EP1187804A1 - Verfahren zur trennung der diastereomeren basen von 2- (dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol - Google Patents

Verfahren zur trennung der diastereomeren basen von 2- (dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol

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EP1187804A1
EP1187804A1 EP99931139A EP99931139A EP1187804A1 EP 1187804 A1 EP1187804 A1 EP 1187804A1 EP 99931139 A EP99931139 A EP 99931139A EP 99931139 A EP99931139 A EP 99931139A EP 1187804 A1 EP1187804 A1 EP 1187804A1
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Trennung der diastereomeren Basen von 2-[(Dimethylamino)methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol beschrieben, wobei die Trennung der diastereomeren Basen über die Bildung eines Basen-hydrates erfolgt.

Description

Verfahren zur Trennung der diastereomeren Basen von 2- [ (Dirnethylamino) methyl ] -1- (3-methoxyphenyl) - cyclohexanol
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung und Diastereoisomerentrennung von 2- [ (Dimethylammo) - methyl J -1- ( 3-methoxyphenyl) -cyclohexanol .
Diese Verbindung und ihre Salze sind von pharmazeutischem Interesse. Das Tramadol-Hydrochloπd, CA-No 36282-47-n (± ) -trans-2- [ (Di ethylamino) methyl] -1- ( 3-methoxyphenyl) cyclohexanol Hydrochlorid ist als
BESTATIGUNGSOPIE hochwirksames Analgetikum seit längerer Zeit auf dem Markt eingeführt.
Die Bezeichnung der cis/trans-Isomeren in dieser Erfin- dungsbeschreibung ist nicht die Bezeichnung nach IUPAC- No enklatur .
Die bekannten Reinigungs- und Trennverfahren US 3,830,934 und DE-OS 4 330 240 für das oben genannte Tramadol-Hydrochlorid beruhen auf der Umsetzung des diastereoisomeren Basengemisches mit Mineralsauren und anschließender fraktionierter Kristallisation aus organischen Losungsmitteln. Nachteilig bei dieser Verfahrensweise ist, daß sie zu mehreren weiter zu bearbei- tenden Fraktionen fuhrt, was die Wirtschaftlichkeit stark mindert. Ebenso ist, da zum Teil konzentrierte Mineralsauren verwendet werden, bei dieser Verfahrensweise aufgrund der Saurelabilitat der tertiären Alkoholfunktion das Auftreten von Zersetzungsprodukten un- vermeidbar. Desweiteren laßt sich eine Trennung der cis/trans-Isomeren über die vorgenannten Verfahren nur erreichen, wenn das Isomerenverhaltnis der zutrennenden Basenmischung großer als 75 : 25 trans zu eis ist.
In WO 99/03820 ist ein Verfahren zur Herstellung von reinem cis-Tramadol-Hydrochloπd beschrieben (hier eis, weil Bezeichnung nach IUPAC-Nomenklatu ) , bei dem aus den Gπgnardbasen durch Zusatz von Wasser ein Mono- hydrat der entsprechenden cis-Tramadolbase erhalten und abgetrennt wird.
Üblicherweise betragt das trans/cis-Isomerenverhaltnis de zu trennenden diastereomeren Basenmischungen bei allen bisher bekannten Verfahren 80 : 20 und großer. Nach DE-OS 4 330 240 bzw. US 5,414,129 liegt es beispielsweise bei 86 : 14. Es besteht jedoch auch ein Interesse, das gewünschte trans-Isomere aus Mischungen, welche die diastereomeren Basen in einem ungunstigen Isomerenverhaltnis enthalten, abzutrennen, um beispielsweise nach abweichenden Reaktionsbedingungen erhaltene Gπgnard-Reaktions- mischungen oder auch Mutterlaugen aufarbeiten zu können. Mutterlaugen, die nach einer ersten Fallung des gewünschten Isomeren entstehen, enthalten die diastereomeren Basen noch im trans/cis-Isomerenverhaltnis von etwa 50 : 50.
Aufgabe der Erfindung ist deshalb, ein Verfahren zu entwickeln, das ohne primäre Salzbildung eine Trennung der Diastereomeren aus einem diastereomeren Basen- gemisch des 2- [ (Dimethylammo) methyl] -1- ( 3-methoxy- phenyl) -cyclohexanols über einen weiten Bereich des Isomerenverhaltnisses ermöglicht .
