittels umfaßt und das Verhältnis von Ester zu hydroxylhaltigem Lösungsmittel in dem Gemisch etwa 1:1 (auf einer Volumen/Volumen-Basis) beträgt.
  26. Verfahren nach Anspruch 21, wobei das organische Lösungsmittel ein Gemisch eines Ketons und eines hydroxylhaltigen Lösungsmittels umfaßt und das Verhältnis von Keton zu hydroxylhaltigem Lösungsmittel in dem Gemisch etwa 1:1 (auf einer Volumen/Volumen-Basis) beträgt.
  27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8 und 13, wobei das Lösungsmittel mittels Sprühtrocknen entfernt wird.
  28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8 und 13, wobei das Lösungsmittel mittels Dünnfilmverdampfung entfernt wird.
  29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 8 und 13, wobei das Lösungsmittel mittels schneller Vakuumverdampfung entfernt wird.
  30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei die Vakuumverdampfung bei einem Druck im Bereich von etwa 3 Torr bis etwa 250 Torr durchgeführt wird.
  31. Verfahren nach Anspruch 29, wobei die Vakuumverdampfung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20°C bis etwa 60°C durchgeführt wird.
  32. Amorphes Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz, hergestellt nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1, 8 und 13.
  33. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein amorphes Atorvastatin-Hemi-Calciumsalz nach Anspruch 32 oder ein Solvat davon.
  34. Verfahren zur Behandlung von Bluthochdruck, welches die Stufe umfaßt, bei der eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 33 verabreicht wird.
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