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Diastereo- merentrennung bei 2- [ (Dimethylammo) methyl ] -1- (3- methoxyphenyl) -cyclohexanol mit Vorteil gelingt durch Bildung eines Basenhydrates, indem einem diastereomeren Basengemisch dieser Verbindung mit einem Isomerenverhaltnis von trans zu eis unter 80 : 20 Wasser oder be- vorzugt organisches Losungsmittel oder Losungsmittel- gemisch und Wasser zugesetzt werden.
Erfindungsgegenstand ist dementsprechend ein Verfahren zur Trennung der diastereomeren Basen von 2- [ (Dimethylammo) methyl] -1- ( 3-methoxyphenyl ) -cyclohexanol durch Behandlung mit Wasser in mindestens stochiometπschen Mengen zu vollständigen Umsetzung der Basen und anschließende Abtrennung des prazipitier- ten Hydrats des trans-Diastereomeren, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Basengemisch mit einem Isomerenverhaltnis von trans zu eis unter 80 : 20, vorzugsweise von 60 : 40 bis 75 : 25, eingesetzt wird. Bei der Trennung von verunreinigten diastereomeren Basengemischen werden diese vorzugsweise vor der Umsetzung mit Wasser einem mit Wasser mischbaren organi- sehen Losungsmittel oder Losungsπu ttelgemisch gelost, wobei Losungsmittel aus der Gruppe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, niedermolekularen Polyalkohole oder aromatischen Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Dabei kommt das organische Lösungsmittel oder Losungs- mittelgemiseh bevorzugt in einem Volumenverhaltnis zu Wasser von 10 : 2 bis 10 : 5 zum Einsatz.
Die verwendeten mit Wasser mischbaren organischen Losungsmittel sind vorzugsweise C]__8-Alkohole, C3_g- Ketone, C2-8-Ester, aliphatisch, aromatisch, offenket- tige und cyclische C^-g-Ether, C2-g-Polyalkohole oder Cg-g-Aromaten.
Die abgetrennten Hydratkristalle des trans-Diastereome- ren werden abschließend mit einer Mischung aus dem organischen Losungsmittel und Wasser im Volumenverhaltnis von 10 : 2 bis 10 : 5 gewaschen und danach getrocknet.
Das Wasser wird mindestens stochiomet ischen Mengen zur vollständigen Umsetzung der Basen eingesetzt. Darüber hinaus kann das Wasser und auch das Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch in einem breiten Mischungsverhältnis mit dem diastereomeren Basengemisch eingesetzt werden.
Die Trennung der Diastereomeren kann einem breiten Temperaturbereich erfolgen, solange gewährleistet ist, daß bei niedrigen Temperaturen die Reaktionsmischung nicht ausfriert. Bevorzugt wird im höheren Temperatur- bereich die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb des Schmelzpunktes des Basenhydrates gehalten. Das erfindungsgemaße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß das diastereomere Basengemisch unter den oben beschriebenen Bedingungen ein Hydrat bildet und dieses Hydrat, nämlich das trans-Diastereomere , bevorzugt pra- zipitiert und somit eine leichte Trennung der Diastereomeren möglich ist.
Das Verfahren bietet gegenüber den bisher beschriebenen Verfahrensweisen die Vorteile, daß die Diastereomeren- trennung ohne Salzbildung (z. B. über das Hydrochlorid) erfolgen kann, daß durch die Ausbildung des Basenhydrates unerwünschte Zersetzungsprodukte einfach und wirksam vermieden werden und daß eine spatere Salzbildung mit einer Vielzahl von Sauren direkt über die Basen- stufe möglich ist. Es bietet aber vor allem die Möglichkeit, diastereomere Basenmischungen zu trennen, deren trans/cis-Isomerenverhaltnis stark von dem üblichen nach der Grignard-Reaktion vorliegenden Verhältnis abweicht. Insbesondere eignet es sich zur Aufarbeitung von Mutterlaugen.
Bθispiθlθ
Beispiel 1
50 g einer diastereomeren Basenmischung von (±) -cis/trans-2- [ (Dimethylammo) methyl] -1- (3-methoxy- phenyl) -cyclohexanol ( Isomerenverhaltnis von transtcis = 75:25) wurden m 100 ml Aceton gelost. Anschließend wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Reak- tionsmischung bei 20° C gerührt. Nach etwa 30 Minuten setzte Kristallisation ein. Die Suspension wurde noch 90 Minuten weiter gerührt. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge über einen Filter abgetrennt, zweimal mit einer Aceton/Wasser-Mischung (Volumenverhaltnis 10:2) gewaschen und troekengesaugt. Erhalten wurde das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 67 °-, und einer Reinheit großer 95 °. Das Isomerenverhaltnis in der Kristallfraktion betrug 98 ? trans-Isomer zu 2 % eis-Isomer .
Beispiel 2
50 g einer diastereomeren Basenmischung von (+)- eis/trans-2- [ (Dirnethylamino) methyl] -1- ( 3-methoxyphe- nyl) -cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans: eis = 75:25) wurden in 100 ml Isopropanol gelost. Anschließend wurden 50 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung bei 45° C gerührt. Nach etwa 20 Minuten setzte Kristallisation ein. Die Suspension wurde noch 90 Minuten weiter gerührt. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge über einen Filter abgetrennt, zweimal mit einer Isopropanol/Wasser-Mischung (Volumenverhaltnis 10:5) gewaschen und trockengesaugt. Erhalten wurde das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 64 " und einer Reinheit großer 95 - . Das Isomerenver- haltnis in der Kπstallfraktion betrug 97 J trans-Iso- er zu 3 ° cis-Isomer.
Beispiel 3
50 g einer diastereomeren Basenmischung von (±)- cis/trans-2- [ (Dimethylamino) methyl] -1- ( 3-methoxyphe- nyl) -cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans: eis = 75:25) wurden in 50 ml Tetrahydrofuran (THF) gelost. Anschließend wurden 25 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung bei 0° C gerührt. Über Nacht setzte Kristallisation ein. Die Suspension wurde noch 90 Minuten weiter gerührt. Die Kristalle wurden von der Mut- terlauge über einen Filter abgetrennt, zweimal mit einer THF/Wasser-Mischung (Volumenverhaltnis 10:5) gewaschen und trockengesaugt. Erhalten wurde das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 66 ^ und einer Reinheit großer 95 ". Das Isomerenverhaltnis in der Kristallfraktion betrug 98 ° trans-Isomer zu 2 cis-Isomer .
Beispiel 4
100 g einer diastereomeren Basenmischung von (±)- cis/trans-2- [ (Dimethylamino) methyl ] -1- ( 3-methoxyphe- nyl) -cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans: eis 75:25) wurden der Luftfeuchtigkeit ausgesetzt. Nach drei Tagen erhielt man eine kristalline Masse die mit kaltem Ethanol/Wasser dreimal gewaschen das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 45 ' und einer Reinheit 95°'' ergab. Das Isomerenverhaltnis in der Kristallfraktion betrug 98,1 J trans-Isomer zu 1 , 9 °r cis-Isomer. Beispiel 5
Überführung eines erfindungsgemaß erhaltenen Basenhydrates in ein Salz:
20 g des nach Beispiel 1 erhaltenen feuchten Knsi-alli- sates wurden in 40 ml Isopropanol gelost und unter Ruhren so lange mit 36 "iger Salzsaure versetzt, bis ein pH-Wert der Losung von kleiner 3 gemessen wurde. An- schließend wurde das Losungsmittel abgezogen und aus Isopropanol umkristallisiert . Erhalten wurde Tramadol- Hydrochlorid.
Beispiel 6
50 g einer diastereomeren Basenmischung von (±) -eis/trans-2- [ (Dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxy- phenyl) -cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans: eis = 63:37) wurden in 100 ml Aceton gelost. Anschließend wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung bei 20° C gerührt. Nach etwa 30 Minuten setzte Kristallisation ein. Die Suspension wurde noch 90 Minuten weiter gerührt. Die Kristalle wurden von der Mutterlauge über einen Filter abgetrennt, zweimal mit einer Aceton/Wasser-Mischung (Volumenverhaltnis 10:2) gewaschen und trockengesaugt. Erhalten wurde das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 36 % und einer Reinheit großer 95 i . Das Isomerenverhaltnis in der Kristallfraktion betrug 97 ° trans-Isomer zu 3 °- cis-Isomer .
Beispiel 7
Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von (±) -cis/trans-2- [ (Dimethylamino) methyl ] -1- (3-methoxy- phenyl) -cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans:cιs = 75:25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelost und mit 20 VolJ Wasser versetzt. Die Losung wurde auf 6°C abgekühlt und 6 h stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Ethanol/Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhalt man das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 34 - und einer Reinheit großer 95 -.. Das Isomerenverhaltnis in der Kristallfraktion betrug 98,8 - trans- Isomer zu 1,2 3 cis-Isomer.
Beispiel 8
Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von (±) -cis/trans-2- [ (Dimethylamino) methyl] -1- ( 3-methoxy- phenyl) -cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans:cis = 75:25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelost und mit 33 Vol% Wasser versetzt. Die Losung wurde auf 6°C abgekühlt und 6 h stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Ethanol/Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhalt man das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 43 ', und einer Reinheit großer 95 ' . Das Isomerenver- haltnis in der Kristallfraktion betrug 99, 4 J trans- Isomer zu 0,6 ' cis-Isomer.
Beispiel 9
Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von (±)-cis/trans-2-[ (Dimethylamino) methyl] -1- ( 3-methoxy- phenyl) -cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans:cis = 75:25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelost und mit 40 Vol% Wasser versetzt. Die Losung wurde auf 6°C abgekühlt und 6 h stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Ethanol/Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhalt man das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 46 und einer Reinheit großer 95 . Das Isomerenverhaltnis in der Kustallfraktion betrug 99,8 α trans- Isomer zu 0,2 cis-Isomer.
Beispiel 10
Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von
(±) -cιs/trans-2- [ (Dimethylammo) methyl] -1- (3-methoxy- phenyl) -cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans:cιs = 75:25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelost und mit 50 Volo Wasser versetzt. Die Losung wurde auf 6°C abgekühlt und 6 h stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 10 ml Ethanol/Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhalt man das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 50 ° und einer Reinheit großer 95 L . Das Isomerenver- haltnis in der Kristallfraktion betrug 99, 5 ° trans- Isomer zu 0,5 eis-Isomer.
Beispiel 11
Es wurden 20 g einer diastereomeren Basenmischung von (±) -cιs/trans-2- [ (Dimethylam o) methyl ] -1- ( 3-methoxy- phenyl) -cyclohexanol (Isomerenverhaltnis von trans : eis = 75:25) bei 22°C in 20 g Ethanol gelost und mit 60 VolL Wasser versetzt. Die Losung wurde auf 6°C abgekühlt und 6 h stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit e 10 ml Ethanol/Wasser gewaschen. Nach Trocknung erhalt man das Hydrat des trans-Diastereomeren mit einer Ausbeute von 53 c und einer Reinheit großer 95 . Das Isomerenverhaltnis in der Kristallfraktion betrug 99,6 ° trans- Isomer zu 0,4 J cis-Isomer.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Trennung der diastereomeren Basen von 2- [ (Dimethylammo) methyl ] -1- ( 3-methoxyphenyl ) -cyclo- hexanol durch Behandlung mit Wasser in mindestens stochiometrischen Mengen zur vollständigen Umsetzung der Basen und anschließende Abtrennung des prazipitierten Hydrats des trans-Diastereomeren, dadurch gekennzeichnet, daß ein diastereomeres Basen- gemisch mit einem Isomerenverhaltnis von trans zu eis unter 80 : 20 eingesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß das diastereomere Basengemisch mit einem Isome- renverhaltms von tians zu eis im Bereich von 60 : 40 bis 75 : 25 eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das diastereomere Basengemisch vor der Umsetzung mit Wasser in einem mit Wasser mischbaren organischen Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch gelost wird, wobei Losungsmittel aus der Gruppe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, niedermolekularen Polyalkohole oder aromatischen Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Losungsmittel oder Losungsmittelgemisch m einem Volumenverhaltnis zu Wasser von 10 : 2 bis 10 : 5 eingesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Losungsmittel C]__g- Alkohole, C3_g-Ketone, C2-8~Ester, aliphatisch, aro- matisch, offenkettige und cyclische C4_g-Ether, C2- g-Polyalkohole oder Cg-c^-Aromaten eingesetzt werden. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die abgetrennten Hydratkristalle des trans-Diastereomeren abschließend mit einer Mischung aus dem organischen Losungsmittel und Wasser im Volumenverhaltnis von 10 : 2 bis 10 : 5 gewaschen und danach getrocknet werden.
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